Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности на основе последовательного статистического анализа информативных факторов

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-80-99

Полный текст:

Аннотация

Резюме. Прогнозирование результатов исследования биоэквивалентности является актуальной и важной задачей при разработке протоколов клинических исследований биоэквивалентности. Цель работы: разработать алгоритм прогнозирования результатов биоэквивалентности на основе факторов, обладающих достаточной степенью информативности.

Материалы и методы: проведен анализ основных факторов, сопряженных с проведением исследований биоэквивалентности, на данных 290 исследований биоэквивалентности; охарактеризована информативность факторов и определены соответствующие балы (прогностические коэффициенты) каждой градации каждого фактора; разработана прогностическая таблица и алгоритм расчета прогноза; выполнен анализ чувствительности и специфичности разработанного прогностического алгоритма в сравнении с контрольной выборкой (данные 65 исследований биоэквивалентной из открытых источников). Статистическую обработку проводили с помощью программ SSPS Statistics v. 25. и Microsoft Office Excel 2016.

Результаты: Описаны результаты выполненных анализов по определению информативных факторов различными методами оценки. Приведены уравнения для выполнения соответствующих расчетов. Показаны ключевые и наиболее информативные признаки, на основании которых создана прогностическая таблица и разработан алгоритм прогноза. Представлены результаты анализа чувствительности и специфичности алгоритма прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности.

Заключение: разработан алгоритм прогнозирования результатов биоэквивалентности на основе факторов, обладающих достаточной степенью информативности. Алгоритм показал высокие значения чувствительности и специфичности, а также низкий процент ошибок.

Для цитирования:


Ромодановский Д.П., Хохлов А.Л. Возможность прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности на основе последовательного статистического анализа информативных факторов. Качественная клиническая практика. 2020;(1):80-99. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-80-99

For citation:


Romodanovsky D.P., Khokhlov A.L. The ability to predict the results of bioequivalence studies based on a consistent statistical analysis of informative factors. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2020;(1):80-99. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-80-99

Введение

Прогнозирование результатов исследования био­эквивалентности является актуальной и важной за­дачей при разработке протоколов клинических ис­следований биоэквивалентности.

Известно, что успех исследования биоэквива­лентности зависит от правильного статистическо­го планирования биоаналитического исследования [1]. Существует прямая связь между количеством субъектов, включённых в исследование, внутрииндивидуальной вариабельностью лекарственных препаратов и мощностью исследования. Чем выше внутрииндивидуальная вариабельность исследуе­мых препаратов, тем больше количество субъектов исследования требуется для достижения адекватной мощности результатов исследования [2].

Поэтому при планировании исследований био­эквивалентности в настоящее время принято опи­раться на данные ранее проведённых исследований, а именно на значения внутрииндивидуальной вариа­бельности, с помощью которых можно спрогнозиро­вать требуемый объём выборки [2].

Вместе с тем, известны случаи, когда для неко­торых лекарственных препаратов либо не удаётся подтвердить биоэквивалентность в фармакокине­тических исследованиях, либо для этого требуются чрезмерные затраты на проведение исследования, даже с учётом возможности их сокращения путём использования повторного дизайна исследований. В таких случаях, проводят либо исследования по фар- макодинамическим конечным точкам, либо исследо­вания терапевтической эквивалентности [3].

Например, в «Orange book» Американского регу­лятора обращения лекарственных средств имеется перечень зарегистрированных лекарственных препа­ратов, для которых имеются доказательства биоэкви­валентности, или такие данные отсутствуют. Согласно данным 2020 года, для 12 лекарственных препара­тов биоэквивалентность не была подтверждена [4]. В этот перечень вошли препараты со следующими международными непатентованными наименовани­ями (метилтестостерон, циклоспорин, эритромицин, эстрадиол, фенофибрат, габапентин, изотретионин, метилфенидат, пропранолол, дилтиазем, топирамат, пропилтиоурацил). Стоит отметить, что большинство из этих препаратов были в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, для которых предъявляются более строгие требования к доказа­тельству биоэквивалентности [5].

Спрогнозировать результаты фармакокинетиче­ского исследования опираясь только на данные внутрииндивидуальной вариабельности, с достаточной степенью точности не представляется возможным. В связи с этим, важной задачей является поиск но­вых прогностических факторов, которые могли бы с приемлемой чувствительностью и специфичностью прогнозировать результат исследований биоэквива­лентности. Отрицательный прогноз, будет говорить о нецелесообразности проведения сравнительного фармакокинетического исследования в пользу вы­бора проведения сравнительного исследования по фармакодинамическим точкам или терапевтическо­го исследования биоэквивалентности.

Цель работы — разработать алгоритм прогнози­рования результатов биоэквивалентности на основе факторов, обладающих достаточной степенью ин­формативности.

Для моделирования прогноза выбрана последо­вательная процедура распознавания образов, осно­ванная на поэтапном раздельном определении про­гностической значимости признаков через оценку их информативности в отношении требуемого ко­нечного результата, расчёте прогностических коэф­фициентов и создании прогностической таблицы по типу патометрического анализа, известного в клини­ческой практике метода дифференциальной диагно­стики заболеваний [6].

Для достижения поставленной цели было необхо­димо определить основные факторы-признаки, со­пряжённые с проведением исследований биоэквива­лентности; охарактеризовать их информативность и присвоить каждой градации фактора соответству­ющие балы; разработать прогностическую таблицу основных факторов, влияющих на результаты ис­следований биоэквивалентности; провести анализ чувствительности и специфичности разработанного прогностического алгоритма.

Материалы и методы исследования

Определение основных факторов связанных с ре­зультатами исследований биоэквивалентности было проведено по данным результатов 290 исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, прошедших экспертизу в ФГБУ «НЦЭСМП» Минз­драва России. В 252 исследованиях были достигнуты 90 % доверительные интервалы, укладывающиеся в установленный диапазон 80,00-125,00 %, и в 38 иссле­дованиях — границы 90 % доверительных интерва­лов выходили за рамки указанного диапазона. Таким образом, были сформированы две группы наблюде­ний (А и B): «эквивалентные» и «неэквивалентные».

По каждому исследованию сформированы фак­торы, которые могут повлиять на прогноз резуль­татов исследований биоэквивалентности. Нор­мальность распределения признаков в группах наблюдений определялась с помощью критерия Кол­могорова-Смирнова, различия по каждому призна­ку рассчитывались с помощью критерия Стьюдента в случае нормального распределения или критерия Мана-Уитни в случае распределения отличного от нормального. Для обоснования включения ряда фак­торов применяли метод корреляционного анализа.

Для наиболее значимых признаков определены значения информативности по формуле Кульбака в модификации Гублера Е.В. Факторы с низкой инфор­мативностью были подвергнуты многофакторному анализу с целью извлечения объединённых факто­ров и оценкой их информативности.

Факторы со значением информативности более 0,5 включены в прогностическую таблицу, в которой для каждого фактора определены интервалы значе­ний и соответствующие им прогностические коэф­фициенты (баллы). Пороги для принятий решений определены по методу последовательного статисти­ческого анализа Вальда А. исходя из значений оши­бок I и II рода, принятых в исследованиях биоэкви­валентности.

Проверка чувствительности и специфичности были выполнены на обучающей выборке из 290 про­анализированных исследований и контрольной вы­борке из результатов 65 исследований, определённых при случайном поиске по данным литературы.

Результаты и обсуждение

По результатам исследований биоэквивалент­ности мы выделили 26 факторов-признаков: дли­тельность забора крови; количество точек забора крови; период отмывки; общее количество субъ­ектов; количество мужчин; количество женщин; аналитический метод; нижний предел количествен­ного определения аналитического метода (НПКО); максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) исследуемого (T) и референтного (R) препаратов; площадь под кривой «концентрация-время» в ин­тервале времени от 0 до времени забора последне­го образца крови с определяемой концентрацией вещества (AUC0-t) T и R; время достижения макси­мальной концентрации (tmax) T и R; коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra) Cmax и AUC0-t; категория лекарственного препарата (ЛП) (обычные ЛП, высоковариабельные ЛП, ЛП с узким терапевтически диапазоном, ЛП аналоги эндогенных соединений, высоковариабельные и с узким терапевтическим диапазоном, высоковари­абельные аналоги эндогенных соединений); нали­чие статистически значимых половых различий; класс биофармацевтической классификационной системы (БКС); лекарственная форма (немедленное или модифицированное высвобождение); нижняя граница (Нг) 90 % доверительного интервала (ДИ) Cmax и AUC0-t; верхняя граница (ВГ) 90 % ДИ Cmax и AUC0-t; точечная оценка (point estimate (PE)) C и AUC0-t.

