В клиническом исследовании III фазы HIMALAYA пятилетняя выживаемость составила 20%.

Согласно обновленным результатам исследования III фазы HIMALAYA комбинация препаратов дурвалумаба и тремелимумаба через пять лет применения обеспечила устойчивое клинически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), не получавших ранее системную терапию и не подходящих для локорегионарного лечения.

Последний поисковый анализ, проведенный через пять лет наблюдения, показал, что однократное введение инициирующей дозы тремелимумаба в дополнение к терапии дурвалумабом (режим STRIDE, Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab [однократное введение тремелимумаба с регулярным введением дурвалумаба]) снижает риск смерти на 24% по сравнению с сорафенибом (на основании отношения рисков [ОР] 0,76; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,65–0,89). По результатам этого анализа в группе режима STRIDE через пять лет в живых оставалось 19,6 % пациентов, тогда как в группе сорафениба — 9,4% пациентов.

Анализ в подгруппе пациентов, у которых был достигнут контроль заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания), показал, что через пять лет оставались живы 28,7 % пациентов, получавших режим STRIDE, и 12,7 % пациентов, получавших терапию сорафенибом. Кроме того, поисковый анализ глубины ответа (ГлО) показал, что глубокий ответ, благодаря которому увеличивается выживаемость, при применении режима STRIDE отмечался чаще, чем на фоне лечения сорафенибом.

Главный исследователь HIMALAYA, врач Лоренца Римасса (Lorenza Rimassa, MD) заявила: «Терапия дурвалумабом с добавлением тремелимумаба увеличила пятилетнюю выживаемость у пациентов с распространенным раком печени в два раза по сравнению с сорафенибом. Это значимое преимущество, которое с течением времени становится еще более заметным. Полученные данные подтверждают ценность этого нового режима двойной иммунотерапии и являются важным достижением для пациентов с этим тяжелым заболеванием».

Руководитель программы исследований рака печени в Международном институте печени Сара Мэйнс (Sarah Manes) добавила: «Для пациентов с распространенным раком печени и членов их семей достижение рубежа пятилетней выживаемости имеет и клиническое, и эмоциональное значение. Мы рады видеть такое улучшение исходов благодаря применению новых методов лечения. Это дает нашим пациентам надежду на долгосрочную выживаемость».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании AstraZeneca Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith) отметила: «Замечательно, что благодаря режиму STRIDE пятилетняя выживаемость пациентов с распространенным раком печени достигла почти 20 %, тогда как исторически этот показатель не превышал 7 %. Это большой шаг вперед, устанавливающий новую планку выживаемости и подчеркивающий наше стремление к длительному наблюдению за состоянием пациентов, чтобы лучше описать долгосрочные клинические преимущества этого инновационного режима с применением инициирующей дозы антител к CTLA-4 в дополнение к блокаде PD-L1».

Д.м.н., заведующий отделом лекарственного лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» МЗ РФ Валерий Бредер: «Внедрение в российскую клиническую практику комбинации тремелимумаба с дурвалумабом даёт нашим пациентам с неоперабельным ГЦР еще одну опцию высокоэффективной инновацонной двойной иммунотерапии, где непревзойденные результаты ОВ на отметке 5 лет подтверждаются самым длительным на данный момент периодом наблюдения среди клинических исследований в раке печени».

Резюме обновленных результатов анализа выживаемости: исследование HIMALAYA

Профиль безопасности режима STRIDE соответствовал установленным профилям безопасности каждого препарата по отдельности. При более длительном наблюдении новых сигналов безопасности выявлено не было. Серьезные нежелательные явления 3 или 4 степени, связанные с применением исследуемых препаратов, включая летальный исход, были зарегистрированы у 17,5 % пациентов, получавших режим STRIDE, и у 9,9 % пациентов, получавших терапию сорафенибом, при этом новых явлений в группе режима STRIDE после проведения первичного анализа не отмечалось.

Комбинация дурвалумаба и тремелимумаба зарегистрирована в России, США, ЕС, Японии и ряде других стран в качестве терапии первой линии для лечения взрослых пациентов с распространенным или неоперабельным ГЦР.

Рак печени
Рак печени, в структуре которого ГЦР является наиболее распространенным типом, занимает третье место среди причин онкологической смертности. Ежегодно в мире диагностируется около 900 000 случаев рака печени. Его распространенность особенно высока в некоторых регионах Азии^1–2. У 80–90 % пациентов с ГЦР наблюдается цирроз печени. Хронические заболевания печени, такие как цирроз, сопровождаются воспалением, которое со временем может приводить к развитию ГЦР³.

