Возможность прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности на основе последовательного статистического анализа информативных факторов

Введение

Прогнозирование результатов исследования био­эквивалентности является актуальной и важной за­дачей при разработке протоколов клинических ис­следований биоэквивалентности.

Известно, что успех исследования биоэквива­лентности зависит от правильного статистическо­го планирования биоаналитического исследования [1]. Существует прямая связь между количеством субъектов, включённых в исследование, внутрииндивидуальной вариабельностью лекарственных препаратов и мощностью исследования. Чем выше внутрииндивидуальная вариабельность исследуе­мых препаратов, тем больше количество субъектов исследования требуется для достижения адекватной мощности результатов исследования [2].

Поэтому при планировании исследований био­эквивалентности в настоящее время принято опи­раться на данные ранее проведённых исследований, а именно на значения внутрииндивидуальной вариа­бельности, с помощью которых можно спрогнозиро­вать требуемый объём выборки [2].

Вместе с тем, известны случаи, когда для неко­торых лекарственных препаратов либо не удаётся подтвердить биоэквивалентность в фармакокине­тических исследованиях, либо для этого требуются чрезмерные затраты на проведение исследования, даже с учётом возможности их сокращения путём использования повторного дизайна исследований. В таких случаях, проводят либо исследования по фар- макодинамическим конечным точкам, либо исследо­вания терапевтической эквивалентности [3].

Например, в «Orange book» Американского регу­лятора обращения лекарственных средств имеется перечень зарегистрированных лекарственных препа­ратов, для которых имеются доказательства биоэкви­валентности, или такие данные отсутствуют. Согласно данным 2020 года, для 12 лекарственных препара­тов биоэквивалентность не была подтверждена [4]. В этот перечень вошли препараты со следующими международными непатентованными наименовани­ями (метилтестостерон, циклоспорин, эритромицин, эстрадиол, фенофибрат, габапентин, изотретионин, метилфенидат, пропранолол, дилтиазем, топирамат, пропилтиоурацил). Стоит отметить, что большинство из этих препаратов были в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, для которых предъявляются более строгие требования к доказа­тельству биоэквивалентности [5].

Спрогнозировать результаты фармакокинетиче­ского исследования опираясь только на данные внутрииндивидуальной вариабельности, с достаточной степенью точности не представляется возможным. В связи с этим, важной задачей является поиск но­вых прогностических факторов, которые могли бы с приемлемой чувствительностью и специфичностью прогнозировать результат исследований биоэквива­лентности. Отрицательный прогноз, будет говорить о нецелесообразности проведения сравнительного фармакокинетического исследования в пользу вы­бора проведения сравнительного исследования по фармакодинамическим точкам или терапевтическо­го исследования биоэквивалентности.

Цель работы — разработать алгоритм прогнози­рования результатов биоэквивалентности на основе факторов, обладающих достаточной степенью ин­формативности.

Для моделирования прогноза выбрана последо­вательная процедура распознавания образов, осно­ванная на поэтапном раздельном определении про­гностической значимости признаков через оценку их информативности в отношении требуемого ко­нечного результата, расчёте прогностических коэф­фициентов и создании прогностической таблицы по типу патометрического анализа, известного в клини­ческой практике метода дифференциальной диагно­стики заболеваний [6].

Для достижения поставленной цели было необхо­димо определить основные факторы-признаки, со­пряжённые с проведением исследований биоэквива­лентности; охарактеризовать их информативность и присвоить каждой градации фактора соответству­ющие балы; разработать прогностическую таблицу основных факторов, влияющих на результаты ис­следований биоэквивалентности; провести анализ чувствительности и специфичности разработанного прогностического алгоритма.

Материалы и методы исследования

Определение основных факторов связанных с ре­зультатами исследований биоэквивалентности было проведено по данным результатов 290 исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, прошедших экспертизу в ФГБУ «НЦЭСМП» Минз­драва России. В 252 исследованиях были достигнуты 90 % доверительные интервалы, укладывающиеся в установленный диапазон 80,00-125,00 %, и в 38 иссле­дованиях — границы 90 % доверительных интерва­лов выходили за рамки указанного диапазона. Таким образом, были сформированы две группы наблюде­ний (А и B): «эквивалентные» и «неэквивалентные».

