Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия у пожилых пациентов

«Одним из самых ярких моих воспоминаний о медицинском институте в Шотландии было наше обучение основам фармакотерапии. Раз за разом в больницу поступали пожилые люди в ужасно тяжелом состоянии. Несчастные студенты-медики, которых посылали обследовать этих дряхлых стариков, возвращались в полном недоумении, так как симптоматическая картина этих пациентов не подходила ни к одному описанию болезней в наших учебниках... Спустя несколько дней эти люди, которых привозили в больницу в таком ужасном виде, покидали ее самостоятельно вполне здоровыми. За время их пребывания произошло только одно: им отменили все их лекарства и повторно назначили только те, которые были признаны абсолютно необходимыми. Этих людей отравляло сочетанное действие и взаимодействия четырех, шести или даже девяти препаратов, которые они глотали.» Др. Норман Сван [Norman Swan], продюсер и ведущий программы The Health Report на радиоканале АВС в Австралии [1,2].

Известно, что около 80% пожилых людей страдают хроническими заболеваниями. В Великобритании при исследовании репрезентативной выборки из людей старше 65 лет выяснилось, что у 70% из них были назначены лекарства, а 60% - принимали одно или несколько назначенных лекарств за 24 часа перед интервьюированием. В среднем на одного человека приходилось 2,8 назначенных лекарств. Почти каждое третье назначение было признано «фармакологически небесспорным». В Италии 40% людей старше 70 лет ежедневно принимают 4-6 лекарств, а 12% принимают свыше 9 [3.4]. И в Великобритании, и в США пожилые люди потребляют не менее 30% всех назначаемых лекарств [5]. В США средний человек старше 65 лет получает 10,7 новых и возобновляемых рецептов в год [6].

Пожилые люди чаще болеют, имеют, как правило, не одно хроническое заболевание и чаще нуждаются в медицинском обеспечении. В случае, когда каждое из имеющихся заболеваний требует постоянной лекарственной терапии, в несколько раз возрастает риск развития неблагоприятных эффектов от принимаемых препаратов. Кроме того, пожилые пациенты более чувствительны к возникновению серьезных нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий (ЛВ).

Лекарственные взаимодействия (ЛВ) происходят тогда, когда одно лекарственное средство (ЛС) оказывает влияние на фармакологическое действие другого ЛС. Это связано с их взаимным влиянием на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма. На сегодняшний момент ЛВ являются серьезной проблемой здравоохранения, так как они обуславливают возникновение серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и служат причинами госпитализаций пациентов [7,8]. В тоже время, в подавляющем большинстве случаев, ЛВ являются прогнозируемыми, и, соответственно, их развития можно избежать. Согласно результатам исследований, частота развития потенциальных ЛВ варьирует в пределах от 4% до 46% [9-11].

Следует также признать, что разработка и испытание схем фармакотерапии, как правило, происходит без учета особенностей воздействия лекарственных средств на пациентов старших возрастов. Этому есть очевидное объяснение: в клинических исследованиях часто устанавливаются возрастные рамки на участие пациентов в исследовании. Отсутствие должного внимания к возрастной категории пожилых пациентов на этапе клинических испытаний приводит к тому, что переносимость медикаментозного лечения этой группой больных устанавливается, как правило, уже после выпуска лекарственных препаратов на рынок, когда начато его широкое использование в клинической практике.

Подобно тому, как трагедия с талидомидом привела к большей осторожности в назначении лекарств беременным женщинам и более тщательным проверкам для установления потенциального риска лекарств, должно было произойти серьезное событие, чтобы вызвать изменения в отношении лекарств для пожилых. Смертельные случаи среди пожилых людей, которые в начале 1980-х гг. принимали НСПВП беноксапрофен (Опрен/Орафлекс), привели к изъятию этого препарата. Что еще важнее, это привело к созданию более ясных указаний со стороны органов регламентации о необходимости использовать для оценки новых лекарств не только молодых добровольцев, но и пожилых людей, которым эти лекарства будут назначаться [12].

Попытки проанализировать взаимосвязь между количеством назначаемых ЛС и частотой развития потенциальных ЛВ проводились неоднократно, однако, лишь в немногих исследованиях анализировалась природа этой взаимосвязи [13,14].

Крупное исследование, посвященное проблеме взаимодействия лекарственных средств, было проведено в Швеции [15]. По задумке авторов, исследование должно было ответить на вопрос: существует ли зависимость между количеством назначаемых лекарственных препаратов и частотой развития потенциальных ЛВ в популяции пожилых пациентов? В исследовании анализировались данные о назначенных лекарствах. Сбор информации проводился по базе нового шведского регистра выписанных лекарственных препаратов (The New Swedish Prescribed Drug Register).