Достоверность отличий в группах А и В, по ка­ждому фактору оценивали по критерию Манна-У­итни, т. к. распределение в большинстве случаев отличалось от нормального, согласно критерию Кол­могорова-Смирнова, кроме факторов «НГ 90 % ДИ AUC01» и «PE Cmax», для которых в обеих группах зна­чения переменной достаточно хорошо подчинялись нормальному распределению (табл. 1). Для данных факторов отсутствовали статистически значимые различия и при применении критерия Манна-Уитни, и критерия Стьюдента (p>0,05).

 

Таблица 1

Нормальность распределения и статистически значимые различия в группах А и В

Фактор

Группа

Критерий Колмогорова-Смирнова

Критерий Манна-Уитни

Асимп. знач. (двухсторонняя)

Асимп. знач. (двухсторонняя)

Длительность забора крови

А

<0,0001

0,612

B

<0,0001

Количество точек

А

<0,0001

0,563

B

0,2

Период отмывки

А

<0,0001

0,970

B

<0,0001

Количество субъектов

А

<0,0001

0,225

B

<0,0001

Количество мужчин

А

<0,0001

0,474

B

<0,0001

Количество женщин

А

<0,0001

0,045

B

<0,0001

Аналитический метод

А

<0,0001

0,957

B

<0,0001

Таблица 1 (продолжение) Нормальность распределения и статистически значимые различия в группах А и В

НПКО

А

<0,0001

0,644

B

<0,0001

Сmax T

А

<0,0001

0,483

B

<0,0001

Сmax R

А

<0,0001

0,411

B

<0,0001

AUC0-t T

А

<0,0001

0,675

B

<0,0001

AUC0-t R

А

<0,0001

0,591

B

<0,0001

tmax T

А

<0,0001

0,745

B

<0,0001

tmax R

А

<0,0001

0,877

B

<0,0001

CVintra AUC0-t

А

0,001

<0,0001*

B

0,2

CVintra Cmax

А

0,001

<0,0001*

B

0,2

Категория ЛП

А

<0,0001

<0,0001*

B

<0,0001

Половые различия

А

<0,0001

0,368

B

<0,0001

Класс БКС

А

<0,0001

0,152

B

<0,0001

Лекарственная форма

А

<0,0001

0,407

B

<0,0001

НГ 90% ДИ Cmax

А

0,033

0,001*

B

0,005

ВГ 90% ДИ Cmax

А

0,048

0,015*

B

0,050

НГ 90% ДИ AUC0-t

А

0,2

0,241

B

0,2

ВГ 90% ДИ AUC0-t

А

<0,0001

<0,0001*

B

0,104

PE Cmax

А

0,2

0,666

B

0,192

PE AUC0-t

А

B

0,048

0,2

0,092

Примечания: НПКО — нижний предел количественного определения аналитического метода; Cmax — максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t — площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; tmax — время достижения максимальной концентрации; T — исследуемый препарат; R —референтный препарат; CVintra — коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; ЛП лекарственный препарат; БКС — биофармацевтическая классификационная система; НГ — нижняя граница 90 % доверительного интервала (90 % ДИ); ВГ — верхняя граница 90 % ДИ; PE — точечная оценка; * — статистически значимо различающиеся факторы.

 

Статистически значимо различающиеся факторы были включены в анализ оценки информативности (6 факторов).

Также в анализ информативности были включе­ны такие факторы, как:

  • НГ 90 % ДИ AUC0-t, PE Cmax, PE AUC0-t, как непосредственно связанные между собой и факторами НГ 90 % ДИ Cmax, ВГ 90 % ДИ Cmax, ВГ 90 % ДИ AUC0-t (коэффициент корреляции составил более 0,7, что говорит о сильной положительной статистически значимой связи (по Спирмену), таблица 2 и факторы;
  • Сmax T, Cmax R, AUC0-t T, AUC0-t R, tmax T, tmax R, длительность забора крови, период отмывки, количество точек забора, количество субъектов, т. к. это ключевые параметры, определяющие фармакокинетику ЛП и крайне важны для прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности. Факторы Сmax T, Cmax R, AUC0-t T, AUC0-t R, tmax T, tmax R были объединены путём нахождения средних — «Cmax», «AUC0-t» и «tmax» за вычетом резко выделяющихся значений, для снижения дублирующих факторов, т. к. значения в подгруппах T и R очень близки. Факторы Cmax, AUC0-t и tmax также статистически значимо не отличались в группах сравнения А и B, распределение отличалось от нормального (табл. 3).

 

Таблица 2

Парные корреляции по Спирмену

Корреляции

 

НГ 90 % ДИ C

max

ВГ 90 % ДИ C

max

НГ 90 % ДИ AUCm

ВГ 90 % ДИ AUCm

PE C

max

PE AUC0-t

НГ 90 % ДИ Cmax

Коэффициент корреляции

1,000

0,358

0,553

0,103

0,809

0,399

Знач. (двухсторонняя)

 

0,000

0,000

0,079

0,000*

0,000

ВГ 90 % ДИ Cmax

Коэффициент корреляции

 

1,000

0,212

0,575

0,812

0,471

Знач. (двухсторонняя)

 

 

0,000

0,000

0,000*

0,000

НГ 90 % ДИ AUC0-t

Коэффициент корреляции

 

 

1,000

0,301

0,439

0,798

Знач. (двухсторонняя)

 

 

 

0,000

0,000

0,000*

ВГ 90 % ДИ AUC0-t

Коэффициент корреляции

 

 

 

1,000

0,394

0,786

Знач. (двухсторонняя)

 

 

 

 

0,000

0,000*

PE Cmax

Коэффициент корреляции

 

 

 

 

1,000

0,506

Знач. (двухсторонняя)

 

 

 

 

 

0,000

PE AUC0-t

Коэффициент корреляции

 

 

 

 

 

1,000

Знач. (двухсторонняя)

 

 

 

 

 

 

Примечания: Cmax — максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t — площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; НГ — нижняя граница 90 % доверительного интервала (ДИ); ВГ — верхняя граница 90 % ДИ; PE — точечная оценка; * — статистически значимые корреляции.

 

 

Таблица 3

Нормальность распределения и статистически значимые различия в группах А и В

Фактор

Группа

Критерий Колмогорова-Смирнова

Критерий Манна-Уитни

Асимп. знач. (двухсторонняя)

Асимп. знач. (двухсторонняя)

Cmax

А

<0,0001

0,443

B

<0,0001

AUC0-t

А

<0,0001

0,639

B

<0,0001

tmax

А

<0,0001

0,852

B

<0,0001

Примечания: Cmax — максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t — площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; tmax — время достижения мак­симальной концентрации.

 

Как было сказано выше, при построении алго­ритма прогнозирования исходов исследований био­эквивалентности нами выбрана «последовательная прогностическая процедура», позволяющая учиты­вать вклад того или иного фактора в вероятность того или иного прогноза. Данный подход был пред­ложен Вальдом А. и был модифицирован в работах Гублера Е.В. и Генкина А.А. [6, 7] Разработанный ал­горитм вместе с применением меры расчёта инфор­мативности Кульбака позволяет решать прогности­ческие задачи и получать результаты в виде таблицы прогностических коэффициентов [8, 9].

Выбранные 16 факторов были оценены по их информативности. Для чего были определены ин­тервалы значений каждого фактора в группах А и В, а также частоты попадания значений каждого фактора в данные интервалы. Интервалы для каж­дого фактора определялись исходя из имеющихся значений и их дискурсивного распределения. Для каждого интервала рассчитаны прогностические коэффициенты и информативность.

Частоты (P) рассчитывались по формуле:

Pi = (ni/N)x100

где i — интервал значений фактора, п. — количе­ство значений фактора в конкретном интер­вале;

N — сумма всех значений фактора в изучаемой группе.