По каждому исследованию сформированы фак­торы, которые могут повлиять на прогноз резуль­татов исследований биоэквивалентности. Нор­мальность распределения признаков в группах наблюдений определялась с помощью критерия Кол­могорова-Смирнова, различия по каждому призна­ку рассчитывались с помощью критерия Стьюдента в случае нормального распределения или критерия Мана-Уитни в случае распределения отличного от нормального. Для обоснования включения ряда фак­торов применяли метод корреляционного анализа.

Для наиболее значимых признаков определены значения информативности по формуле Кульбака в модификации Гублера Е.В. Факторы с низкой инфор­мативностью были подвергнуты многофакторному анализу с целью извлечения объединённых факто­ров и оценкой их информативности.

Факторы со значением информативности более 0,5 включены в прогностическую таблицу, в которой для каждого фактора определены интервалы значе­ний и соответствующие им прогностические коэф­фициенты (баллы). Пороги для принятий решений определены по методу последовательного статисти­ческого анализа Вальда А. исходя из значений оши­бок I и II рода, принятых в исследованиях биоэкви­валентности.

Проверка чувствительности и специфичности были выполнены на обучающей выборке из 290 про­анализированных исследований и контрольной вы­борке из результатов 65 исследований, определённых при случайном поиске по данным литературы.

Результаты и обсуждение

По результатам исследований биоэквивалент­ности мы выделили 26 факторов-признаков: дли­тельность забора крови; количество точек забора крови; период отмывки; общее количество субъ­ектов; количество мужчин; количество женщин; аналитический метод; нижний предел количествен­ного определения аналитического метода (НПКО); максимальная концентрация в плазме крови (С_max) исследуемого (T) и референтного (R) препаратов; площадь под кривой «концентрация-время» в ин­тервале времени от 0 до времени забора последне­го образца крови с определяемой концентрацией вещества (AUC_0-t) T и R; время достижения макси­мальной концентрации (t_max) T и R; коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности (CV_intra) C_max и AUC_0-t; категория лекарственного препарата (ЛП) (обычные ЛП, высоковариабельные ЛП, ЛП с узким терапевтически диапазоном, ЛП аналоги эндогенных соединений, высоковариабельные и с узким терапевтическим диапазоном, высоковари­абельные аналоги эндогенных соединений); нали­чие статистически значимых половых различий; класс биофармацевтической классификационной системы (БКС); лекарственная форма (немедленное или модифицированное высвобождение); нижняя граница (Нг) 90 % доверительного интервала (ДИ) C_max и AUC_0-t; верхняя граница (ВГ) 90 % ДИ C_max и AUC_0-t; точечная оценка (point estimate (PE)) C и AUC_0-t.

Достоверность отличий в группах А и В, по ка­ждому фактору оценивали по критерию Манна-У­итни, т. к. распределение в большинстве случаев отличалось от нормального, согласно критерию Кол­могорова-Смирнова, кроме факторов «НГ 90 % ДИ AUC₀₁» и «PE C_max», для которых в обеих группах зна­чения переменной достаточно хорошо подчинялись нормальному распределению (табл. 1). Для данных факторов отсутствовали статистически значимые различия и при применении критерия Манна-Уитни, и критерия Стьюдента (p>0,05).

Статистически значимо различающиеся факторы были включены в анализ оценки информативности (6 факторов).

Также в анализ информативности были включе­ны такие факторы, как:

• НГ 90 % ДИ AUC_0-t, PE C_max, PE AUC_0-t, как непосредственно связанные между собой и факторами НГ 90 % ДИ C_max, ВГ 90 % ДИ C_max, ВГ 90 % ДИ AUC_0-t (коэффициент корреляции составил более 0,7, что говорит о сильной положительной статистически значимой связи (по Спирмену), таблица 2 и факторы;
• С_max T, Cmax R, AUC_0-t T, AUC_0-t R, t_max T, t_max R, длительность забора крови, период отмывки, количество точек забора, количество субъектов, т. к. это ключевые параметры, определяющие фармакокинетику ЛП и крайне важны для прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности. Факторы С_max T, C_max R, AUC_0-t T, AUC_0-t R, tmax T, t_max R были объединены путём нахождения средних — «C_max», «AUC_0-t» и «t_max» за вычетом резко выделяющихся значений, для снижения дублирующих факторов, т. к. значения в подгруппах T и R очень близки. Факторы Cmax, AUC0-t и tmax также статистически значимо не отличались в группах сравнения А и B, распределение отличалось от нормального (табл. 3).