В базу данных исследования вносились сведения о пациентах старше 75 лет, которым, по данным регистра, было назначена медикаментозная терапия за период с октября по декабрь 2005 года. Анализу подвергались данные тех больных, которым было назначено не менее двух лекарственных средств (ЛС). Суммарно в базу была внесена информация о лекарственных препаратах, назначенных 630 743 пациентам, что составило 79% от общей популяции пожилых пациентов Швеции. Однако в регистре не содержалось информации о назначении пациентам препаратов растительного происхождения, лекарственных средств, которые используются в стационарах. Все это может приводить к недооценке влияния ЛС на развитие ЛВ. В рамках исследования проводился сбор информации о возрасте, поле пациента и назначенных лекарственных препаратах, даты их выписки и дозы.

На основании полученных данных оценивалась длительность назначения лекарственных препаратов. Если информация о дозе ЛС была недостаточной или отсутствовала, то для регулярно используемых препаратов расчет производился исходя из расчета 0,9 средней дневной дозы (DDD - defined daily doses) и 0,5 DDD для препаратов, выписанных для приема «по потребности». Пациентам присваивалась 1 средняя дневная доза (DDD) для препаратов для наружного применения и глазных препаратов. После первичного анализа, на каждого больного был составлен отдельный лист текущих назначений за период с октября по декабрь 2005 года. Если пациенту назначался повторно тот же препарат, но в другой дозе в течение периода наблюдения, это расценивалось как одно назначение. Данные индивидуальных листов назначений были проанализированы с помощью пакета программ Monitor (Quality Pharma Medtech AB, Vasteras, Sweden).

Выписанные врачами ЛС классифицировались, согласно анатомо-терапевтической химической классификационной системе (ATC), рекомендованной ВОЗ.

Потенциальные ЛВ классифицировались согласно Шведской системе, разработанной Sjoqvist Swedish Physicians Desk Reference. По этой системе, ЛВ были разделены на 4 уровня клинической значимости: тип А (клинически незначимые), тип В (клиническая значимость не установлена), тип С (потенциально клинически значимые) и тип Д (потенциально серьезные). Анализ данных по оценке влияния числа выписанных лекарственных средств и развитию лекарственных взаимодействий проводились по двум наиболее значимых и серьезных типам ЛВ: тип С, развитие которого может потребовать коррекции дозы и тип Д, при развитии которого требуется отмена препарата.

В зависимости от возраста пациенты были разделены на 4 группы: 75-79 лет (группа сравнения), 80-84 года, 85-89 и старше 90 лет. По количеству выписанных препаратов были сформировано 7 категорий анализа: выписано 2-4 (reference group), 5-7, 8-10, 11-13, 14-16, 17-19 и ≥20 препаратов.

Использовался логистический регрессионный анализ для изучения ассоциации между количеством выписанных ЛС и потенциальными ЛВ (тип С и тип Д) после распределения данных по полу и возрасту. Результаты указаны в виде относительного риска (OR) с указанием 95% доверительного интервала.

Результаты исследования.

Характеристика больных по возрасту дана в таблице №1. Всего участвовало в исследовании 630 743 пациентов; средний возраст участников равнялся 82±5,3 годам. Среднее количество лекарственных препаратов, выписанных на одного больного, составило 6,2±3,7 лекарственных препарата. Было показано, что наиболее часто пациентам назначались антитромботические препараты, β-адреноблокаторы (БАБ), петлевые диуретики, гипнотические/седативные ЛС, ненаркотические анальгетики и антипиретики.

У 26% пожилых пациентов было зарегистрировано одно и более потенциально клинически значимое ЛВ (тип С), у 5 % участников - одно и более потенциально серьезное ЛВ (тип Д). Наиболее частые потенциальные ЛВ представлены в табл. 2.

По результатам проведения регрессионного анализа была установлена ассоциация между количеством выписанных лекарственных препаратов и вероятностью развития у пациентов потенциального ЛВ, как типа С, так и типа типа Д (табл. 3 и 4). По мере увеличения возраста пациентов снижалась вероятность развития потенциального ЛВ типа Д (таблица №4) и увеличивалось количество выписанных препаратов на одного пациента: 75-79 лет - 5.6 препаратов; 80-84 года - 6.1 препаратов; 85-89 лет - 6.7 препаратов; и старше 90 лет - 7.1 препаратов. Кроме того, было установлено, что вероятность развития потенциального ЛВ типа Д ниже у женщин, чем у мужчин (таблица №4).

