Клинико-экономические аспекты применения статинов у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена

Прогноз больных артериальной гипертонией (АГ) в значительной степени определяется наличием дополнительных факторов риска, среди которых большую роль играет дислипидемия (ДЛП). Согласно статистике нарушения липидного обмена встречаются у 40-85% больных АГ [1, 2]. При сочетании АГ и ДЛП риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается в 8 раз, а риск внезапной смерти в 10 раз [3]. Исследование MRFIT как одно из наиболее значимых продемонстрировало прямую связь между уровнем холестерина (ХС) и сердечно-сосудистой смертностью у больных АГ. Кроме того, гиперхолестеринемия (ГХС) существенно повышает риск фатального негеморрагического мозгового инсульта [4].

В связи с частым сочетанием АГ и атеросклероза способность гиполипидемических средств оказывать влияние на параметры артериального давления (АД) заслуживает особого внимания. Возможности применения гиполипидемических препаратов из группы статинов с целью одновременной коррекции нарушений липидного обмена и повышенного АД у больных АГ с ДЛП в последние годы широко изучаются многими исследователями. Важность активного назначения статинов при сопутствующих АГ сахарном диабете, ДЛП, мозговых инсультах, осложненных форм ИБС неоспоримо доказана в ряде крупных исследований – HPS, PROSPER, SPARKLE и др. [5].

Важнейшей стратегией современного лечения больных АГ и реальным путем достижения основной цели лечения – снижения сердечно-сосудистого риска, является органопротекция. Накопленные к настоящему времени научные данные убедительно свидетельствуют о том, что органопротекция, и в частности ангиопротекция, является самостоятельной целью лечения больных АГ, а сосудистая стенка рассматривается как орган-мишень при АГ [6]. Важнейшими средствами восстановления структурной и функциональной целостности крупных и мелких сосудов является не только стойкое снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, но и восстановление эндотелиальной функции артерий. Именно поэтому способность статинов уменьшать эндотелиальную дисфункцию представляет весьма заманчивую перспективу.

В ранних экспериментальных исследованиях сообщалось о самостоятельной гипотензивной эффективности статинов, особенно при сочетании АГ с высокой гиперхолестеринемией [2, 7]. Однако в ряде рандомизированных клинических исследований с использованием различных статинов их значимый гипотензивный эффект не подтвердился. Так в исследовании ALLHAT значимого гипотензивного эффекта правастатина доказать не удалось [8]. В исследовании UCSD Statin Study назначение симвастатина или правастатина на фоне гипотензивной терапии сопровождалось снижением АД на 2,8 и 2,7 мм рт.ст. в сравнении с плацебо. В исследовании ASCOT-LLA было показано, что аторвастатин на фоне комбинированной гипотензивной терапии дополнительно снижал САД и ДАД на 1,1 и 0,7 мм рт.ст. соответственно [9]. Однако необходимо отметить, что в представленных исследованиях допускалось изменение доз и замена гипотензивных средств при недостаточном снижении АД. Впоследствии Strazzullo P. и соавт., 2007 г., включили в мета-анализ данные о 828 больных из 20 рандомизированных исследований, в которых статины назначались на фоне неизменной гипотензивной терапии. По результатам мета-анализа оказалось, что статины достоверно снизили только САД на 1,9 мм рт.ст., тогда как ДАД снизилось недостоверно на 0,9 мм рт.ст. [10]. Несколько более выраженным оказалось гипотензивное действие статинов у больных с более высокими уровнями АД – САД снизилось на 4 мм рт.ст., а ДАД – на 1,2 мм рт.ст. Безусловно, при индивидуальном подходе к лечению такое снижение АД оказывает не определяющее значение, но в масштабах популяции даже незначительное действие способствует существенному снижению заболеваемости и смертности среди больных АГ.