Прогностические коэффициенты (ПК) интервала фактора рассчитывали по формуле:

ПКi = 5xlog(PAi/PBi)

где РАi и РВi — частоты встречаемости значения фактора в интервале i, в группах, отличаю­щихся исходом (А и В, «эквивалентные» или «неэквивалентные»).

Информативность (I, мера Кульбака) факторов рассчитывали по формуле:

где РАi и РВi — частоты встречаемости значения фактора в интервале ., в группах, отличаю­щихся исходом (А и В, «эквивалентные» или «неэквивалентные»).

Стоит отметить, что существуют различные под­ходы к расчёту прогностических коэффициентов и информативности. В самом простом виде использу­ются фактические частоты PA и PB (рассчитанные по формуле 1), однако в случае выявления нулевых значений фактора, или значений близких к ±∞, в не­которых интервалах это приводит к случайным ко­лебаниям частостей.

Для снижения этих колебаний предложены сле­дующие виды сглаживания: методом взвешенной скользящей средней, сглаживание на основе аппрок­симации эмпирического распределения нормаль­ным, сглаживание путём замены нулевых значений на значения отличные от 1. Метод аппроксимации распределений, несмотря на трудоёмкость вычисления, по данным Гублера Е.В. не всегда приводит к отысканию аппроксимирующего известного распре­деления [9]. Поэтому в своей работе мы отказались от применения данного метода и решили использо­вать метод экспоненциального сглаживания, встро­енный в пакет анализа данных Microsoft Excel.

Экспоненциальное сглаживание применяется для того, чтобы придать самым актуальным данным большего веса за счёт введённого коэффициента ? (константы сглаживания).

Особенность метода экспоненциального сглажи­вания заключается в том, что в процедуре нахож­дения сглаженного уровня используются значения только предшествующих уровней ряда, взятые с определённым весом, причём вес уменьшается по мере удаления его от момента времени, для которого определяется сглаженное значение уровня ряда.

Для константы сглаживания наиболее подходя­щими являются значения от 0,2 до 0,3. Эти значения показывают, что ошибка текущего прогноза установ­лена на уровне от 20 до 30 % ошибки предыдущего прогноза. Более высокие значения константы уско­ряют отклик, но могут привести к непредсказуемым выбросам. Низкие значения константы могут приве­сти к большим промежуткам между предсказанны­ми значениями.

Как правило, чем больше α, тем больше влияние на прогноз. Мы взяли значение α=0,3 (30 %), что оз­начает, что остальные 70 % веса распределяются на остальные данные.

Сглаживание путём замены «0» значений прово­дили по формуле [8]:

Pi = (ni+1/N+b)x100

где i — интервал значений фактора;

ni — количество значений фактора в конкрет­ном интервале;

N — сумма всех значений фактора в изучаемой группе;

b — число интервалов фактора.

Сглаживание методом скользящей средней про­водили по формуле:

Pi = Σ(ni xWi )/ΣWi

где ί — интервал значений фактора;

ni — количество значений фактора в конкрет­ном интервале;

Wi — весовой коэффициент (при расчётах ис­пользовали коэффициент равный порядково­му номеру интервала фактора (i) кратный 3, т. е. определялась сумма трёх значений числа наблюдений помноженных на соответствую­щие номера интервалов и поделённая на сум­му интервалов, скольжение проводили кратно 3 интервалам.

Различные подходы давали разные значения ин­формативности факторов (табл. 4).

 

Таблица 4

Информативность факторов

Фактор

Без сглажива­ния

Сглаживание

Среднее значение 4 методов

Среднее значение 3 методов

Замена «0» значений

Скользящая средняя взвешенная

Экспонен­циальное сглаживание

Длительность забора крови

0,52

0,69

0,21

0,36

0,48

0,55

Количество субъектов

0,21

0,28

0,06

0,24

0,23

0,28

AUC0-t

0,02

0,44

0,02

0,38

0,40

0,42

НГ 90 % ДИ Cmax

0,79

2,34

0,55

0,35

1,50

2,24

ВГ 90 % ДИ Cmax

0,80

2,01

0,74

1,38

1,81

1,83

НГ 90 % ДИ AUC0-t

0,34

1,20

0,24

0,21

0,78

1,06

ВГ 90 % ДИ AUC0-t

0,29

0,98

0,30

0,68

0,87

0,88

PE Cmax

1,26

1,51

0,83

0,82

1,33

1,45

PE AUC0-t

0,66

1,04

0,41

0,61

0,88

0,93

Количество точек

0,26

0,23

0,12

0,19

0,21

0,23

CVintra AUC0-t

0,88

0,80

0,52

0,70

0,74

0,80

CVintra Cmax

0,57

0,70

0,58

0,63

0,72

0,71

Период отмывки

0,01

0,37

0,05

0,20

0,24

0,29

НПКО

0,02

0,44

0,03

0,08

0,23

0,25

Cmax

0,10

0,52

0,16

0,55

0,48

0,53

tmax

0,51

0,72

0,39

0,66

0,70

0,77

Категория ЛП

1,41

1,36

0,28

0,91

1,00

1,24

Вариабельность, %

87,84

74,09

85,67

66,94

71,17

75,53

Р по критерию Колмогорова-Смирнова

0,200

0,200

0,140

0,200

0,200

0,170

Рв сравнении со средним 4 методов

0,076

0,424

0,008*

0,166

-

-

Рв сравнении со средним 3 методов

0,037*

0,781

-

0,077

-

-

Примечания: AUC0-t — площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; Cmax — максимальная концентрация в плазме крови; НГ — нижняя граница 90 % до­верительного интервала (ДИ); ВГ — верхняя граница 90 % ДИ; PE — точечная оценка; CVintra — коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; НПКО — нижний предел количественного определения аналитического метода; tmax — время достижения максималь­ной концентрации; ЛП — лекарственный препарат; Р — статистическая значимость различий; * — различия рассчитаны с помощью критерия Стьюдента; жирным шрифтом выделены значения информативности, превышающие значение 0,5 (порог информативности).

 

Анализ показал, что информативность более — 0,5 (порог информативности) была получена для наибольшего количества факторов (12) при исполь­зовании метода сглаживания путём замены «0» зна­чений, наименьшее количество (5) при использо­вании сглаживания методом скользящей средней взвешенной.

Как видно из таблицы 4, для метода сглаживания скользящей средней взвешенной была продемон­стрирована статистическая значимость отличий от средних значений информативности для 4 методов. Таким образом, можно предположить, что данный метод наименее пригоден для построения прогноза, так как статистически значимо отличается от других рассмотренных методов. Аналогичным образом ис­ключён метод без сглаживания, т. к. статистически значимо отличается от средних значений информативности для 3 оставшихся методов.

Среди оставшихся двух методов наименьшую вариабельность продемонстрировал метод экспо­ненциального сглаживания. Однако данный метод демонстрировал информативность выше порога только для 9 факторов и не включал такие важные факторы как нижние границы 90 % доверительных интервалов для параметров Cmax и AUC0-t и длитель­ность забора крови в сравнении с методом замены «0» значений, описанным Гублером Е.В. [9].

Таким образом, для подготовки прогностической таблицы был выбран метод сглаживания путём за­мены «0» значений, т. к. он демонстрировал высокую информативность для наибольшего количества фак­торов и демонстрировал приемлемую флюктуацию значений. Также данный подход позволил получить прогностические коэффициенты для каждого интер­вала фактора, что более точно позволяет рассчиты­вать прогноз.

Таким образом, были определены 12 факторов, обладающих приемлемой информативностью для прогнозирования результатов исследований биоэк­вивалентности.

Один из ключевых факторов планирования ис­следований — количество субъектов продемонстри­ровал низкую информативность, однако, по данным литературы, он является основополагающим кри­терием достижения необходимой мощности иссле­дования [11, 12]. В связи с чем был выполнен фак­торный анализ методом главных компонентов, всех факторов, которые коррелируют с данным показате­лем. Факторный анализ показал, что такие факторы, как количество субъектов и внутрииндивидуальная вариабельность Cmax и AUC0-t, демонстрируют силь­ную положительную связь и могут быть объединены в единый фактор, с извлечением коэффициента ли­нейной регрессии (табл. 5).

