Клинико-экономический анализ применения ингибиторов рецептора PD-1 и комбинаций ингибиторов BRAF и MEK для лечения метастатической меланомы с мутацией в гене BRAF V600

Высокая распространённость мутации в гене BRAF V600 в РФ и стоимость лечения метастатической меланомы кожи (мМК) иммуноонкологическими и комбинированными таргетными препаратами делают актуальной оценку клинико-экономической целесообразности их применения. Цель: проведение анализа «затраты–эффективность» (CEA) и влияния на бюджет (BIA) применения ингибитора рецептора PD-1 пембролизумаба по сравнению с ниволумабом и комбинаций ингибиторов BRAF и MEK в 1-й линии терапии мМК с мутацией гена BRAF V600. Методология. Проведены анализы CEA и BIA с использованием результатов сетевого мета-анализа и на основе модели Маркова, которая оценивает число сохранённых лет жизни (LYS), длительность выживаемости без прогрессирования и прямые медицинские затраты (ПЗ). Результаты. Стоимость лечения в год пембролизумабом в 1-й линии (3,32 млн руб.) дешевле на 29 % комбинации дабрафениб + траметиниб (4,67 млн руб.), на 60 % — вемурафениб + кобиметиниб (8,30 млн руб.), на 1,7 % — ниволумаба (3,38 млн руб.). Общие 3-летние ПЗ на 1 паwиента на пембролизумабе (3,80 млн руб.) ниже на 43,9, 68,2 и 1,8 %, чем затраты на дабрафениб + траметиниб (6,76 млн руб.), вемурафениб + кобиметиниб (11,93 млн руб.) и ниволумаб (3,86 млн руб.), соответственно. Коэффициент «затраты–эффективность» за 1 LYS для пембролизумаба равен 2,43 млн руб., ниволумаба — 2,48 млн руб., комбинации дабрафениб + траметиниб — 4,24 млн руб. и вемурафениб + кобиметиниб — 7,49 млн руб. Увеличение применения пембролизумаба до 50 % за счёт уменьшения доли использования комбинаций ингибиторов BRAF и MEK приведёт к экономии бюджета здравоохранения до 1 507,5 млн руб. (26,4 %). Заключение. Применение пембролизумаба в 1-й линии терапии мМК с мутацией гена BRAF V600 позволяет экономить бюджет и является экономически целесообразным.

1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; 2018. [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Ed by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow: Oncology Institute of Hertsen FMRC MH RF; 2018. (In Russ).]

2. Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи // Успехи молекулярной онкологии. 2014;2:26–35. [Mazurenko NN. Genetic alterations and markers of melanoma. Uspekhi molekulyarnoj onkologii. 2014;2:26–35. (In Russ).]

3. Brady MS, et al. Melanoma and other skin cancers. Cancer Manage. 2011;14:1–32.

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; 2017. [Sostoyanie onkologicheskoj pomoshchi naseleniyu Rossii v 2016 godu. Ed by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow: Oncology Institute of Hertsen FMRC MH RF; 2017. (In Russ).] URL: http://www.oncology.ru/service/statistics/condition/2016.pdf.

5. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 1999 Sep;17(9):2745–2751. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.9.2745

6. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J. Clin. Oncol. 2000 Jan;18(1):158–166. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.1.158.

7. Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): A trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2008;26(35):5748–5754. DOI:10.1200/JCO.2008.17.5448

8. Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, et al. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet. 2003 Jan;33(1):19-20. DOI: 10.1038/ng1054

9. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949–54. DOI: 10.1038/nature00766

10. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRA(FV600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323-32. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70012-9

11. Goodman V, Guckert M, Haney P, et al. BREAK-3, A Phase III randomized, open-label study comparing GSK2118436 to DTIC in previously untreated subjects with BRAF mutation positive advanced (Stage III) or metastatic (Stage IV) melanoma (Clinical Study Report). 2012.

12. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30122-X.

13. Robert C, Karaszewska B, et al. Two year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized, open-label, phase III study comparing the combination of dabrafenib (D) and trametinib (T) with vemurafenib (vem) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. Eur J Cancer. 2015;51(3):3301.

14. Amonkar M, Collins S, Dabrowski CE, et al. A Phase III, randomized, double-blinded study comparing the combination of the BRAF inhibitor, dabrafenib and the MEK inhibitor, trametinib to dabrafenib and placebo as first-line therapy in subjects with unresectable (Stage IIIC) or metastatic (Stage IV) BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. March 30, 2015.

15. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. // Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). 2017; С. 190–202. [Stroyakovskij D.L., Abramov M.E., Demidov L.V., et al. Prakticheskie rekomendacii po lekarstvennomu lecheniyu melanomy kozhi. Prakticheskie rekomendacii po lecheniyu zlokachestvennyh opuholej (RUSSCO). 2017; С. 190–202. (In Russ).] DOI: 10.18027 / 2224–5057–2017–7–3s2–190–202

16. Рубрикатор клинических рекомендаций (протоколов лечения) Министерства здравоохранения РФ. Клинические рекомендации «Меланома кожи». 2016:КБ 10:С43. [Rubrikator klinicheskih rekomendacij protokolov lecheniya Ministerstva zdravoohraneniya RF. Klinicheskie rekomendacii Melanoma kozhi. 2016:КБ 10:С43. (In Russ).] URL: http://cr.rosminzdrav.ru/schema. html?id=766#/text.

17. Wood K, Luke JJ. Optimal Use of BRAF Targeting Therapy in the Immunotherapy Era. Curr Oncol Rerehcbd. 2016:18:67. DOI: 10.1007/s11912-016-0554-5

18. Nguyen LT, Ohashi PS. Clinical blockade of PD1 and LAG3-potential mechanisms of action. Nat Rev Immunol. 2015 Jan;15(1):45–56. DOI: 10.1038/nri3790

19. Ribas A, Tumeh PC. The future of cancer therapy: selecting patients likely to respond to PD1/ L1 blockade. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2014;20(19): 4982–4984. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0933

20. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252–264. DOI: 10.1038/nrc3239

21. Материалы рабочего совещания по программе «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в РФ с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения». Москва, 28 февраля 2018. Российское общество клинической онкологии. [Materialy rabochego soveshchaniya po programme «Sovershenstvovanie molekulyarno-geneticheskoj diagnostiki v RF s cel'yu povysheniya ehffektivnosti protivoopuholevogo lecheniya». Moskva, 28 fevralya 2018. Rossijskoe obshchestvo klinicheskoj onkologii. (In Russ).] URL: https://rosoncoweb.ru/news/society/2018/03/12/.

22. Ribas A. Releasing the brakes on cancer immunotherapy. N Engl J Med. 2015 Oct 15;373(16):1490-2. DOI: 10.1056/NEJMp1510079

23. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26. DOI: 10.1056/NEJMoa1104621

24. Сhadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889–1894. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2736

25. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):375-84. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70076-8

26. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2521–2532. DOI: 10.1056/NEJMoa1503093

27. Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1853– 1862. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31601-X

28. Robert C, Long GV, Schachter J, et al. Long-term outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab (pembro) treatment. ASCO 2017. Abstract 9504.

29. Pasquali S, Hadjinicolaou AV, Chiarion Sileni V, et al. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 6;2:CD011123. DOI: 10.1002/14651858.CD011123.pub2

30. Daud A, Gill J, Kamra S, et al. Indirect treatment comparison of dabrafenib plus trametinib versus vemurafenib plus cobimetinib in previously untreated metastatic melanoma patients. J Hematol Oncol. 2017 Jan 4;10(1):3. DOI: 10.1186/s13045-016-0369-8

31. O’Reilly A, Larkin J. The safety of nivolumab for the treatment of metastatic melanoma. Expert Opinion on Drug Safety. 2017;16(8):955–961.

32. Martin-Liberal J, Kordbacheh T, Larkin J. Safety of pembrolizumab for the treatment of melanoma. Expert Opinion on Drug Safety. 2015;14(6): 957–964. DOI: 10.1517/14740338.2015.1021774

33. Постановление правительства № 871 от 28 августа 2014 г. «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». [Postanovlenie pravitel'stva № 871 ot 28 avgusta 2014 g. «Ob utverzhdenii Pravil formirovaniya perechnej lekarstvennyh preparatov dlya medicinskogo primeneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennyh preparatov, neobhodimyh dlya okazaniya medicinskoj pomoshchi» (In Russ).]

34. da Silveira Nogueira Lima JP, Georgieva M, Haaland B, et al. A systematic review and network meta-analysis of immunotherapy and targeted therapy for advanced melanoma. Cancer Med. 2017 Jun;6(6):1143–1153. DOI: 10.1002/cam4.1001

35. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 №163 вместе с ОСТ 91500.14.0001-2002. [Otraslevoj standart «Kliniko-ehkonomicheskie issledovaniya. Obshchie polozheniya» Prikaz Minzdrava RF ot 27.05.2002 №163 vmeste s OST 91500.14.0001-2002. (In Russ).]

36. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-од. [Metodicheskie rekomendacii po provedeniyu sravnitel'noj kliniko-ehkonomicheskoj ocenki lekarstvennogo preparata. Utverzhdeny prikazom FGBU «CEHKKMP» Minzdrava Rossii ot «23» dekabrya 2016 g. № 145-od. (In Russ).]. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/ metodicheskie-rekomendacii/

37. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-од [Metodicheskie rekomendacii po ocenke vliyaniya na byudzhet v ramkah realizacii programmy gosudarstvennyh garantij besplatnogo okazaniya grazhdanam medicinskoj pomoshchi. Utverzhdeny prikazom FGBU «CEHKKMP» Minzdrava Rossii ot «23» dekabrya 2016 g. № 145-od. (In Russ).] URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie-rekomendacii/

38. Постановление Правительства РФ от 08.12.2017 № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов». [Postanovlenie Pravitel'stva RF ot 08.12.2017 № 1492 «O Programme gosudarstvennyh garantij besplatnogo okazaniya grazhdanam medicinskoj pomoshchi na 2018 god i na planovyj period 2019 i 2020 godov». (In Russ).]

39. Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2581–2587. DOI: 10.1093/annonc/mdx339

40. Diaby V, Adunlin G, Montero AJ. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data: a tutorial. Pharmacoeconomics. 2014 Feb;32(2): 101–108. DOI: 10.1007/s40273-013-0123-9

41. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Мекинист, Регистрационный номер: ЛП-002945. [Instrukciya po medicinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Mekinist, Registracionnyj nomer: LP-002945. (In Russ).] URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1a1238f4-f6f7-4be3-a2a0-6ec3acf431b5&t=5be84634-5e40-4f27-9803-545d0e92d12b

42. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Котеллик, Регистрационный номер: ЛП-003464. [Instrukciya po medicinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Kotellik, Registracionnyj nomer: LP-003464. (In Russ).]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=3e465149-3b2a-4cee-85f3-c7af4bf2af75&t=dd3b97ea-ca27-4813-a14e-efb700c07c0d

43. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Опдиво, Регистрационный номер: ЛП-004020. [Instrukciya po medicinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Opdivo, Registracionnyj nomer: LP-004020. (In Russ).] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7560c36a-e8e8-4092-8c46-e85f14a121e4&t=bef8b968-d4be-4ecf-9fef-7367f2fc8bb8

44. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Китруда, Регистрационный номер: ЛП-003972. [Instrukciya po medicinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Kitruda, Registracionnyj nomer: LP-003972. (In Russ).] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=88450c76-24e5-43ee-bbd3-afd10dc1e7c8&t=fb0e3f6c-5e33-48e4-8bbe-d8a22865cf98

45. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тафинлар, Регистрационный номер: ЛП-002274. [Instrukciya po medicinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Tafinlar, Registracionnyj nomer: LP-002274. (In Russ).] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7d0ae6fe-e01a-4b54-a587-f24c68602031&t=925b4718-2c65-41f8-acfd-ca6790f6eeff

46. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зелбораф, Регистрационный номер: ЛП-002271. [(In Russ).] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=12139647-7ef4-45ae-ab50-ce5380b667d4&t=12e459af-b870-4697-9107-a0ab02b4b09c

47. База данных «Курсор» содержащая консолидированные данные о тендерах и аукционах лекарственных средств. [Baza dannyh «Kursor» soderzhashchaya konsolidirovannye dannye o tenderah i aukcionah lekarstvennyh sredstv. (In Russ).] URL: http://cursor-is.ru/ru/

48. Максимова Т., Лукшина Н. Российские пенсионеры и их зарубежные сверстники // Демоскоп Weekly. 2010;435-436. [Maksimova T., Lukshina N. Rossijskie pensionery i ih zarubezhnye sverstniki. Demoskop Weekly. 2010; 435–436. (In Russ).] URL: http://www.demoscope.ru/weekly/2010/0435/ tema03.php

49. Письмо Минздрава России № 11-8/10/2-8266, ФФОМС N 12578/26/и от 22.12.2016 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования». [Pis'mo Minzdrava Rossii N 11-8/10/2-8266, FFOMS N 12578/26/i ot 22.12.2016 «O metodicheskih rekomendaciyah po sposobam oplaty medicinskoj pomoshchi za schet sredstv obyazatel'nogo medicinskogo strahovaniya». (In Russ).]