Анализ долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания — основа рациональной фармакотерапии (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической обструктивной болезни лёгких)

Введение

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) представляет собой комплекс расстройств дыхательных путей, характеризующийся хроническим ограничением воздушного потока и усилением воспалительного процесса в дыхательных путях [1].

Сопутствующие заболевания часто встречаются при ХОБЛ и оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов, частоту обострений и выживаемость [2][3][4].

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является глобальной проблемой здравоохранения, которая составляет четвёртую причину смертности в мире [5].

Согласно некоторым источникам, ХОБЛ страдает от 4—6 % до 10—25 % взрослого населения [6].

По оценкам, 3,17 млн человек в мире умерли от этого заболевания в 2015 г., что составило почти 5 % всех случаев смерти в мире за год. (Информационный бюллетень ВОЗ. Ноябрь 2017 г.) [4]. Смертность от ХОБЛ продолжает увеличиваться [7][8].

Обострения ХОБЛ являются ведущей причиной госпитализаций при данной нозологии. Частые обострения являются причиной длительного ухудшения показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, приводят к значимому снижению качества жизни, что в свою очередь приводит к увеличению экономических расходов (медицинских и немедицинских) [9][10][11].

В крупном популяционном исследовании, посвящённом изучению профиля изменения тяжёлых обострений ХОБЛ с течением времени, а также их связи с прогнозом у больных, установлено, что при развитии обострения ХОБЛ значительно увеличивался риск последующих обострений, что приводит к прогрессированию заболевания и переходу заболевания в более тяжёлую степень течения [12].

В ходе 3-летнего наблюдательного исследования ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), в котором приняли участие 2 138 пациентов с ХОБЛ, была подтверждена прямая корреляция частоты обострений с тяжестью бронхообструкции [13].

Снижение частоты обострений является ведущей задачей в ведении пациентов с ХОБЛ. Определённое место в терапии ХОБЛ, направленной на предупреждение обострений, занимает блокада фосфодиэсте-разы-4 [14]. Достаточно хорошо изученным ингибитором ФДЭ-4 является рофлумиласт [15][16][17][18][19].

Марковское моделирование, как метод долгосрочной оценки эффективности фармакотерапии, даёт наглядное представление о течении заболевания на определённом (заданном исследователем) временном промежутке. Полученные в ходе моделирования данные могут быть полезны организаторам здравоохранения, клиническим фармакологам при разработке и пересмотре схем фармакотерапии. Также Марковское моделирование позволяет оценить эффективность того или иного препарата при мототерапии и при включении в схему лечения. Данный вид моделирования идеально подходит для описания хронических заболеваний, в течении которых различают стадии, наглядно показывая масштаб проблемы в популяции.

Цель данной работы заключалась в оценке долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания на основании Марковского моделирования (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической об-структивной болезни лёгких).

Материалы и методы

Материалами для исследования были данные, полученные в исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) о зависимости обострений от стадии ХОБЛ. Моделирование проводилось с использованием программного обеспечения MO Excel на основании Марковской модели.

Входными данными служили 1 000 пациентов с ХОБЛ II стадии. Пациенты с ХОБЛ I стадии (лёгкой) не включались в данную модель. Временной горизонт составил 10 лет. Марковский цикл составлял 1 год. Дополнительные пациенты в модель не включались и не выбывали в ходе моделирования. Для описания перехода из одного состояния в другое по Марковской модели использовали уравнение (1).

где: i и j могут принимать значения «ХОБЛII ст.»,

« ХОБЛIII ст.», « ХОБЛ IV ст.»; t = 1,2,3,. ..,10 — номер Марковского цикла;

N_i,t— количество пациентов в состоянии i, соответствующее циклу t;

p_i→j — вероятность перехода из состояния i в состояние j, соответствующие Марковской модели.