Характерной особенностью современного фармацевтического рынка в России является быстрый рост количества как оригинальных препаратов, так и их аналогов, производимых фармацевтическими компаниями под различными торговыми названиями [11]. В связи с этим при проведении фармакотерапии врачу приходится решать проблему выбора препарата, основываясь не только на данных о его клинической эффективности, но и исходить из его реальной стоимости [12, 13]. Однако очень часто учитывается только последний фактор, поскольку кроме торговых названий на препаратах указывается и международное непатентованное название (МНН) их действующего вещества, что позволяет считать их биоэквивалентными. Однако как свидетельствует реальная клиническая практика препараты с различными торговыми названиями, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество, могут существенно отличаться по клинической эффективности [14].

Кроме того, в представлении многих врачей отсутствуют различия в восприятии оригинальных и генерических препаратов [11, 15]. Этому способствует и тот факт, что кроме указания МНН, и те и другие препараты имеют собственные названия, которые являются зарегистрированными торговыми марками. Поэтому для того, чтобы разобраться в том, какой именно препарат является оригинальным, а какой генерическим, необходимо обладать достаточно большим объемом информации. Приведенные выше обстоятельства делают необходимым проведение фармакоэкономических исследований, результаты которых позволят оптимизировать как эффективность проводимой терапии, так и ее стоимость [12].

Целью исследования явилась оценка клинической и экономической эффективности различных статинов у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена.

Материал и методы

Под наблюдением находились 65 больных (м – 30, ж – 35, ср. возраст 55,7±8,6 лет), страдающих АГ I-II ст. и гипрелипидемией IIа и IIб типов, распределенных в зависимости от использованных препаратов в 3 группы: 1гр. – симвастатина (ЗокорÒ), n=25; 2гр. – аторвастатина (Аторис), n=20; 3гр. – флувастатина (ЛесколÒ), n=20. По основным демографическим характеристикам, гемодинамическим параметрам и показателям липидного профиля больные указанных групп были сопоставимы.

К началу исследования больные находились на ранее подобранной антигипертензивной терапии, которая была недостаточно эффективной, поскольку не позволила достичь целевых уровней АД у всех пациентов. На протяжении всего периода исследования данная терапия не менялась; при необходимости больным разрешалось использовать короткодействующие гипотензивные препараты. Все статины принимались в дозе 20-40 мг однократно в сутки вечером. Длительность наблюдения составила 12 недель. Для анализа клинической эффективности использовали динамику показателей липидного профиля с определением уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой (ХС ЛНП) и высокой плотности (ХС ЛВП), гемодинамических параметров с определением уровней САД и ДАД и степени сердечно-сосудистого риска (ССР).

При проведении фармакоэкономического анализа терапии статинами рассчитывали коэффициент «стоимость-эффективность», представляющий собой частное от деления цены препарата на критерий эффективности. В нашем исследовании суррогатной точкой оценки эффективности явилось влияние препаратов на уровень липидов плазмы крови.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров Microsoft EXCEL 97 с применением анализа вариационных рядов с характеристикой распределения частот, методов суммарной статистики с применением t-критерия Стьюдента для оценки нулевой гипотезы, статистики Вилкоксона в случае некорректности применения параметрических методов статистики, корреляционного и однофакторного регрессионного анализа с оценкой линейной модели, различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Клиническая эффективность. Все использованные в исследовании статины оказывали сравнимо одинаковое гиполипидемическое действие: через 12 недель лечения отмечено достоверное снижение уровней ОХС, ХС ЛНП и ТГ в 1 гр. на 25,1%, 27,4% и 19,2% (p<0,01); во 2 гр. – на 27,9%, 29,6% и 19,5% (p<0,01) и в 3 гр. – на 20,2%, 25,2% и 18,8% (p<0,01); уровень ХС ЛВП достоверно повысился под влиянием симвастатина на 11,2% , аторвастатина – 7,1% и флувастатина – на 8,4% (p<0,05 во всех случаях) (рис.1).

