Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Анализ долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания — основа рациональной фармакотерапии (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической обструктивной болезни лёгких)

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-35-39

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования заключалась в оценке долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания на основании Марковского моделирования (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической обструктивной болезни лёгких).

Материалы и методы. Материалами для исследования послужили данные, полученные в исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) о зависимости обострений от стадии ХОБЛ. Моделирование проводилось с использованием программного обеспечения MO Excel на основании Марковской модели. Входными данными служили 1 000 пациентов с ХОБЛ II стадии. Временной горизонт составил 10 лет. Марковский цикл составлял 1 год. Дополнительные пациенты в модель не включались и не выбывали в ходе моделирования.

Результаты. При добавлении в схему терапии ХОБЛ рофлумиласта число пациентов с IV стадией на последний цикл моделирования (10-й год) составит 265 пациентов, без рофлумиласта — этот показатель составит 296 пациентов. Добавление рофлумиласта в схему терапии ХОБЛ замедляет переход в IV стадию ХОБЛ на 10,5 % в течение 10 лет.

Заключение. Марковская модель перехода пациентов, страдающих ХОБЛ, по стадиям заболевания характеризует течение заболевания на временном горизонте в 10 лет. Из модельной группы в 1 000 пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии, в данной стадии на конец моделирования остаются лишь 48,4 % пациентов. На последний цикл временного горизонта моделирования в III стадии находится 22,1 % от начальной когорты пациентов, в IV — 29,6 %. При моделировании с использованием частот переходов между состояниями, полученными в ходе исследований, в которых изучалась эффективность добавления к схемам лечения ингибитора ФДЭ-4 рофлуми-ласта, в ходе моделирования установлено замедление темпов прогрессирования заболевания.

Для цитирования:


Жукова О.В., Хохлов А.Л. Анализ долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания — основа рациональной фармакотерапии (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической обструктивной болезни лёгких). Качественная клиническая практика. 2020;(3):35-39. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-35-39

For citation:


Zhukova O.V., Khokhlov A.L. Analysis of the long-term effectiveness of a drug in the treatment of a chronic disease is the basis of rational pharmacotherapy (on the example of the use of roflumilast in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease). Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(3):35-39. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-35-39

Введение

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) представляет собой комплекс расстройств дыхательных путей, характеризующийся хроническим ограничением воздушного потока и усилением воспалительного процесса в дыхательных путях [1].

Сопутствующие заболевания часто встречаются при ХОБЛ и оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов, частоту обострений и выживаемость [2][3][4].

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является глобальной проблемой здравоохранения, которая составляет четвёртую причину смертности в мире [5].

Согласно некоторым источникам, ХОБЛ страдает от 4—6 % до 10—25 % взрослого населения [6].

По оценкам, 3,17 млн человек в мире умерли от этого заболевания в 2015 г., что составило почти 5 % всех случаев смерти в мире за год. (Информационный бюллетень ВОЗ. Ноябрь 2017 г.) [4]. Смертность от ХОБЛ продолжает увеличиваться [7][8].

Обострения ХОБЛ являются ведущей причиной госпитализаций при данной нозологии. Частые обострения являются причиной длительного ухудшения показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, приводят к значимому снижению качества жизни, что в свою очередь приводит к увеличению экономических расходов (медицинских и немедицинских) [9][10][11].

В крупном популяционном исследовании, посвящённом изучению профиля изменения тяжёлых обострений ХОБЛ с течением времени, а также их связи с прогнозом у больных, установлено, что при развитии обострения ХОБЛ значительно увеличивался риск последующих обострений, что приводит к прогрессированию заболевания и переходу заболевания в более тяжёлую степень течения [12].

В ходе 3-летнего наблюдательного исследования ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), в котором приняли участие 2 138 пациентов с ХОБЛ, была подтверждена прямая корреляция частоты обострений с тяжестью бронхообструкции [13].

Снижение частоты обострений является ведущей задачей в ведении пациентов с ХОБЛ. Определённое место в терапии ХОБЛ, направленной на предупреждение обострений, занимает блокада фосфодиэсте-разы-4 [14]. Достаточно хорошо изученным ингибитором ФДЭ-4 является рофлумиласт [15][16][17][18][19].