Как было сказано выше, при построении алго­ритма прогнозирования исходов исследований био­эквивалентности нами выбрана «последовательная прогностическая процедура», позволяющая учиты­вать вклад того или иного фактора в вероятность того или иного прогноза. Данный подход был пред­ложен Вальдом А. и был модифицирован в работах Гублера Е.В. и Генкина А.А. [6, 7] Разработанный ал­горитм вместе с применением меры расчёта инфор­мативности Кульбака позволяет решать прогности­ческие задачи и получать результаты в виде таблицы прогностических коэффициентов [8, 9].

Выбранные 16 факторов были оценены по их информативности. Для чего были определены ин­тервалы значений каждого фактора в группах А и В, а также частоты попадания значений каждого фактора в данные интервалы. Интервалы для каж­дого фактора определялись исходя из имеющихся значений и их дискурсивного распределения. Для каждого интервала рассчитаны прогностические коэффициенты и информативность.

Частоты (P) рассчитывались по формуле:

P_i = (n_i/N)x100

где i — интервал значений фактора, п. — количе­ство значений фактора в конкретном интер­вале;

N — сумма всех значений фактора в изучаемой группе.

Прогностические коэффициенты (ПК) интервала фактора рассчитывали по формуле:

ПК_i = 5xlog(PA_i/PB_i)

где РА_i и РВ_i — частоты встречаемости значения фактора в интервале i, в группах, отличаю­щихся исходом (А и В, «эквивалентные» или «неэквивалентные»).

Информативность (I, мера Кульбака) факторов рассчитывали по формуле:

где РА_i и РВ_i — частоты встречаемости значения фактора в интервале ., в группах, отличаю­щихся исходом (А и В, «эквивалентные» или «неэквивалентные»).

Стоит отметить, что существуют различные под­ходы к расчёту прогностических коэффициентов и информативности. В самом простом виде использу­ются фактические частоты PA и PB (рассчитанные по формуле 1), однако в случае выявления нулевых значений фактора, или значений близких к ±∞, в не­которых интервалах это приводит к случайным ко­лебаниям частостей.

Для снижения этих колебаний предложены сле­дующие виды сглаживания: методом взвешенной скользящей средней, сглаживание на основе аппрок­симации эмпирического распределения нормаль­ным, сглаживание путём замены нулевых значений на значения отличные от 1. Метод аппроксимации распределений, несмотря на трудоёмкость вычисления, по данным Гублера Е.В. не всегда приводит к отысканию аппроксимирующего известного распре­деления [9]. Поэтому в своей работе мы отказались от применения данного метода и решили использо­вать метод экспоненциального сглаживания, встро­енный в пакет анализа данных Microsoft Excel.

Экспоненциальное сглаживание применяется для того, чтобы придать самым актуальным данным большего веса за счёт введённого коэффициента ? (константы сглаживания).

Особенность метода экспоненциального сглажи­вания заключается в том, что в процедуре нахож­дения сглаженного уровня используются значения только предшествующих уровней ряда, взятые с определённым весом, причём вес уменьшается по мере удаления его от момента времени, для которого определяется сглаженное значение уровня ряда.

Для константы сглаживания наиболее подходя­щими являются значения от 0,2 до 0,3. Эти значения показывают, что ошибка текущего прогноза установ­лена на уровне от 20 до 30 % ошибки предыдущего прогноза. Более высокие значения константы уско­ряют отклик, но могут привести к непредсказуемым выбросам. Низкие значения константы могут приве­сти к большим промежуткам между предсказанны­ми значениями.

Как правило, чем больше α, тем больше влияние на прогноз. Мы взяли значение α=0,3 (30 %), что оз­начает, что остальные 70 % веса распределяются на остальные данные.

Сглаживание путём замены «0» значений прово­дили по формуле [8]:

P_i = (n_i+1/N+b)x100

где i — интервал значений фактора;

n_i — количество значений фактора в конкрет­ном интервале;

N — сумма всех значений фактора в изучаемой группе;

b — число интервалов фактора.