Рис. 1.Динамика основных показателей липидного профиля у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии

Добавление статинов к проводимой ранее, но недостаточно эффективной, антигипертензивной терапии позволило добиться дополнительного статистически значимого снижения САД и ДАД у всех пациентов. По окончании исследования в 1 гр. отмечено снижение САД/ДАД на 8,1/4,5 мм рт.ст., во 2 гр. – на 7,6/4,1 мм рт.ст. и в 3 гр. – на 7,3/3,7 мм рт.ст. (p<0,05 во всех случаях). Достоверной динамики частоты сердечных сокращений под влиянием терапии ни в одной группе лечения не выявлено (рис.2).

Рис. 2. Динамика артериального давления у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии

Фармакоэкономическая эффективность. В связи с тем, что в нашем исследовании в качестве гиполипидемических средств были использованы оригинальные препараты из группы статинов – Зокор (симвастатин) и Лескол (флувастатин) – и генерический препарат – Аторис (аторвастатин), было выполнено исследование не только по изучению терапевтической эффективности генерического препарата, но и исследование фармакоэкономических аспектов применения указанных гиполипидемических средств.

В табл. 1 представлены результаты 12-ти недельного лечения статинами. Цена фармакотерапии представляла собой произведение среднесуточной дозы препарата на количество дней приема (84 дня) и средней стоимости 1 мг препарата и составила в среднем для Зокора 4509 руб., Аториса – 2799 руб. и Лескола – 2552 руб.

Таблица 1. Влияние средних доз статинов на процент снижения атерогенных и процент повышения антиатерогенных липидов

Примечание. ** - p<0,01; *** - p<0,001

В табл. 2 представлены цена 84-дневной фармакотерапии статинами и результаты сравнения терапевтической эффективности статинов и коэффициент «стоимость-эффективность» для ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ХС ЛВП.

Таблица 2. Средняя стоимость фармакотерапии и ее отношение к различным показателям липидного спектра, используемым в качестве критериев эффективности (коэффициент «стоимость-эффективность»)

Наименьшие значения соотношений «стоимость-эффективность» рассматривались как наилучший показатель фармакоэкономической эффективности. По результатам проведенного исследования использованные статины по разным показателям расположились в порядке убывания их фармакоэкономической эффективности (табл. 3).

Таблица 3.Соотношения коэффициентов фармакоэкономической эффективности (в скобках указаны соотношения коэффициентов)

Приведенные данные свидетельствуют о том, что лидирующие позиции были у Аториса и Лескола. Использование Аториса оказалось наиболее фармакоэкономически целесообразным, когда в качестве критериев эффективности проводимой терапии выбирались снижение уровней ОХС и ХС ЛНП, а Лескола – снижение уровня ТГ и повышение уровня ХС ЛВП.

Поскольку в условиях реальной клинической практики суточная доза статинов обычно кратна одной таблетке, то кроме приведенного выше анализа соотношения стоимости и эффективности назначения препарата была изучена экономическая составляющая гиполипидемической терапии при назначении конкретных лекарственных форм. Для анализа использовались те формы выпуска препаратов, в которых дозы приближались по своему значению к зафиксированной в исследовании средней суточной дозе.

Исходя из реальной средней стоимости упаковки соответствующей лекарственной формы, рассчитывалась стоимость лечения без учета терапевтической эффективности (произведение стоимости одной таблетки препарата и количества дней проводимой терапии). Таким образом, по стоимости 12 недельной терапии препараты расположились следующим образом: Аторис (20 мг) – 2436 руб., Лескол (40 мг) – 2520 руб., Зокор (20 мг) – 4140 руб., а коэффициенты соотношения их стоимостей составили соответственно 1 : 1,03 : 1,7.

ОБСУЖДЕНИЕ

Улучшение контроля АД и нормализация липидного профиля у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена на фоне добавления к традиционной антигипертензивной терапии статинов привело к количественным и качественным изменениям ССР: количество больных с очень высоким ССР снизилось на 25% при лечении симвастатином, на 34% при лечении аторвастатином и на 32% при лечении флувастатином; в целом более 50% больных перешли в группу низкого и среднего ССР (рис.3).

