Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с COVID-19

Введение

Гиперкоагуляция достаточно часто наблюдается у пациентов с тяжёлым COVID-19 и способствует повы­шению риска неблагоприятных исходов, таких как прогрессирующая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, смерть [1][2][3][4][5][6].

Наиболее распространённая картина коагулопатии, наблюдаемая у пациентов, госпитализиро­ванных с COVID-19, характеризуется повышением уровня фибриногена и D-димера. Это коррелирует с сопутствующим повышением маркеров воспале­ния (например, C-реактивного белка). В отличие от картины классического синдрома диссеминирован­ного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдрома), наблюдаемого при бактериальном сепсисе или травме, степень повышения активированного ча­стичного тромбопластинового времени (АЧТВ) ча­сто ниже, чем повышение протромбинового времени (ПВ) (вероятно, из-за повышенного уровня фактора VIII), тромбоцитопения умеренная (уровень тром­боцитов около 100 тыс./мкл) и отсутствует микроангиопатия [4][5]. Для обозначения данного состояния Американское сообщество гематологов (American Society of Hematology) предложило использовать тер­мин коагулопатия, ассоциированная с COVID-19 [4].

Повышенный уровень D-димера при поступле­нии и значительное (в 3—4 раза) повышение D-ди­мера за время госпитализации ассоциировано с высокой смертностью, вероятно, отражая актива­цию факторов свёртывания в результате инфекции/сепсиса, цитокинового шторма и надвигающейся по­лиорганной недостаточности [4].

Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 эмпирически применяются инъекции низкомолекулярных гепаринов (НМГ), а при их отсутствии нефракционированного гепарина (НФГ) [5][6][8]. Клинические наблюдения показали, что назначение производных гепарина приводит к обеспечению радикальной выживаемости паци­ентов с тяжёлым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов, при котором может раз­виваться ДВС-синдром [7]. Данный феномен связы­вают не только с антикоагулянтым эффектом, но и с непрямым и прямым противовоспалительным дей­ствием гепаринов.

В настоящем документе анализируется потен­циальная возможность применения прямых перо­ральных антикоагулянтов (ПОАК) с целью профи­лактики тромботических осложнений у пациентов с COVID-19.

Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

В соответствии с Временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (28.04.2020), всем госпитализированным пациен­там рекомендуется назначение НМГ, как минимум, в профилактических дозах, а при недоступности НМГ возможно применение НФГ [7]. При тромботических осложнениях (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочных артерий и тромбозы иной локализации) следует перейти на лечебные дозы НМГ/НФГ. Список возможных к назначению антикоагулянтных средств, в соответствии с последними временными рекомен­дациями Минздрава РФ ограничен парентеральными антикоагулянтами (НФГ, НМГ, фондапаринукс на­трия). Пациентам, ползающим пероральные анти­коагулянты по другим показаниям, при не тяжёлых проявлениях COVID-19, их приём можно продол­жить. При неприемлемых лекарственных взаимодей­ствиях с препаратами для лечения COVID-19 (приём лопинавира/ритонавира), а также при тяжёлой форме COVID-19 рекомендуется переход на лечебные дозы гепарина (предпочтительно низкомолекулярного).

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19, представленных Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтон­ского университета [9] рекомендуется проведение профилактики венозных тромбоэмболических ос­ложнений с применением НМГ или НФГ в стандарт­ных профилактических дозах (с коррекцией дозы у пациентов с ИМТ >40 или сниженной функцией почек) при отсутствии противопоказаний (уровень тромбоцитов ≤20 тыс./мкл или кровотечение). Ан­тикоагулянтную терапию ранее состоявшихся тром­бозов глубоких вен или тромбоэмболий лёгочной артерии, профилактику ишемического инсульта и системных эмболий при фибрилляции предсердий рекомендуется продолжать при уровне тромбоцитов ≥50 тыс./мкл и уровне фибриногена ≥100 г/дл.

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System допускается профилакти­ческое применение апиксабана или ривароксабана при уровне D-димера ≥5 мг/л [10]:

• режим дозирования апиксабана 5 мг 2 раза в день;
• ривароксабана (может быть более предпочтитель­ным вариантом у пациентов с ИМТ ≥40 кг/м²) — 20 мг 1 раз в день (избегать применения ривароксабана при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин).

Американская кардиологическая коллегия (American College of Cardiology) [11] рекомендует проводить оценку риска венозных тромбоэмболиче­ских осложнений (ВТЭО) и кровотечения всем вы­писывающимся пациентам, госпитализированным с COVID-19 для оценки целесообразности фармако­логической профилактики ВТЭО в течение 45 дней после выписки. Фармакологическую профилакти­ку следует рассмотреть при высоком риске ВТЭО и низком риске кровотечений. В отношении выбора антикоагулянта для такой пролонгированной про­филактики ВТЭО после выписки у рабочей группы экспертов Американской кардиологической колле­гии нет согласованного мнения: 51 % рекомендует профилактику с применением ПОАК, 24 % рекомен­дуют применение НМГ (мнение остальных 25 % экс­пертов в публикации не приводится).