Сглаживание методом скользящей средней про­водили по формуле:

P_i = Σ(n_i xW_i )/ΣW_i

где ί — интервал значений фактора;

n_i — количество значений фактора в конкрет­ном интервале;

W_i — весовой коэффициент (при расчётах ис­пользовали коэффициент равный порядково­му номеру интервала фактора (i) кратный 3, т. е. определялась сумма трёх значений числа наблюдений помноженных на соответствую­щие номера интервалов и поделённая на сум­му интервалов, скольжение проводили кратно 3 интервалам.

Различные подходы давали разные значения ин­формативности факторов (табл. 4).

Анализ показал, что информативность более — 0,5 (порог информативности) была получена для наибольшего количества факторов (12) при исполь­зовании метода сглаживания путём замены «0» зна­чений, наименьшее количество (5) при использо­вании сглаживания методом скользящей средней взвешенной.

Как видно из таблицы 4, для метода сглаживания скользящей средней взвешенной была продемон­стрирована статистическая значимость отличий от средних значений информативности для 4 методов. Таким образом, можно предположить, что данный метод наименее пригоден для построения прогноза, так как статистически значимо отличается от других рассмотренных методов. Аналогичным образом ис­ключён метод без сглаживания, т. к. статистически значимо отличается от средних значений информативности для 3 оставшихся методов.

Среди оставшихся двух методов наименьшую вариабельность продемонстрировал метод экспо­ненциального сглаживания. Однако данный метод демонстрировал информативность выше порога только для 9 факторов и не включал такие важные факторы как нижние границы 90 % доверительных интервалов для параметров C_max и AUC_0-t и длитель­ность забора крови в сравнении с методом замены «0» значений, описанным Гублером Е.В. [9].

Таким образом, для подготовки прогностической таблицы был выбран метод сглаживания путём за­мены «0» значений, т. к. он демонстрировал высокую информативность для наибольшего количества фак­торов и демонстрировал приемлемую флюктуацию значений. Также данный подход позволил получить прогностические коэффициенты для каждого интер­вала фактора, что более точно позволяет рассчиты­вать прогноз.

Таким образом, были определены 12 факторов, обладающих приемлемой информативностью для прогнозирования результатов исследований биоэк­вивалентности.

Один из ключевых факторов планирования ис­следований — количество субъектов продемонстри­ровал низкую информативность, однако, по данным литературы, он является основополагающим кри­терием достижения необходимой мощности иссле­дования [11, 12]. В связи с чем был выполнен фак­торный анализ методом главных компонентов, всех факторов, которые коррелируют с данным показате­лем. Факторный анализ показал, что такие факторы, как количество субъектов и внутрииндивидуальная вариабельность C_max и AUC_0-t, демонстрируют силь­ную положительную связь и могут быть объединены в единый фактор, с извлечением коэффициента ли­нейной регрессии (табл. 5).

Данный коэффициент можно назвать коэффи­циентом связи «выборка-вариабельность». Путём проведения анализа линейной регрессии были опре­делены необходимые коэффициенты для уравнения регрессии, и данное уравнение имеет следующий вид:

К=N х 0,03+CV_intraC_max х0,043+CV_introAUC_0-t х 0,041 -2,492

где К — коэффициент связи количества субъек­тов и вариабельности C_max и AUC_0-t,

N — количество субъектов;

CV_intra C_max и CV_intra AUC_0-t — значения внутрииндивидуальной вариабельности.

Анализ информативности данного объединён­ного фактора показал информативность по выбран­ному методу сглаживания — 0,78. Учитывая, что данный фактор демонстрирует приемлемую инфор­мативность и позволяет учитывать такой важный показатель как количество субъектов, решили срав­нить итоговую модель алгоритма прогнозирования с включением данного фактора вместо отдельных фак­торов CV_intra C_max и CV_intra AUC_0-t, и без его включения.

Поэтому по итогам анализа информативности были построены две прогностические таблицы 6 и 7, включающие, соответственно 11 и 12 факторов.