Наши данные согласуются с результатами, полученными в крупном международном исследовании ASCOT-LLA. Комбинация аторвастатина с амлодипином снизила суммарный риск нефатального инфаркта и смерти от ИБС на 53% больше, чем комбинация амлодипина с плацебо, тогда как атенолол с аторвастатином снизили этот показатель на 16% больше, чем атенолол с плацебо. В любом случае добавление статина к гипотензивной терапии оказывается значительно эффективнее монотерапии антигипертензивными средствами [9].

Рис. 3. Динамика степеней абсолютного сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии

Полученные результаты выявили различия в фармакоэкономической эффективности гиполипидемических препаратов, рассчитанной исходя только из стоимости препаратов и при учете гиполипидемической эффективности их применения.

Таким образом, генерик аторвастатина Аторис обладает гиполипидемической активностью, сопоставимой с оригинальным симвастатином (Зокор) и флувастатином (Лескол). Однако с фармакоэкономической точки зрения назначение Аториса для коррекции дислипидемии у больных АГ с нарушениями липидного обмена при краткосрочной терапии является наиболее целесообразным. Полученные нами данные не противоречат результатам аналогичных фармакоэкономических исследований [16, 17].

Полученные в нашем исследовании данные показали, что генерик аторвастатина Аторис обладает гиполипидемической активностью, сопоставимой с оригинальным симвастатином (Зокор) и флувастатином (Лескол). Однако с фармакоэкономической точки зрения назначение Аториса для коррекции дислипидемии у больных АГ с нарушениями липидного обмена при краткосрочной терапии является наиболее целесообразным.

Суммируя вышеизложенное, можно говорить о клинической и фармакоэкономической целесообразности использования гиполипидемических средств из класса статинов (симвастатина, аторвастатина и флувастатина) у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена. Причем, при умеренных степенях ДЛП фармакоэкономически обоснованным может быть применение не только оригинальных препаратов – Зокора и Лескола, но и генерика аторвастатина – Аториса, обладающего сходным с оригинальными препаратами гиполипидемическим и антигипертензивным действием.

В середине 2007 г. опубликованы новые Европейские рекомендации по лечению АГ [18]. По сравнению с версией 2003 г. раздел, касающийся гиполипидемической терапии, претерпел существенные изменения. Всем больным АГ и другими доказанными сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом рекомендовано активное назначение статинов с целью снижения ОХС<4,5 ммоль/л, а уровня ХС ЛНП<2,5 ммоль/л. У больных АГ и нормальными уровнями ОХС и ХС ЛНП следует оценить риск сердечно-сосудистых осложнений по другим показателям. Если этот риск превышает 20% в течение ближайших 10 лет, то, несмотря на нормальные уровни липидов, больным следует назначить статины. Указанные условия справедливы и в тех случаях, если риск осложнений 35%. В данном случае целевые уровни ОХС и ХС ЛНП установлены <5 3="" p="">

Заключение 

У больных АГ с нарушениями липидного обмена использование гиполипидемических средств из класса статинов (симвастатина, аторвастатина и флувастатина) является оправданным и целесообразным как с клинической, так и с фармакоэкономической точки зрения. Причем, при умеренной степени дислипидемии фармакоэкономические преимущества имеет генерик аторвастатина – Аторис, обладающий сходными с оригинальными препаратами (Зокором и Лесколом), гиполипидемическим и антигипертензивным действием.

С учетом Европейских рекомендаций 2007 г. мы вправе ожидать более широкого применения статинов у больных артериальной гипертонией в комбинации с антигипертензивными средствами при умеренном риске сердечно-сосудистых осложнений. Несомненно, преимущество за статинами, доказавшими свою эффективность и пользу в проспективных исследованиях, – симвастатином и аторвастатином. Существенную помощь практикующим врачам окажут более доступные генерики, также доказавшие свою клиническую эффективность, безопасность и фармакоэкономические преимущества в сравнительных исследованиях.