Марковское моделирование, как метод долгосрочной оценки эффективности фармакотерапии, даёт наглядное представление о течении заболевания на определённом (заданном исследователем) временном промежутке. Полученные в ходе моделирования данные могут быть полезны организаторам здравоохранения, клиническим фармакологам при разработке и пересмотре схем фармакотерапии. Также Марковское моделирование позволяет оценить эффективность того или иного препарата при мототерапии и при включении в схему лечения. Данный вид моделирования идеально подходит для описания хронических заболеваний, в течении которых различают стадии, наглядно показывая масштаб проблемы в популяции.

Цель данной работы заключалась в оценке долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания на основании Марковского моделирования (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической об-структивной болезни лёгких).

Материалы и методы

Материалами для исследования были данные, полученные в исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) о зависимости обострений от стадии ХОБЛ. Моделирование проводилось с использованием программного обеспечения MO Excel на основании Марковской модели.

Входными данными служили 1 000 пациентов с ХОБЛ II стадии. Пациенты с ХОБЛ I стадии (лёгкой) не включались в данную модель. Временной горизонт составил 10 лет. Марковский цикл составлял 1 год. Дополнительные пациенты в модель не включались и не выбывали в ходе моделирования. Для описания перехода из одного состояния в другое по Марковской модели использовали уравнение (1).

где: i и j могут принимать значения «ХОБЛII ст.»,

« ХОБЛIII ст.», « ХОБЛ IV ст.»; t = 1,2,3,. ..,10 — номер Марковского цикла;

Ni,t— количество пациентов в состоянии i, соответствующее циклу t;

pi→j — вероятность перехода из состояния i в состояние j, соответствующие Марковской модели.

Вероятность перехода из одного состояния в другое по Марковской модели взята из результатов исследования ECLIPSE, в которое были включены 2 138 пациентов, из них 945 страдали ХОБЛ II стадии, 900 — ХОБЛ III стадии, 293 — IV стадии. Результатами наблюдательного исследования являются данные о зависимости обострений и госпитализаций от стадии течения ХОБЛ. Установлено, что при ХОБЛ II стадии в 22 % случаев имели место частые (>2) обострения и в 7 % случаев имели место госпитализации по поводу обострений; при ХОБЛ III стадии — в 33 и в 18 %, соответственно; при ХОБЛ IV стадии — в 47 и 33 %, соответственно. Значения частоты случаев госпитализаций при частых обострении ХОБЛ были нами приняты за вероятности перехода в более тяжёлую стадию течения.

Результаты

На основании результатов исследования ECLIPSE была составлена модель Маркова, характеризующая переход пациентов из одной стадии ХОБЛ в другую (рис. 1).

 

Рис. 1. Модель Маркова для описания перехода пациентов по стадиям ХОБЛ

 

На основании представленной модели была составлена матрица переходов (табл. 1).

 

Таблица 1

Матрица переходов по стадиям течения заболевания пациентов, страдающих ХОБЛ

Стадии ХОБЛ

ХОБЛ II ст.

ХОБЛ III ст.

ХОБЛ IV ст.

ХОБЛ II ст.

0,93

0,07

0

ХОБЛ III ст.

0

0,82

0,18

ХОБЛ IV ст.

0

0

1

Далее, учитывая выбранный временной горизонт в 10 лет, на основании уравнения (1) были проведены расчёты переходов когорты пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии в более тяжёлые (табл. 2).

 

Таблица 2

Результаты Марковского моделирования переходов стадий ХОБЛ в течение 10 лет

Временной цикл, год

Возможные состояния

Общее число пациентов в каждом временном цикле

ХОБЛ II ст.

ХОБЛ III ст.

ХОБЛ IV ст.