Последовательное суммирование прогностиче­ских коэффициентов (балов) по каждому из фак­торов (для вариантов его наличия или отсутствия, либо для отдельных его градаций) приведённых в прогностической таблице, позволяет рассчитать для каждого исхода и для каждого прогнозируемого ре­зультата сумму, соотнесение которой с величинами прогностических порогов позволяет отнести диффе­ренцируемый случай к тому или иному состоянию (прогнозу) с заданной вероятностью.

В математической статистике подобный подход, когда последовательное накопление информации продолжается до момента достижения порога, пред­ложен Вальдом А. [6]. Он является отличительной особенностью последовательного статистического анализа. Вальд А. показал, что при таком подходе требуется в среднем вдвое меньше информации для принятия решения с определенным уровнем надёж­ности, чем при обычном «классическом».

В общем случае величины порогов для приня­тия решения с требуемым уровнем надёжности по Вальду А. в модификации Гублера Е.В. определяют по следующей формуле:

где α и β — ошибки первого и второго рода.

В исследованиях биоэквивалентности ошиб­ка первого рода (α) связана с риском потребителя (выходом на рынок некачественного препарата) и жестко закреплена на уровне не более 5 %, ошибка второго рода (β) связана с риском производителя — невыход на рынок эквивалентного препарата (не ме­нее 20 %).

Таким образом, для исследований биоэквива­лентности прогностические пороги составляют:

• для порога А (эквивалентный результат) — +3;
• для порога В (неэквивалентный результат) 6;

В случае если сумма прогностических коэффи­циентов по каждому фактору из прогностической таблицы будет равна +3 и выше, то можно судить о высокой вероятности получения эквивалентных результатов в исследовании биоэквивалентности, в случае если сумма будет равна -6 или менее, можно судить о высокой вероятности неэквивалентных ре­зультатов.

Если же, сумма прогностических коэффициентов находится в пределах установленных порогов (от А до В), то выносят решение: имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок.

Алгоритм принятия решений по разработанным прогностическим таблицам выглядит следующим образом:

Для прогнозирования определяются интересу­ющие значения факторов, по таблицам и находит­ся соответствующий интервал, в который попадает данное значения фактора, и определяется соответ­ствующий прогностический коэффициент. В случае если значение попадает в крайние значения верхнего и нижнего интервалов следует использовать крайний верхний или нижний прогностический коэффици­ент. Например, если коэффициент связи количества субъектов и вариабельности равен -2 или 4, то ис­пользуются прогностические коэффициенты 1 и -5, соответственно. Процедуру требуется повторить для каждого фактора. Далее необходимо рассчитать сумму полученных прогностических коэффициен­тов, и в зависимости от полученного значения опре­делить достигнут порог А (эквивалентность) или достигнут порог B (неэквивалентность). В случае нахождения значения суммы прогностических ко­эффициентов в диапазоне между порогами А и В, то выносят решение: «не информативно» (имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок).

Анализ чувствительности и специфичности раз­работанного метода по таблице прогнозирования №6 составил соответственно 94 и 87 % для 290 иссле­дований. Для анализа полученные значения, относя­щиеся к решению «не информативно», рассматрива­лись как отрицательные (неправильные).

Для проверки модели были собраны результаты 65 исследований биоэквивалентности (52 эквива­лентных и 13 неэквивалентных) из открытых лите­ратурных источников [12—55]. Проведённый анализ чувствительности и специфичности на данной кон­трольной выборке показал сходные результаты — 92 и 77 %. Анализ на объединённых данных 355 иссле­дований (304 эквивалентных и 51 неэквивалентных) показал результаты — 93 и 84 %.

Анализ чувствительности и специфичности ме­тода по таблице прогнозирования 7 составил соот­ветственно — 92 и 92 % для основной группы, 96 и 77 % для контрольной группы, 93 и 88 % для объеди­ненных данных.

В табл. 8 представлены результаты проверки про­гностических таблиц учётом правильных и непра­вильных ответов № 6.

Результаты проверки модели прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности на основе обеих прогностических таблиц показали вы­сокие значения чувствительности и специфичности. Максимальный процент ошибочных результатов в контрольной группе составил всего около 10 % при использовании прогностической таблицы с учётом коэффициента связи количества добровольцев и внутрииндивидуальной вариабельности. При ис­пользовании прогностической таблицы без учёта этого фактора, но с учётом данных по внутрииндивидуальной вариабельности C_max и AUC_0-t получены более точные прогнозы, процент ошибок по всем группам составил около 8 %.