В алгоритме антикоагулянтной терапии у паци­ентов с COVID-19 Mount Sinai Hospital (США) [12] предлагается рассмотреть применение апиксабана 2,5—5 мг 2 раза в день или эноксапарина 40 мг под­кожно 1 раз в день пациентам c COVID-19 средней и тяжёлой степени и относительно невысоким риском, оценённым по комплексу клинических (частота ды­хания), инструментальных (сатурация 0₂) и лабора­торных показателей (уровень D-димера, C-реактив­ного белка).

Анализ завершённых и запланированных клинических исследований

В настоящий момент на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано 2 клинических исследования на пациентах с COVID-19, в группы сравнения которых включены ПОАК [13].

Мультицентровое рандомизированное неосле­плённое клиническое исследование с активным кон­тролем «Austrian CoronaVirus Adaptive Clinical Trial (COVID-19) (ACOVACT)» (NCT04351724) [14], в ходе которого будет оценена эффективность и без­опасность экспериментальных препаратов для лече­ния COVID-19: хлорохина/гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира. В исследовании планируются 3 дополнительных исследования: сравнение ривароксабана 5 мг 2 раза в день и стандартной практики тромбопрофилактики (профилактическое примене­ние НМГ), сравнение кандесартана с антигипертен­зивными препаратами, не блокирующими ренинан-гиотензин-альдостероновуо систему и сравнение клазакизумаба с плацебо. В исследование планиру­ется включить 500 пациентов, расчётное время за­вершения исследования 31 декабря 2020 г.

Проспективное мультицентровое рандомизи­рованное контролируемое клиническое исследова­ние «Preventing Cardiac Complication of COVID-19 Disease With Early Acute Coronary Syndrome Therapy: A Randomised Controlled Trial. (C-19-ACS)» (NCT04333407) [15] запланировано с целью опреде­ления роли сердечно-сосудистой системы и карди­опротекторных препаратов в клиническом течении COVID-19. В экспериментальную группу планиру­ется включить пациентов старше 40 лет с сахарным диабетом или артериальной гипертензией или зара­нее известным заболеванием коронарных артерий с подтверждённым COVID-19, которым планируется назначить ацетилсалициловую кислоту 75 мг 1 раз в день, клопидогрел 75 мг 1 раз в день, ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день, аторвастатин 40 мг 1 раз в день, омепразол 20 мг 1 раз в день. В исследование плани­руется включить 3 170 пациентов, расчётное время завершения исследования 30 марта 2021 г.

По данным сайта регистрации клинических ис­следований в Европейском Союзе (https://www.clinicaltrialsregister.eu) запланировано 1 исследова­ние, описанное выше — ACOVACT (2020-001302-30).

Анализ других публикаций

Существующие прямые пероральные антикоа­гулянты могут потенциально взаимодействовать с экспериментальной противовирусной терапией, на­значаемой пациентам с COVID-19. Известно, что лопинавир/ритонавир являются ингибиторами глико­протеина P изофермента цитохрома P-450 CYP3A4, который метаболизирует апиксабан и ривароксабан. Потенциальные взаимодействия ПОАК с лопинавиром/ритонавиром могут выражаться в повышении плазменных концентраций ПОАК, что клинически может выражаться в развитии кровотечений, в т. ч. жизнеугрожающих. По данным исследования Testa S и соавт. [16], наименьшая равновесная концентра­ция ПОАК у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 и получавших эксперименталь­ную противовирусную пневмонию, более чем в 6 раз превышала наименьшую равновесную концентра­цию ПОАК до госпитализации.

Важные потенциальные взаимодействия между ПОАК и препаратами, применяемыми в настоящее время для лечения COVID-19, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Потенциальные взаимодействия между ПОАК и исследуемыми препаратами для лечения COVID-19 [11]

Заключение

1. Госпитализированным пациентам с COVID-19, ранее не принимавшим ПОАК по показаниям, зарегистрированным в инструкции по медицин­скому применению, нецелесообразно назначать ПОАК для профилактики тромбозов у пациентов с COVID-19 в связи с отсутствием результатов клинических исследований, значимыми потен­циальными взаимодействиями с исследуемыми и назначаемыми лекарственными препаратами для лечения COVID-19, а также в связи с наличи­ем более безопасных альтернативных антикоагу­лянтов с позиции межлекарственных взаимодей­ствий (НМГ, НФГ).
2. Госпитализированным пациентам с COVID-19, принимающим ПОАК по показаниям, зарегистрированным в инструкции по медицинскому приме­нению, следует оценить наличие потенциальных взаимодействий с применяемыми во время госпи­тализации лекарственными препаратами и при наличии значимых взаимодействий целесообраз­но рассмотреть возможность временного перехо­да с ПОАК на парентеральные антикоагулянты, например, НМГ. По завершении применения пре­паратов, значимо изменяющих фармакокинетику ПОАК, целесообразно возобновить приём ПОАК.
3. При переводе на амбулаторный режим пациен­тов, не нуждающиеся в постоянном приёме ан­тикоагулянтов, следует оценить риск венозных тромбозов и кровотечений. При высоком риске венозных тромбозов (например, при сниженной подвижности, активном раке, повышении D-ди­мера более 2 верхних границ нормы) и низком риске кровотечений целесообразно рассмотреть возможность пролонгированной (до 45 дней) фармакологической профилактики ВТЭО лекар­ственным препаратом, применявшимся во время госпитализации.

Материал подготовлен: 06.05.2020 г.