 

Таблица 5

Матрица компонентов факторного анализа

Компоненты

Объединённый фактор

Количество субъектов

0,729

CVintra AUC0-t

0,809

CVintra Cmax

0,923

Примечания: Метод выделения факторов: метод главных ком­понент; AUC0-t — площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; Cmax — макси­мальная концентрация в плазме крови; CVintra — коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности.

 

Данный коэффициент можно назвать коэффи­циентом связи «выборка-вариабельность». Путём проведения анализа линейной регрессии были опре­делены необходимые коэффициенты для уравнения регрессии, и данное уравнение имеет следующий вид:

К=N х 0,03+CVintraCmax х0,043+CVintroAUC0-t х 0,041 -2,492

где К — коэффициент связи количества субъек­тов и вариабельности Cmax и AUC0-t,

N — количество субъектов;

CVintra Cmax и CVintra AUC0-t — значения внутрииндивидуальной вариабельности.

Анализ информативности данного объединён­ного фактора показал информативность по выбран­ному методу сглаживания — 0,78. Учитывая, что данный фактор демонстрирует приемлемую инфор­мативность и позволяет учитывать такой важный показатель как количество субъектов, решили срав­нить итоговую модель алгоритма прогнозирования с включением данного фактора вместо отдельных фак­торов CVintra Cmax и CVintra AUC0-t, и без его включения.

Поэтому по итогам анализа информативности были построены две прогностические таблицы 6 и 7, включающие, соответственно 11 и 12 факторов.

Последовательное суммирование прогностиче­ских коэффициентов (балов) по каждому из фак­торов (для вариантов его наличия или отсутствия, либо для отдельных его градаций) приведённых в прогностической таблице, позволяет рассчитать для каждого исхода и для каждого прогнозируемого ре­зультата сумму, соотнесение которой с величинами прогностических порогов позволяет отнести диффе­ренцируемый случай к тому или иному состоянию (прогнозу) с заданной вероятностью.

В математической статистике подобный подход, когда последовательное накопление информации продолжается до момента достижения порога, пред­ложен Вальдом А. [6]. Он является отличительной особенностью последовательного статистического анализа. Вальд А. показал, что при таком подходе требуется в среднем вдвое меньше информации для принятия решения с определенным уровнем надёж­ности, чем при обычном «классическом».

В общем случае величины порогов для приня­тия решения с требуемым уровнем надёжности по Вальду А. в модификации Гублера Е.В. определяют по следующей формуле:

где α и β — ошибки первого и второго рода.

В исследованиях биоэквивалентности ошиб­ка первого рода (α) связана с риском потребителя (выходом на рынок некачественного препарата) и жестко закреплена на уровне не более 5 %, ошибка второго рода (β) связана с риском производителя — невыход на рынок эквивалентного препарата (не ме­нее 20 %).

Таким образом, для исследований биоэквива­лентности прогностические пороги составляют:

  • для порога А (эквивалентный результат) — +3;
  • для порога В (неэквивалентный результат) 6;

В случае если сумма прогностических коэффи­циентов по каждому фактору из прогностической таблицы будет равна +3 и выше, то можно судить о высокой вероятности получения эквивалентных результатов в исследовании биоэквивалентности, в случае если сумма будет равна -6 или менее, можно судить о высокой вероятности неэквивалентных ре­зультатов.

 

Таблица 6

Прогностическая таблица с учётом коэффициента связи количества субъектов и вариабельности

Фактор

Интервал

ПК

Информативность

Нижняя

Верхняя

1

НГ 90 %
ДИ Cmax

0,6

0,65

-4

0,03

 

 

0,65

0,7

-5

0,09

 

 

0,7

0,75

-7

0,34

 

 

0,75

0,8

-9

1,15

 

 

0,8

0,85

2

0,11

 

 

0,85

0,9

1

0,04

 

 

0,9

0,95

3

0,36

 

 

0,95

1

1

0,04

 

 

1

1,05

-1

0,01

 

 

1,05

1,1

-2

0,02

 

 

1,1

1,15

-4

0,10

 

 

1,15

1,2

-4

0,03

 

 

ИТОГО

2,34

2

ВГ 90 %
ДИ Cmax

0,8

0,85

-4

0,03

 

 

0,85

0,9

-5

0,09

 

 

0,9

0,95

-3

0,07

 

 

0,95

1

-1

0,02

 

 

1

1,05

1

0,04

 

 

1,05

1,1

1

0,06

 

 

1,1

1,15

4

0,39

 

 

1,15

1,2

2

0,07

 

 

1,2

1,25

0

0,00

 

 

1,25

1,3

-8

0,57

 

 

1,3

1,35

-8

0,57

 

 

1,35

1,4

-5

0,09

 

 

ИТОГО

2,01

3

PE Cmax

0,7

0,75

-4

0,03

 

 

0,75

0,8

-5

0,09

 

 

0,8

0,85

-6

0,17

 

 

0,85

0,9

-3

0,12

 

 

0,9

0,95

-1

0,03

 

 

0,95

1

2

0,22

 

 

1

1,05

3

0,34

 

 

1,05

1,1

1

0,02

 

 

1,1

1,15

-3

0,18

 

 

1,15

1,2

-4

0,10

 

 

1,2

1,25

-6

0,17

 

 

1,25

1,3

-4

0,03

 

 

ИТОГО

1,51

 

4

Категория ЛП

Обычный ЛП

3

0,69

 

 

Высоковариабельный ЛП

-2

0,28

 

 

ЛП с УТД

-1

0,03

 

 

ЛП АЭС

2

0,04

 

 

ЛП с УТД и высокой

вариабельностью ФК

-5

0,26

 

 

ЛП АЭС с высокой вариабельностью ФК

-2

0,06

 

 

ИТОГО

1,36

5

НГ 90 %

ДИ AUC0-t

0,6

0,65

-4

0,03

 

 

0,65

0,7

-4

0,03

 

 

0,7

0,75

-4

0,03

 

 

0,75

0,8

-8

0,54

 

 

0,8

0,85

0

0,00

 

 

0,85

0,9

1

0,05

 

 

0,9

0,95

1

0,06

 

 

0,95

1

2

0,15

 

 

1

1,05

-2

0,06

 

 

1,05

1,1

-6

0,17

 

 

1,1

1,15

-4

0,03

 

 

1,15

1,2

-4

0,03

 

 

ИТОГО

1,20

6

PE AUC0-t

0,7

0,75

-4

0,03

 

 

0,75

0,8

-4

0,03

 

 

0,8

0,85

-4

0,03

 

 

0,85

0,9

-3

0,09

 

 

0,9

0,95

-1

0,02

 

 

0,95

1

2

0,27

 

 

1

1,05

1

0,07

 

 

1,05

1,1

-1

0,03

 

 

1,1

1,15

-3

0,12

 

 

1,15

1,2

-6

0,17

 

 

1,2

1,25

-5

0,09

 

 

1,25

1,3

-5

0,09

 

 

ИТОГО

1,04

7

ВГ 90 %

ДИ AUC0-t

0,8

0,85

-4

0,03

 

 

0,85

0,9

-4

0,03

 

 

0,9

0,95

-2

0,01

 

 

0,95

1

0

0,00

 

 

1

1,05

1

0,06

 

 

1,05

1,1

2

0,18

 

 

1,1

1,15

0

0,00

 

 

1,15

1,2

-1

0,02

 

 

1,2

1,25

-1

0,02

 

 

1,25

1,3

-7

0,27

 

 

1,3

1,35

-6

0,17

 

 

1,35

1,4

-6

0,17

 

 

ИТОГО

0,98

Таблица 6 (продолжение)

Прогностическая таблица с учётом коэффициента связи количества субъектов и вариабельности

Фактор

Интервал

ПК

Информативность

Нижняя

Верхняя

8

Коэффициент связи количества субъектов и вариабельности Cmax и AUC0-t

-1,70

-1,25

1

0,01

 

 

-1,25

-0,80

4

0,35

 

 

-0,80

-0,35

1

0,03

 

 

 

-0,35

0,10

1

0,02

 

 

0,10

0,55

-1

0,04

 

 

0,55

1,00

0

0,00

 

 

1,00

1,45

-1

0,03

 

 

1,45

1,90

-2

0,05

 