Вероятность перехода из одного состояния в другое по Марковской модели взята из результатов исследования ECLIPSE, в которое были включены 2 138 пациентов, из них 945 страдали ХОБЛ II стадии, 900 — ХОБЛ III стадии, 293 — IV стадии. Результатами наблюдательного исследования являются данные о зависимости обострений и госпитализаций от стадии течения ХОБЛ. Установлено, что при ХОБЛ II стадии в 22 % случаев имели место частые (>2) обострения и в 7 % случаев имели место госпитализации по поводу обострений; при ХОБЛ III стадии — в 33 и в 18 %, соответственно; при ХОБЛ IV стадии — в 47 и 33 %, соответственно. Значения частоты случаев госпитализаций при частых обострении ХОБЛ были нами приняты за вероятности перехода в более тяжёлую стадию течения.

Результаты

На основании результатов исследования ECLIPSE была составлена модель Маркова, характеризующая переход пациентов из одной стадии ХОБЛ в другую (рис. 1).

На основании представленной модели была составлена матрица переходов (табл. 1).

Далее, учитывая выбранный временной горизонт в 10 лет, на основании уравнения (1) были проведены расчёты переходов когорты пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии в более тяжёлые (табл. 2).

Из 1 000 пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии, через 10 Марковских циклов в данной стадии остаются лишь 48,4 % пациентов. Остальные переходят в III стадию и IV стадию. На последний цикл временного горизонта моделирования в III стадии находится 22,1 % от начальной когорты пациентов, в IV — 29,6 % (рис. 2). Причём данная модель не учитывала числа умерших пациентов, учитывая лишь прогрессирование болезни по стадиям течения.

На следующем этапе исследования в Марковскую модель (рис. 1) были добавлены данные частоты переходов при использовании дополнительного лекарственного препарата. Перспективным является использование ингибитора ФДЭ-4 — рофлумиласта. Согласно рекомендациям рофлумиласт целесообразно назначать пациентам с тяжёлым течением ХОБЛ [1]. Использование рофлумиласта способно снижать частоту обострений у пациентов с ОФВ_: <50 % от должного дополнительно на фоне использования бронхолитиков длительного действия [20][21].

Использование эффективной комбинированной терапии в течение длительного времени приводило к снижению количества тяжёлых обострений в среднем на 20 % [22][23].

Результаты исследований M2-124 и M2-125 демонстрируют снижение обострений в течение года у пациентов с частыми (>2) обострениями при добавлении к схеме лечения рофлумиласта на 23,3 %, а у пациентов с редкими обострениями — на 16,6 % [24]. В целом у всех пациентов, включённых в исследование, наблюдалось снижение количества обострений на 16,9 % на фоне терапии рофлумиластом [25].

При добавлении к схеме лечения пациентов III и IV стадий ХОБЛ ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта наблюдается замедление прогрессирования заболевания, которое проявляется в снижении количества переходов пациентов из III стадии в IV стадию и увеличением временного интервала этого перехода (рис. 3).

Если при добавлении в схему терапии ХОБЛ ро-флумиласта число пациентов с IV стадией на последний цикл моделирования (10 год) составит 265 пациентов, то без рофлумиласта — этот показатель составит 296 пациентов. Добавление рофлумиласта к схемам терапии ХОБЛ снижает переход в IV стадию ХОБЛ на 10,5 % в течение 10 лет.

Заключение

Марковская модель перехода пациентов, страдающих ХОБЛ, по стадиям заболевания, характеризует течение заболевания на временном горизонте в 10 лет. Из модельной группы в 1 000 пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии, в данной стадии на конец моделирования остаются лишь 48,4 % пациентов. Остальные переходят в III стадию и IV стадию. На последний цикл временного горизонта моделирования в III стадии находится 22,1 % от начальной когорты пациентов, в IV — 29,6 %. При моделировании с использованием частот переходов между состояниями, полученными в ходе исследований, в которых изучалась эффективность добавления к схемам лечения ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта, в ходе моделирования установлено замедление темпов прогрессирования заболевания. Добавление рофлумиласта к схемам терапии ХОБЛ снижает переход в IV стадию на 10,5 % в течение 10 лет.