0

1000

0

0

1 000

1

930

70

0

1 000

2

864,90

122,50

12,60

1 000

3

804,357

160,99

34,65

1 000

4

748,05

188,32

63,63

1 000

5

695,69

206,79

97,53

1 000

6

646,99

218,26

134,75

1 000

7

601,70

224,26

174,03

1 000

8

559,58

226,02

214,40

1 000

9

520,41

224,50

255,09

1 000

10

483,98

220,52

295,50

1 000

Из 1 000 пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии, через 10 Марковских циклов в данной стадии остаются лишь 48,4 % пациентов. Остальные переходят в III стадию и IV стадию. На последний цикл временного горизонта моделирования в III стадии находится 22,1 % от начальной когорты пациентов, в IV — 29,6 % (рис. 2). Причём данная модель не учитывала числа умерших пациентов, учитывая лишь прогрессирование болезни по стадиям течения.

 

Рис. 2Переход пациентов, страдающих ХОБЛ по стадиям заболевания (модельная группа — 1 000 пациентов, временной горизонт — 10 лет)

 

На следующем этапе исследования в Марковскую модель (рис. 1) были добавлены данные частоты переходов при использовании дополнительного лекарственного препарата. Перспективным является использование ингибитора ФДЭ-4 — рофлумиласта. Согласно рекомендациям рофлумиласт целесообразно назначать пациентам с тяжёлым течением ХОБЛ [1]. Использование рофлумиласта способно снижать частоту обострений у пациентов с ОФВ: <50 % от должного дополнительно на фоне использования бронхолитиков длительного действия [20][21].

Использование эффективной комбинированной терапии в течение длительного времени приводило к снижению количества тяжёлых обострений в среднем на 20 % [22][23].

Результаты исследований M2-124 и M2-125 демонстрируют снижение обострений в течение года у пациентов с частыми (>2) обострениями при добавлении к схеме лечения рофлумиласта на 23,3 %, а у пациентов с редкими обострениями — на 16,6 % [24]. В целом у всех пациентов, включённых в исследование, наблюдалось снижение количества обострений на 16,9 % на фоне терапии рофлумиластом [25].

При добавлении к схеме лечения пациентов III и IV стадий ХОБЛ ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта наблюдается замедление прогрессирования заболевания, которое проявляется в снижении количества переходов пациентов из III стадии в IV стадию и увеличением временного интервала этого перехода (рис. 3).

 

Рис. 3. Результаты Марковского моделирования: переход пациентов, страдающих ХОБЛ по стадиям заболевания при включении в схему рофлумиласта и без него (модельная группа — 1 000 пациентов, временной горизонт — 10 лет)

 

Если при добавлении в схему терапии ХОБЛ ро-флумиласта число пациентов с IV стадией на последний цикл моделирования (10 год) составит 265 пациентов, то без рофлумиласта — этот показатель составит 296 пациентов. Добавление рофлумиласта к схемам терапии ХОБЛ снижает переход в IV стадию ХОБЛ на 10,5 % в течение 10 лет.

Заключение

Марковская модель перехода пациентов, страдающих ХОБЛ, по стадиям заболевания, характеризует течение заболевания на временном горизонте в 10 лет. Из модельной группы в 1 000 пациентов, страдающих ХОБЛ II стадии, в данной стадии на конец моделирования остаются лишь 48,4 % пациентов. Остальные переходят в III стадию и IV стадию. На последний цикл временного горизонта моделирования в III стадии находится 22,1 % от начальной когорты пациентов, в IV — 29,6 %. При моделировании с использованием частот переходов между состояниями, полученными в ходе исследований, в которых изучалась эффективность добавления к схемам лечения ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта, в ходе моделирования установлено замедление темпов прогрессирования заболевания. Добавление рофлумиласта к схемам терапии ХОБЛ снижает переход в IV стадию на 10,5 % в течение 10 лет.

Список литературы

1. Хроническая обструктивная болезнь легких: клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Год пересмотра — 2018. 69 с. [

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised. 2016. [Internet]. [cited 2020 May 28]. Available from: www.goldcopd.com.

3. Putcha N, Puhan MA, Hansel NN, et al. Impact of co-morbidities on self-rated health in self-reported COPD: an analysis of NHANES 2001—2008. COPD. 2013;10(3):324—332. DOI: 10.3109/15412555.2012.744963

4. Divo M, Cote C, de Torres J, et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(2):155—161. DOI: 10.1164/rccm.201201-0034OC

5. Organization Mundial de la Salud (OMS). Descriptive note: chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2016, November. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/. Accessed January 2017.