 

1,90

2,35

1

0,01

 

 

2,35

2,80

-4

0,13

 

 

2,80

3,25

-4

0,03

 

 

3,25

3,70

-5

0,09

 

 

ИТОГО

0,78

9

tmax, ч

0

0,65

2

0,03

 

 

0,65

1,3

2

0,13

 

 

1,3

1,95

-1

0,06

 

 

1,95

2,6

-1

0,03

 

 

2,6

3,25

-1

0,01

 

 

3,25

3,9

4

0,22

 

 

3,9

4,55

1

0,01

 

 

4,55

5,2

1

0,00

 

 

5,2

5,85

0

0,00

 

 

5,85

6,5

-1

0,01

 

 

6,5

7,15

1

0,01

 

 

7,15

7,8

1

0,01

 

 

7,8

8,45

0

0,00

 

 

8,45

9,1

-3

0,04

 

 

9,1

9,75

-2

0,01

 

 

9,75

10,4

-3

0,02

 

 

10,4

11,05

-5

0,08

 

 

11,05

11,7

-3

0,02

 

 

11,7

12,35

-3

0,02

 

 

12,35

13

-2

0,01

 

 

ИТОГО

0,82

10

Длительность забора крови, ч

0

12

2

0,04

 

 

12

24

-1

0,01

 

 

24

36

0

0,00

 

 

36

48

0

0,00

 

 

48

60

1

0,05

 

 

60

72

-2

0,04

 

 

72

84

3

0,24

 

 

84

96

-3

0,04

 

 

96

108

-2

0,04

 

 

108

120

-3

0,02

 

 

120

132

-1

0,01

 

 

132

144

-3

0,02

 

 

144

156

0

0,00

 

 

156

168

-3

0,02

 

 

168

180

-2

0,03

 

 

180

192

-3

0,02

 

 

192

204

-3

0,06

 

 

204

216

-3

0,02

 

 

216

228

-2

0,01

 

 

228

240

-3

0,02

 

 

ИТОГО

0,69

11

C max, нг

 

0,00

465,00

1

0,12

 

 

465,00

930,00

0

0,00

 

 

930,00

1395,00

-1

0,00

 

 

1395,00

1860,00

-3

0,06

 

 

1860,00

2325,00

-1

0,00

 

 

2325,00

2790,00

-2

0,02

 

 

2790,00

3255,00

-1

0,00

 

 

3255,00

3720,00

1

0,00

 

 

3720,00

4185,00

-1

0,00

 

 

4185,00

4650,00

0

0,00

 

 

4650,00

5115,00

1

0,00

 

 

5115,00

5580,00

-2

0,01

 

 

5580,00

6045,00

-2

0,01

 

 

6045,00

6510,00

-6

0,14

 

 

6510,00

6975,00

-1

0,00

 

 

6975,00

7440,00

-3

0,02

 

 

7440,00

7905,00

-3

0,02

 

 

7905,00

8370,00

-2

0,01

 

 

8370,00

8835,00

-2

0,01

 

 

8835,00

9300,00

-5

0,08

 

 

ИТОГО

0,52

Примечание: ПК — прогностический коэффициент; С max— максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t — площадь под кри­вой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; t max— время достижения максимальной концентрации; ЛП лекарственный препарат; УТД — узкий терапевтический диа­пазон; АЭС — аналог эндогенного соединения; ФК — фармакокинетика; НГ — нижняя граница 90 % доверительного интервала (ДИ); ВГ — верхняя граница 90 % ДИ; PE — точечная оценка.

 

 

Таблица 7

Прогностическая таблица с учётом коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности

Фактор

Интервал

ПК

Информативность

Нижняя

Верхняя

1

НГ 90 %

ДИ Cmax

0,6

0,65

-4

0,03

 

 

0,65

0,7

-5

0,09

 

 

0,7

0,75

-7

0,34

 

 

0,75

0,8

-9

1,15

 

 

0,8

0,85

2

0,11

 

 

0,85

0,9

1

0,04

 

 

0,9

0,95

3

0,36

 

 

0,95

1

1

0,04

 

 

1

1,05

-1

0,01

 

 

1,05

1,1

-2

0,02

 

 

1,1

1,15

-4

0,10

 

 

1,15

1,2

-4

0,03

 

 

ИТОГО

2,34

2

ВГ 90 %

ДИ Cmax

0,8

0,85

-4

0,03

 

 

0,85

0,9

-5

0,09

 

 

0,9

0,95

-3

0,07

 

 

0,95

1

-1

0,02

 

 

1

1,05

1

0,04

 

 

1,05

1,1

1

0,06

 

 

1,1

1,15

4

0,39

 

 

1,15

1,2

2

0,07

 

 

1,2

1,25

0

0,00

 

 

1,25

1,3

-8

0,57

 

 

1,3

1,35

-8

0,57

 

 

1,35

1,4

-5

0,09

 

 

ИТОГО

2,01

3

PE Cmax

0,7

0,75

-4

0,03

 

 

0,75

0,8

-5

0,09

 

 

0,8

0,85

-6

0,17

 

 

0,85

0,9

-3

0,12

 

 

0,9

0,95

-1

0,03

 

 

0,95

1

2

0,22

 

 

1

1,05

3

0,34

 

 

1,05

1,1

1

0,02

 

 

1,1

1,15

-3

0,18

 

 

1,15

1,2

-4

0,10

 

 

1,2

1,25

-6

0,17

 

 

1,25

1,3

-4

0,03

 

 

ИТОГО

1,51

 

4

Категория ЛП

Обычный ЛП

3

0,69

 

 

Высоковариабельный ЛП

-2

0,28

 

 

ЛП с УТД

-1

0,03

 

 

ЛП АЭС

2

0,04

 

 

ЛП с УТД и высокой вариабельностью ФК

-5

0,26

 

 

ЛП АЭС с высокой вариабельностью ФК

-2

0,06

 

 

ИТОГО

1,36

5

НГ 90 %

ДИ AUC0-t

0,6

0,65

-4

0,03

 

 

0,65

0,7

-4

0,03

 

 

0,7

0,75

-4

0,03

 

 

0,75

0,8

-8

0,54

 

 

0,8

0,85

0

0,00

 

 

0,85

0,9

1

0,05

 

 

0,9

0,95

1

0,06

 

 

0,95

1

2

0,15

 

 

1

1,05

-2

0,06

 

 

1,05

1,1

-6

0,17

 

 

1,1

1,15

-4

0,03

 

 

1,15

1,2

-4

0,03

 

 

ИТОГО

1,20

6

PE AUC0-t

0,7

0,75

-4

0,03

 

 

0,75

0,8

-4

0,03

 

 

0,8

0,85

-4

0,03

 

 

0,85

0,9

-3

0,09

 

 

0,9

0,95

-1

0,02

 

 

0,95

1

2

0,27

 

 

1

1,05

1

0,07

 

 

1,05

1,1

-1

0,03

 

 

1,1

1,15

-3

0,12

 

 

1,15

1,2

-6

0,17

 

 

1,2

1,25

-5

0,09

 

 

1,25

1,3

-5

0,09

 

 

ИТОГО

1,04

7

ВГ 90 %

ДИ AUC0-t

0,8

0,85

-4

0,03

 

 

0,85

0,9

-4

0,03

 

 

0,9

0,95

-2

0,01

 

 

0,95

1

0

0,00

 

 

1

1,05

1

0,06

 

 

1,05

1,1

2

0,18

 

 

1,1

1,15

0

0,00

 

 

1,15

1,2

-1

0,02

 

 

1,2

1,25

-1

0,02

 

 

1,25

1,3

-7

0,27

 

 

1,3

1,35

-6

0,17

 

 

1,35

1,4

-6

0,17

 

 

ИТОГО

0,98

Таблица 7 (продолжение)

Прогностическая таблица с учётом коэффициента связи количества субъектов и вариабельности

Фактор

Интервал

ПК

Информативность

Нижняя

Верхняя

8

CVintra AUC0-t

1,50

6,50

1

0,01

 

 

6,50

11,50

2

0,08

 

 

11,50

16,50

3

0,30

 

 

16,50

21,50

0

0,00

 

 

21,50

26,50

-1

0,04

 

 