Более точный прогноз с учётом коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности по всей видимости обусловлен, тем фактом, что коэффици­енты внутрииндивидуальной вариабельности сами по себе демонстрируют связь между количеством добровольцев и мощностью исследований [2, 11]. Другими словами, факторы внутрииндивидуальной вариабельности C_max и AUC_0-t уже включают в себя фактор количества субъектов — чем выше вариа­бельность, тем больше количество добровольцев. В связи с чем включение дополнительного фактора, учитывающего размер выборки, вносит дополни­тельную погрешность в прогноз результатов иссле­дований биоэквивалентности. Поэтому для получе­ния более точного прогноза можно рекомендовать использовать прогностическую таблицу 7.

Ограничением предлагаемого метода прогно­за может является, то, что 287 из 290 исследований были выполнены с простым перекрестным дизай­ном, и только 3 исследования с повторным дизайном.

Поэтому данный алгоритм должен использоваться при планировании исследований с простым пере­крестным дизайном. Для исследований с повторным дизайном, данный алгоритм может быть также по­лезен, однако требует проведения дополнительного анализа чувствительности, специфичности и точ­ности прогноза, с включением большого количества результатов исследований с повторным дизайном.

В настоящее время количество исследований с повторным дизайном ограничено т. к., не смотря на привлекательность уменьшения размера выборки, они сопряжены с определёнными трудностями, та­кими как временные затраты, сложность проведения самого исследования, сложность статистического анализа, более высокая нагрузка аналитической ча­сти исследования (большое количество отобранно­го материала для биоаналитического анализа) и др. Проверка разработанного алгоритма на основе ре­зультатов исследований с повторным дизайном бу­дет являться целью последующих исследований.

Таким образом, разработанный алгоритм прогно­зирования может использоваться при планировании исследований биоэквивалентности. В построенную модель включены регулируемые факторы (длитель­ность забора крови, количество субъектов), фак­торы, оцениваемые по данным ранее проведённых исследований C_max, t_max, CV_intra C_max CV_intra AUC_0-t), и планируемые факторы (т. е. ожидаемые границы 90 % доверительных интервалов и значения точечной оценки).

В случае получения отрицательного или неинфор­мативного прогноза следует внести коррекцию в ди­зайн исследования, либо рассмотреть возможность проведения иных исследований, результаты которых могут позволить регистрацию воспроизведённого лекарственного препарата. Например, исследования терапевтической эквивалентности или исследования с фармакодинамическими конечными точками.

Стоит отметить, что данный алгоритм прогнози­рования можно модифицировать с учётом накопле­ния дополнительных данных, например, большего количества исследований или путём добавления до­полнительных факторов, демонстрирующих доста­точную информативность. Среди таких перспектив­ных для анализа факторов могут быть результаты растворения in vitro или иные параметры связанные с качеством лекарственных препаратов (однород­ность дозирования действующего вещества, каче­ственные и количественные различия состава вспо­могательных веществ и т. д.), которые можно оценить до проведения исследований биоэквивалентности, и тем самым увеличив шансы на положительные ре­зультаты исследования.

Выводы

1. Оценены показатели прогностической информа­тивности различных факторов в отношении про­гноза результатов биоэквивалентности. Наиболее информативные факторы: нижние и верхние гра­ницы 90 % доверительных интервалов для C_max и AUC_0-t, значения точечной оценки C_max и AUC_0-t, категория лекарственного препарата, коэффициент связи размера выборки и вариабельности C_max и AUC_0-t, коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности для Cmax и AUC_0-t, значения t_max,
   длительность забора крови, значения C_max.

2. Разработана прогностическая таблица наиболее информативных факторов со значениями про­гностических коэффициентов (балов), сумма ко­торых позволяет оценить прогноз результатов исследований биоэквивалентности.
3. Разработан алгоритм прогнозирования резуль­татов биоэквивалентности, который продемон­стрировал высокие значения чувствительности (на уровне 90 %) и специфичности (на уровне 80 %) для основной и контрольной выборки ис­следований биоэквивалентности. Процент оши­бочных результатов для основной и контрольной групп составил около 8 %.