Таблица 1.Характеристика популяции пожилых пациентов по данным Шведского регистра выписанных препаратов

На рис. 1 показано преобладание потенциальных ЛВ типа С в общей популяции пожилых пациентов, принимавших участие в исследовании. Как видно из рисунка, наблюдается положительная корреляция между числом выписываемых препаратов и ростом показателя потенциальных ЛВ типа С: с увеличением количества выписываемых препаратов увеличивается и частота потенциальных ЛВ типа С. Однако по мере увеличения количества выписываемых препаратов, прирост потенциальных ЛВ типа С постепенно замедляется.

Рис. 1. Зависимость ЛВ типа С (верхний) и типа Д (нижний) количество выписанных препаратов в популяции пациентов старше 75 лет

В то же время, по мере увеличения количества выписанных препаратов увеличивается вероятность развития потенциальных ЛВ типа Д (рис. 2).

Результаты исследования показали, что наблюдается достоверная зависимость между количеством выписанных ЛС и вероятностью развития ЛВ среди пожилых пациентов после распределения пациентов по полу и возрасту. Ранее высказывались предположения, что зависимость между количеством выписанных препаратов и вероятностью развития потенциальных ЛВ должна иметь экспотенциальный или линейный характер. На основании шведского исследования нельзя однозначно ответить на этот вопрос. Хотя, согласно полученным результатам, зависимость между количеством выписанных препаратов и частотой развития ЛВ типа С более похожа на линейную, а взаимосвязь между количеством выписанных препаратов и частотой развития потенциально серьезных ЛВ типа Д – на экспоненциальную.

Результаты шведского исследования подтвердили данные, полученные в предыдущих исследованиях, посвященных проблеме взаимодействия лекарственных средств. Основными препаратами, способными приводить к потенциально серьезным ЛВ типа Д по результатам проведенной работы, были названы ацетилсалициловая кислота (аспирин) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Таблица 2. Наиболее частые потенциальные ЛВ по данным Шведского регистра выписанных препаратов

Таблица 3. Относительный риск развития потенциально клинически значимых ЛВ (тип С и тип D) среди пожилых по данным Шведского регистра выписанных препаратов

Кроме того, шведскими авторами было выявлено, что с увеличением возраста пожилых пациентов снижается вероятность развития потенциально серьезных ЛВ, эти же данные были ранее установлены рядом других исследователей. В нескольких исследованиях, которые не были сфокусированы исключительно на популяции пожилых пациентов, были получены противоположные результаты, что, вероятно, объясняется более разнородной популяцией и отсутствием стратификации данных по полу, возрасту и количеству выписанных препаратов.

Кроме того, было установлено, что у пожилых женщин наблюдалась меньшая вероятность возникновения серьезных ЛВ, чем у пожилых мужчин. Сходные данные также были получены в ряде других исследований.

Очевидно, что даже столь крупное исследование не может окончательно ответить на вопрос о влиянии количества ЛС на частоту возникновения ЛВ. Это связано, прежде всего, с тем, что в регистре отсутствуют данные о назначении пациентам препаратов растительного происхождения, о ЛС, которые используются в стационарах или в комнатах оказания медицинской помощи, что может приводить к недооценке влияния ЛС на развитие лекарственных взаимодействий. Кроме того, применяемый авторами метод предполагал анализ назначений медикаментозной терапии только за 3-месячный промежуток (октябрь – декабрь 2005), в то же время, многие препараты могли быть выписаны пациентам до сроков наблюдения (до октября 2005 года). Еще один недостаток работы заключается в том, что не отслеживалась отмена препаратов после их назначения и дозы назначаемых ЛС. И, наконец, тот факт, что препарат был выписан, еще не означает, что именно этот лекарственный препарат будет принимать больной.

Однако это крупномасштабное исследование, охватившее 2/3 пожилого населения Швеции, позволило научно подтвердить необходимость тщательного мониторинга фармакотерапии пожилых пациентов и пациентов старческого возраста в связи высокой вероятностью развития ЛВ. Именно в этих возрастных группах ЛВ становятся причинами госпитализаций, и, как было показано авторами, могут с высокой вероятностью приводить к развитию серьезных потенциально опасных состояний. Это диктует необходимость более внимательно отношения врачей при назначении больным препаратов из групп риска по развитию ЛВ, что позволит улучшить качество медицинской помощи и снизить количество потенциально прогнозируемых ЛВ.