26,50

31,50

-1

0,02

 

 

31,50

36,50

-3

0,15

 

 

36,50

41,50

-3

0,09

 

 

41,50

46,50

-1

0,00

 

 

46,50

51,50

-4

0,07

 

 

51,50

56,50

-4

0,03

 

 

ИТОГО

 

 

0,80

9

t max, ч

 

0

0,65

2

0,03

 

 

0,65

1,3

2

0,13

 

 

1,3

1,95

-1

0,06

 

 

1,95

2,6

-1

0,03

 

 

2,6

3,25

-1

0,01

 

 

3,25

3,9

4

0,22

 

 

3,9

4,55

1

0,01

 

 

4,55

5,2

1

0,00

 

 

5,2

5,85

0

0,00

 

 

5,85

6,5

-1

0,01

 

 

6,5

7,15

1

0,01

 

 

7,15

7,8

1

0,01

 

 

7,8

8,45

0

0,00

 

 

8,45

9,1

-3

0,04

 

 

9,1

9,75

-2

0,01

 

 

9,75

10,4

-3

0,02

 

 

10,4

11,05

-5

0,08

 

 

11,05

11,7

-3

0,02

 

 

11,7

12,35

-3

0,02

 

 

12,35

13

-2

0,01

 

 

ИТОГО

0,82

10

CVintra Cmax

1,50

6,50

2

0,03

 

 

6,50

11,50

2

0,10

 

 

11,50

16,50

1

0,04

 

 

16,50

21,50

1

0,04

 

 

21,50

26,50

0

0,00

 

 

26,50

31,50

-1

0,01

 

 

31,50

36,50

-1

0,02

 

 

36,50

41,50

-2

0,04

 

 

41,50

46,50

-3

0,11

 

 

46,50

51,50

-4

0,13

 

 

51,50

56,50

-6

0,17

 

 

ИТОГО

0,70

11

Длительность забора крови, ч

0

12

2

0,04

 

 

12

24

-1

0,01

 

 

24

36

0

0,00

 

 

36

48

0

0,00

 

 

48

60

1

0,05

 

 

60

72

-2

0,04

 

 

72

84

3

0,24

 

 

84

96

-3

0,04

 

 

96

108

-2

0,04

 

 

108

120

-3

0,02

 

 

120

132

-1

0,01

 

 

132

144

-3

0,02

 

 

144

156

0

0,00

 

 

156

168

-3

0,02

 

 

168

180

-2

0,03

 

 

180

192

-3

0,02

 

 

192

204

-3

0,06

 

 

204

216

-3

0,02

 

 

216

228

-2

0,01

 

 

228

240

-3

0,02

 

 

ИТОГО

0,69

12

C max, нг

0,00

465,00

1

0,12

 

 

465,00

930,00

0

0,00

 

 

930,00

1395,00

-1

0,00

 

 

1395,00

1860,00

-3

0,06

 

 

1860,00

2325,00

-1

0,00

 

 

2325,00

2790,00

-2

0,02

 

 

2790,00

3255,00

-1

0,00

 

 

3255,00

3720,00

1

0,00

 

 

3720,00

4185,00

-1

0,00

 

 

4185,00

4650,00

0

0,00

 

 

4650,00

5115,00

1

0,00

 

 

5115,00

5580,00

-2

0,01

 

 

5580,00

6045,00

-2

0,01

 

 

6045,00

6510,00

-6

0,14

 

 

6510,00

6975,00

-1

0,00

 

 

6975,00

7440,00

-3

0,02

 

 

7440,00

7905,00

-3

0,02

 

 

7905,00

8370,00

-2

0,01

 

 

8370,00

8835,00

-2

0,01

 

 

8835,00

9300,00

-5

0,08

 

 

ИТОГО

0,52

Примечания: ПК — прогностический коэффициент; Сmax — максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t — площадь под кри­вой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; CVintra — коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; tmax — время достижения максимальной концентрации; ЛП лекарственный препарат; УТД — узкий терапевтический диапазон; АЭС — аналог эндогенного соединения; ФК — фармакокинетика; НГ — нижняя граница 90 % доверительного интервала (ДИ); ВГ — верхняя граница 90 % ДИ; PE — точечная оценка.

Если же, сумма прогностических коэффициентов находится в пределах установленных порогов (от А до В), то выносят решение: имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок.

Алгоритм принятия решений по разработанным прогностическим таблицам выглядит следующим образом:

Для прогнозирования определяются интересу­ющие значения факторов, по таблицам и находит­ся соответствующий интервал, в который попадает данное значения фактора, и определяется соответ­ствующий прогностический коэффициент. В случае если значение попадает в крайние значения верхнего и нижнего интервалов следует использовать крайний верхний или нижний прогностический коэффици­ент. Например, если коэффициент связи количества субъектов и вариабельности равен -2 или 4, то ис­пользуются прогностические коэффициенты 1 и -5, соответственно. Процедуру требуется повторить для каждого фактора. Далее необходимо рассчитать сумму полученных прогностических коэффициен­тов, и в зависимости от полученного значения опре­делить достигнут порог А (эквивалентность) или достигнут порог B (неэквивалентность). В случае нахождения значения суммы прогностических ко­эффициентов в диапазоне между порогами А и В, то выносят решение: «не информативно» (имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок).

Анализ чувствительности и специфичности раз­работанного метода по таблице прогнозирования №6 составил соответственно 94 и 87 % для 290 иссле­дований. Для анализа полученные значения, относя­щиеся к решению «не информативно», рассматрива­лись как отрицательные (неправильные).

Для проверки модели были собраны результаты 65 исследований биоэквивалентности (52 эквива­лентных и 13 неэквивалентных) из открытых лите­ратурных источников [12—55]. Проведённый анализ чувствительности и специфичности на данной кон­трольной выборке показал сходные результаты — 92 и 77 %. Анализ на объединённых данных 355 иссле­дований (304 эквивалентных и 51 неэквивалентных) показал результаты — 93 и 84 %.

Анализ чувствительности и специфичности ме­тода по таблице прогнозирования 7 составил соот­ветственно — 92 и 92 % для основной группы, 96 и 77 % для контрольной группы, 93 и 88 % для объеди­ненных данных.

В табл. 8 представлены результаты проверки про­гностических таблиц учётом правильных и непра­вильных ответов № 6.

 

Таблица 8

Результаты проверки диагностической таблицы

Группы

Число исследований

Ответы (в %)

правильные

неправильные

С учётом коэффициента связи количества субъектов и вариабельности

Основная

290

92,7

7,3

Контрольная

65

89,2

10,8

Обе вместе

355

92,1

7,9

С учётом коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности

Основная

290

92,2

7,8

Контрольная

65

92,3

7,7

Обе вместе

355

92

8,0

Результаты проверки модели прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности на основе обеих прогностических таблиц показали вы­сокие значения чувствительности и специфичности. Максимальный процент ошибочных результатов в контрольной группе составил всего около 10 % при использовании прогностической таблицы с учётом коэффициента связи количества добровольцев и внутрииндивидуальной вариабельности. При ис­пользовании прогностической таблицы без учёта этого фактора, но с учётом данных по внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t получены более точные прогнозы, процент ошибок по всем группам составил около 8 %.

Более точный прогноз с учётом коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности по всей видимости обусловлен, тем фактом, что коэффици­енты внутрииндивидуальной вариабельности сами по себе демонстрируют связь между количеством добровольцев и мощностью исследований [2, 11]. Другими словами, факторы внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t уже включают в себя фактор количества субъектов — чем выше вариа­бельность, тем больше количество добровольцев. В связи с чем включение дополнительного фактора, учитывающего размер выборки, вносит дополни­тельную погрешность в прогноз результатов иссле­дований биоэквивалентности. Поэтому для получе­ния более точного прогноза можно рекомендовать использовать прогностическую таблицу 7.

Ограничением предлагаемого метода прогно­за может является, то, что 287 из 290 исследований были выполнены с простым перекрестным дизай­ном, и только 3 исследования с повторным дизайном.

Поэтому данный алгоритм должен использоваться при планировании исследований с простым пере­крестным дизайном. Для исследований с повторным дизайном, данный алгоритм может быть также по­лезен, однако требует проведения дополнительного анализа чувствительности, специфичности и точ­ности прогноза, с включением большого количества результатов исследований с повторным дизайном.