6. Buist SA. The economic burden of COPD. Proceedings of the satellite symposium N1 «The Impact of COPD». Int. 9th ERS annual congress. 1999;8—11.

7. Пронина Е.Ю. Вершина айсберга: эпидемиология ХОБЛ (обзор литературы) // Вестник современной клинической медицины. — 2011. — Т.4. — №3. — С.18—23. [

8. Pavord ID, Jones PW, Burgel PR, et al. Exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11 Spec Iss(Spec Iss):21—30. DOI:10.2147/COPD.S85978

9. Halpin DM, Miravitlles M, Metzdorf N, Celli B. Impact and prevention of severe exacerbations of COPD: a review of the evidence. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:2891—2908. Published 2017 Oct 5. DOI: 10.2147/COPD.S139470

10. Lopez-Campos JL, Tan W, Soriano JB. Global burden of COPD. Respirology. 2016;21(1):14—23. DOI: 10.1111/resp.12660

11. European Lung White Book. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. European Lung Foundation. 2003;34—43.

12. Suissa S, Dell’aniello S, Ernst P. Longterm natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012;67(11):957—63. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201518

13. Mclvor RA. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur. Respir. Rev. 2007;16:105— 112. DOI: 10.1183/09059180.00010504

14. Izquierdo JL, Aparicio J. Roflumilast for COPD. Drugs Today (Bare). 2010;46(11):823—831. DOI: 10.1358/dot.2010.46.11.1521831

15. Rogliani P, Calzetta L, Cazzola M, Matera MG. Drug safety evaluation of roflumilast for the treatment of COPD: a meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1133 —1146. DOI: 10.1080/14740338.2016.1199683

16. Wedzicha JA, Calverley PM, Rabe KF. Roflumilast: a review of its use in the treatment of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:81—90. DOI: 10.2147/COPD.S89849

17. Yuan L, Dai X, Yang M, Cai Q, Shao N. Potential treatment benefits and safety of roflumilast in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:1477—1483. DOI: 10.2147/COPD.S106370

18. Cilli A, Bal H, Gunen H. Efficacy and safety profile of roflumilast in a real-world experience. J Thorac Dis. 2019;11(4):1100—1105. DOI: 10.21037/jtd.2019.04.49

19. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility toexacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2010;363(12):1128— 38. DOI: 10.1056/NEJMoa0909883

20. Chong J, Poole P, Leung B, Black PN. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011. 5:CD002309. DOI: 10.1002/14651858.CD002309.pub3

21. Calverley PM A, Rabe KF, Goehring U-M et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):685—94. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61255-1

22. Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003;361(9356):449—56.

23. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19(2):217—24. DOI: 10.1183/09031936.02.00269802

24. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, et al. Roflumilast with long- acting p2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J. 2011:38(3):553—60. DOI: 10.1183/09031936.00178710

25. Архипов В.В. Клиническая фармакология рофлумиласта // Пульмонология. — 2012. — №2. — С.90—98.


Об авторах

О. В. Жукова
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Жукова Ольга Вячеславовна - к. ф. н., доцент кафедры управления и экономики фармации и фармацевтической технологии

Нижний Новгород



А. Л. Хохлов
ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет»
Россия

Хохлов Александр Леонидович - д. м. н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии

SPIN-код: 9389-8926

Ярославль



Для цитирования:


Жукова О.В., Хохлов А.Л. Анализ долгосрочной эффективности лекарственного препарата в терапии хронического заболевания — основа рациональной фармакотерапии (на примере использования рофлумиласта в терапии хронической обструктивной болезни лёгких). Качественная клиническая практика. 2020;(3):35-39. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-35-39

For citation:


Zhukova O.V., Khokhlov A.L. Analysis of the long-term effectiveness of a drug in the treatment of a chronic disease is the basis of rational pharmacotherapy (on the example of the use of roflumilast in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease). Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(3):35-39. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-35-39

Просмотров: 77


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)