В настоящее время количество исследований с повторным дизайном ограничено т. к., не смотря на привлекательность уменьшения размера выборки, они сопряжены с определёнными трудностями, та­кими как временные затраты, сложность проведения самого исследования, сложность статистического анализа, более высокая нагрузка аналитической ча­сти исследования (большое количество отобранно­го материала для биоаналитического анализа) и др. Проверка разработанного алгоритма на основе ре­зультатов исследований с повторным дизайном бу­дет являться целью последующих исследований.

Таким образом, разработанный алгоритм прогно­зирования может использоваться при планировании исследований биоэквивалентности. В построенную модель включены регулируемые факторы (длитель­ность забора крови, количество субъектов), фак­торы, оцениваемые по данным ранее проведённых исследований Cmax, tmax, CVintra Cmax CVintra AUC0-t), и планируемые факторы (т. е. ожидаемые границы 90 % доверительных интервалов и значения точечной оценки).

В случае получения отрицательного или неинфор­мативного прогноза следует внести коррекцию в ди­зайн исследования, либо рассмотреть возможность проведения иных исследований, результаты которых могут позволить регистрацию воспроизведённого лекарственного препарата. Например, исследования терапевтической эквивалентности или исследования с фармакодинамическими конечными точками.

Стоит отметить, что данный алгоритм прогнози­рования можно модифицировать с учётом накопле­ния дополнительных данных, например, большего количества исследований или путём добавления до­полнительных факторов, демонстрирующих доста­точную информативность. Среди таких перспектив­ных для анализа факторов могут быть результаты растворения in vitro или иные параметры связанные с качеством лекарственных препаратов (однород­ность дозирования действующего вещества, каче­ственные и количественные различия состава вспо­могательных веществ и т. д.), которые можно оценить до проведения исследований биоэквивалентности, и тем самым увеличив шансы на положительные ре­зультаты исследования.

Выводы

  1. Оценены показатели прогностической информа­тивности различных факторов в отношении про­гноза результатов биоэквивалентности. Наиболее информативные факторы: нижние и верхние гра­ницы 90 % доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t, значения точечной оценки Cmax и AUC0-t, категория лекарственного препарата, коэффициент связи размера выборки и вариабельности Cmax и AUC0-t, коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности для Cmax и AUC0-t, значения tmax,
    длительность забора крови, значения Cmax.
  1. Разработана прогностическая таблица наиболее информативных факторов со значениями про­гностических коэффициентов (балов), сумма ко­торых позволяет оценить прогноз результатов исследований биоэквивалентности.
  2. Разработан алгоритм прогнозирования резуль­татов биоэквивалентности, который продемон­стрировал высокие значения чувствительности (на уровне 90 %) и специфичности (на уровне 80 %) для основной и контрольной выборки ис­следований биоэквивалентности. Процент оши­бочных результатов для основной и контрольной групп составил около 8 %.

Список литературы

1. Хохлов А.Л., Рыска М., Кукес В.Г. с соавт. Современные подходы к проведению биоаналитических исследований при создании лекарственных препаратов. – М.: Российская академия наук; 2018. [Khokhlov AL., Ryska M., Kukes VG. et al. Sovremennye podhody k provedeniju bioanaliticheskih issledovanij pri sozdanii lekarstvennyh preparatov. Moscow: Russian Academy of Sciences; 2018. (in Russ).].

2. Arnautov VS, Reikhart DV, Borisov AS. Determination of cohort size for studies of bioequivalence using computer modeling. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2017;51(7):8 12. DOI: 10.1007/s11094-017-1648-6.

3. Решение Совета евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» [Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission of November 3, 2016 No. 85 « Ob utverzhdenii Pravil provedenija issledovanij biojekvivalentnosti lekarstvennyh preparatov v ramkah Evrazijskogo jekonomicheskogo sojuza». (In Russ).] Доступно по: https://docs.eaeunion.org/ria/ru-ru/0121136/ria_30062015_att.pdf. Ссылка активна на 08.05.2020.

4. US FDA (2014). Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Orange Book), 40th ed. [internet]; [cited 2020 May 08]; Available from: https://www.fda.gov/media/71474/download.

5. Тиньков А.Н., Московцева Н.И., Столбова М.В. Алгоритмы прогнозирования неблагоприятного течения ИБС после впервые перенесенного инфаркта миокарда. Современные проблемы науки и образования. 2013; 1: 59 69. [Tinkov AN, Moskovtseva NI, Stolbova MV. Algoritmy prognozirovanija neblagoprijatnogo techenija IBS posle vpervye perenesennogo infarkta miokarda. Modern problems of science and education. 2013; 1: 59 69. (in Russ).].

6. Вальд А. Последовательный анализ. М.: Физматлит; 1960. [Vald A. Posledovatel'nyj analiz. Moscow: Fizmatlit; 1960. (in Russ).]

7. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических методов статистики в медико-биологических исследованиях. – Л.: Медицина; 1973. [Gubler EV, Genkin AA. Primenenie neparametricheskih metodov statistiki v mediko-biologicheskih issledovanijah. Leningrad: Medicina; 1973. (in Russ).].

8. Гублер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов. Л.: Медицидна; 1970. [Gubler EV. Vychislitel'nye metody raspoznavanija patologicheskih processov. Leningrad: Medicina; 1970. (in Russ).].

9. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. Л.: Медицина; 1990. [Gubler EV. Informatika v patologii, klinicheskoj medicine i pediatrii. Leningrad: Medicina; 1990 (in Russ).].

10. Chow S, Wang H. On sample size calculation in bioequivalence trials. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001;28:155–169. DOI: 10.1023/A:1011503032353.

11. Ring A, Lang B, Kazaroho C, Labes D, et al. Sample size determination in bioequivalence studies using statistical assurance. British Journal of Clinical Pharmacology. 2019;85(10):2369 2377. DOI: 10.1111/bcp.14055.

12. Zakeri-Milani P, Ghanbarzadeh S, Lotfi poor F, Milani M, Valizadeh H. Pharmacokinetic study of two macrolide antibiotic oral suspensions using an optimized bioassay procedure. J Bioequiv Availab. 2010;2:111 115. DOI: 10.4172/jbb.1000041

13. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands azithromycin (as dihydrate). EU-procedure number: NL/H/2415/001-002/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/Pars/h110860.pdf.

14. Yun M, Woo J, Kwon K. Bioequivalence and pharmacokinetics of 70 mg alendronate sodium tablets by measuring alendronate in plasma. Arch Pharm Res. 2006;29(4):328 32. DOI: 10.1007/BF02968579.

15. Liu Y, Jia J, Liu G, et al. Pharmacokinetics and bioequivalence evaluation of two formulations of 10-mg amlodipine besylate: an open-label, single-dose, randomized, two-way crossover study in healthy Chinese male volunteers. Clin Ther. 2009;31(4): 777–783. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.013.

16. Del Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, et al. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):34–42. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03399.x.

17. Li W, Bu F, Li R, et al. Bioequivalence study of warfarin in healthy chinese volunteers with a validated high-performance liquid chromatography-mass spectrometry method. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(3):256-262. DOI: 10.1002/cpdd.348.

18. Sornsuvit C, Niamhun N, Luengpiansamut N, et al. Pharmacokinetics and bioequivalence studies of warfarin sodium 5 milligrams tablet in healthy thai subjects. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2015; 7(3):219 222.

19. Tjandrawinata RR, Setiawati E, Putri RS, et al. Single dose pharmacokinetic equivalence study of two gabapentin preparations in healthy subjects. Drug Des Devel Ther. 2014;8:1249–1255. DOI: 10.2147/DDDT.S69326.

20. Mak WY, Tan SS, Wong JW, et al. Pharmacokinetic comparison of two gabapentin formulations in healthy volunteers. J Bioequiv Availab. 2016;8:055 058. DOI: 10.4172/jbb.1000267.

21. Abbas M, Shaukat A, Nawaz M, et al. Bioequivalence of two formulations of gabapentin 400 mg capsules: single-dose, open-label, randomized, two- period crossover comparison in healthy pakistani adult subjects. Proceedings of the 6th Panhellenic Congress of Pharmacology; 2010 Jun 4-6; Heraklion, Crete, Hellas: Review of clinical pharmacology and pharmacocinetics, international edition; 2010. p. 116-19.

22. Yu Y, Teerenstra S, Vanmolkot F, et al. Interchangeability of gabapentin generic formulations in the netherlands: a comparative bioavailability study. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2013;94(4):519 524. DOI: 10.1038/clpt.2013.108

23. Hammami MM, De Padua SJS, Hussein R, et al. Generic-reference and generic-generic bioequivalence of forty-two, randomly-selected, on-market generic products of fourteen immediate-release oral drugs. BMC Pharmacol Toxicol. 2017;18(1):78. DOI: 10.1186/s40360-017-0182-1.

24. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands diltiazem hydrochloride EU-procedure number: NL/H/2691/001-002/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/Pars/h112064.pdf.

25. Public assessment report scientific discussion Isotretinoin: DK/H/2242/001-002/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DK_H_2242_002_PAR.

26. Public assessment report scientific discussion Isotretinoin: DK/H/2687/001-004/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DK_H_2687_004_PAR.pdf.

27. Public assessment report scientific discussion Isotretinoin: NL/H/3739/001-002/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/nl_H_3739_002_PAR.pdf.

28. Vargas M, Villarraga E, Batista M, et al. Bioequivalence study of two formulations that contain isotretinoin 20 mg capsules in healthy Colombian volunteers. J Bioequiv Availab. 2016;8(6):274 277. DOI: 10.4172/jbb.1000308

29. Vargas M, Villarraga E, Mantilla P, et al. Bioequivalence study of two formulations containing isotretinoin in fed condition in Colombian healthy volunteers. MOJ Bioequiv Availab. 2018;5(6):288‒291. DOI: 10.15406/mojbb.2018.05.00116

30. Georgarakis M, Zougrou F, Tzavara S, et al. Comparative bioequivalence study of two isotretinoin soft gel capsule formulations in healthy male volunteers. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2003;41(7):316‒322.

31. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands clarithromycin EU-procedure number: NL/H/2087/001-002/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/Pars/h107902.pdf.

32. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands clarithromycin EU-procedure number: NL/H/2099/001-002/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/Pars/h108098.pdf.

33. Richter W, Erenmemisoglu A, Van der Meer MJ, et al. Bioequivalence study of two different clopidogrel bisulfate film-coated tablets. Arzneimittelforschung. 2009;59(6):297 302. DOI: 10.1055/s-0031-1296400.

34. Public assessment report scientific discussion clopidogrel EU-procedure number: EMEA/H/C/001053. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/clopidogrel-teva-hydrogen-sulphate-epar-public-assessment-report_en.pdf.

35. Wright DH, Mols R, Brown KR, et al. Bioequivalence of alendronate and vitamin d3 in a combination tablet versus corresponding-dose individual tablets in healthy taiwanese volunteers, determined using a novel plasma alendronate assay. Curr Ther Res Clin Exp. 2015;77(10):116 121. DOI: 10.1016/j.curtheres.2015.10.001.

36. Adjei A, Teuscher NS, Kupper RJ, et al. Single-dose pharmacokinetics of methylphenidate extended-release multiple layer beads administered as intact capsule or sprinkles versus methylphenidate immediate-release tablets (ritalin) in healthy adult volunteers. Journal of child and adolescent psychopharmacology. 2014;24(10):570 578. DOI: 10.1089/cap.2013.0135

37. Weidekamm E, Rusing G, Caplain H, et al. Lack of bioequivalence of a generic mefloquine tablet with the standard product. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:615 619.

38. Ramírez Correa GS, Restrepo Valencia P, Pérez Guzmán M, et al. Estudio comparativo, cruzado, al azar, para la determinación de la bioequivalencia entre dos formulaciones de oxcarbazepina en tabletas. Iatreia. 2009;22(3): 205 212. (in Spanish).

39. Di Girolamo G, Opezzo JA, Schere D, et al. Parent drug and/or metabolite? Which of them is most appropriate to establish bioequivalence of two oral oxcarbazepine formulations in healthy volunteers? Expert Opin Pharmacother. 2007;8(10):1415 1423.

40. Jin C, Jeon JY, Im YJ, et al. Pharmacokinetic properties and bioequivalence of olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide in healthy Korean male subjects. Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2014;52(01):64–72. DOI: 10.5414/cp201991.

41. Lee J, Kim A, Yu KS, et al. Erratum: Pharmacokinetics and bioequivalence of two different 20 mg olmesartan tablets: A randomized, single-dose, two-period crossover study in healthy Korean male volunteers. Transl Clin Pharmacol. 2016;24(2):111 111. DOI: 10.12793/tcp.2016.24.2.111

42. Public assessment report scientific discussion olmesartan medoxomil EU-procedure number: NL/H/3128/001-003/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://db.cbg-meb.nl/Pars/h115135.pdf.

43. Public assessment report scientific discussion olmesartan medoxomil EU-procedure number: DK/H/2520/001-003/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DK_H_2520_003_PARSummary.

44. Ismail Z, Wahab MSA, Rahman ARA. Bioequivalence study of propranolol tablets. Eur J Gen Med. 2004;1(4):42-7. DOI: 10.29333/ejgm/82227.

45. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands propranolol hydrochloride EU-procedure number: NL/H/2564/001-003/MR. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/nl_H_2564_003_PAR.pdf.

46. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands topiramate EU-procedure number: NL/H/861/03-04/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://db.cbg-meb.nl/mri/par/nlh-0861-003-004.pdf.

47. Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands topiramate EU-procedure number: NL/H/2916/001-004/MR. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/nl_H_2916_004_PAR.pdf.

48. Saavedra I, Tamayo E, Gamboa A, et al. Relative bioavailability study with two oral formulations of topiramate using a validated UPLC-MS/MS method. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010;48(5):342 348. DOI: 10.5414/cpp48342.

49. Godfrey AR, DiGiacinto J, Davis MW. Single-dose bioequivalence of 105-mg fenofibric acid tablets versus 145-mg fenofibrate tablets under fasting and fed conditions: a report of two phase i, open-label, single-dose, randomized, crossover clinical trials. Clinical Therapeutics. 2009;33(6):766 775. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.05.0470149-2918/$.

50. Verbeeck RK., De Niet S, Lebrun S, et al. The lidose hard capsule formulation of fenofibrate is suprabioavailable compared to the nanoparticle tablet formulation under high-fat fed conditions. J Pharm Pharm Sci. 2015;18(1):61 67.

51. Kees F, Bucher M, Schweda F, et al. Neoimmun versus Neoral: a bioequivalence study in healthy volunteers and influence of a fat-rich meal on the bioavailability of Neoimmun. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 2007;375(6):393–399. DOI: 10.1007/s00210-007-0169-3.

52. Public assessment report scientific discussion everolimus EU-procedure number: SE/H/1707/01-03/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://docetp.mpa.se/LMF/Everolimus%20Ethypharm%20tablet%20ENG%20PAR_09001be682a5d3bf.pdf.

53. Public assessment report scientific discussion everolimus EU-procedure number: NL/H/3987/001-003/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/nl_H_3987_003_PAR.pdf.

54. Public assessment report scientific discussion everolimus EU-procedure number: NL/H/3987/001-003/DC. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/nl_H_3987_003_PAR.pdf.

55. Public assessment report of the medicines evaluation board in the Netherlands estradiol hemihydrate EU-procedure number: NL/H/685/01/MR. [Internet]. [cited 2020 May 08]. Available from: https://db.cbg-meb.nl/mri/par/nlh-0685-001.pdf.


Об авторах

Д. П. Ромодановский
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», Москва
Россия

к.м.н., главный эксперт управления №1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»



А. Л. Хохлов
ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», Ярославль
Россия

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет»



Для цитирования:


Ромодановский Д.П., Хохлов А.Л. Возможность прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности на основе последовательного статистического анализа информативных факторов. Качественная клиническая практика. 2020;(1):80-99. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-80-99

For citation:


Romodanovsky D.P., Khokhlov A.L. The ability to predict the results of bioequivalence studies based on a consistent statistical analysis of informative factors. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2020;(1):80-99. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-80-99

Просмотров: 195


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)