Прогноз при распространенном ГЦР неблагоприятный, пятилетняя выживаемость составляет всего 7 %⁴. Более чем у половины пациентов болезнь диагностируют в поздней стадии, зачастую при появлении первых симптомов⁵. Уникальные условия иммунной среды, возникающие при раке печени, являются веским поводом к изучению лекарственных препаратов, которые задействуют силу иммунной системы для борьбы с ГЦР⁵.

Исследование HIMALAYA
HIMALAYA — это открытое рандомизированное многоцентровое международное исследование III фазы по изучению монотерапии дурвалумабом и режима STRIDE, включающего в себя однократное введение 300 мг тремелимумаба в дополнение к 1500 мг дурвалумаба с последующим введением дурвалумаба один раз в четыре недели, по сравнению со стандартной терапией мультикиназным ингибитором сорафенибом.

В исследование были рандомизированы 1324 пациента с неоперабельным распространенным ГЦР, которые ранее не получали системной терапии и не соответствовали критериям для локорегионарного лечения.

Исследование проводилось в 181 исследовательском центре в 16 странах, в том числе в России, США, Канаде, странах Европы, Южной Америки и Азии. Первичной конечной точкой была ОВ при применении комбинации тремелимумаба и дурвалумаба (режим STRIDE) по сравнению с сорафенибом, а ключевыми вторичными конечными точками — ОВ при терапии дурвалумабом по сравнению с сорафенибом, частота объективного ответа на лечение и выживаемость без прогрессирования (ВБП) при комбинированной терапии и монотерапии дурвалумабом.

Дурвалумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с белками PD-1 и CD80, противодействуя уклонению опухоли от иммунной системы и усиливая иммунный ответ.

Дурвалумаб в комбинации с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин) зарегистрирован для лечения местнораспространенного или метастатического рака билиарного тракта (РБТ), а в комбинации с тремелимумабом — для лечения неоперабельного ГЦР. В Японии и ЕС дурвалумаб также зарегистрирован в качестве монотерапии при неоперабельном ГЦР, а в США зарегистрирована комбинация дурвалумаба и химиотерапии (карбоплатин + паклитаксел) с дальнейшей монотерапией дурвалумабом при первично-распространенном или рецидивирующем раке эндометрия с дефицитом репарации ошибок спаривания нуклеотидов.

Дурвалумаб применяют при лечении злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта; это единственный иммунотерапевтический препарат и мировой стандарт, одобренный для радикального лечения нерезектабельного НМРЛ III стадии у пациентов без прогрессирования заболевания после химиолучевой терапии. Дурвалумаб также зарегистрирован для лечения распространенного мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), а в комбинации с коротким курсом тремелимумаба и химиотерапией — для лечения метастатического НМРЛ. Результаты исследования III фазы ADRIATIC показали, что по сравнению с плацебо дурвалумаб обеспечивает статистически и клинически значимое улучшение двойной первичной конечной точки — общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования — у пациентов с локализованным МРЛ без признаков прогрессирования после стандартной химиолучевой терапии.

В США и нескольких других странах дурвалумаб зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с операбельным НМРЛ при отсутствии мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста или транслокаций в гене киназы анапластической лимфомы в комбинации с неоадъювантной платиносодержащей химиотерапией до хирургического вмешательства и в качестве адъювантной монотерапии после него.

Недавно в США была зарегистрирована комбинация дурвалумаба и химиотерапии с дальнейшей монотерапией дурвалумабом для лечения пациенток с первично-распространенным или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом репарации ошибок спаривания нуклеотидов. Эта схема терапии, помимо комбинации дурвалумаба и химиотерапии с дальнейшей терапией дурвалумабом и олапарибом, также зарегистрирована в ЕС для лечения пациентов с опухолями без дефицита репарации ошибок спаривания нуклеотидов.

Результаты клинического исследования III фазы NIAGARA показали, что дурвалумаб в комбинации с химиотерапией обеспечивает статистически и клинически значимое увеличение бессобытийной выживаемости (первичной конечной точки) и ОВ (ключевой вторичной конечной точки) по сравнению с неоадъювантной химиотерапией у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

С момента первой регистрации в мае 2017 г. лечение дурвалумабом получили более 220 000 пациентов. В рамках обширной программы исследований применение дурвалумаба изучается в виде монотерапии и в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с МРЛ, НМРЛ, раком мочевого пузыря, раком молочной железы, некоторыми видами опухолей ЖКТ и женских половых органов, а также другими солидными опухолями. 

Тремелимумаб — человеческое моноклональное антитело, которое влияет на активность антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4). Этот препарат подавляет активность CTLA-4, способствуя активации Т-лимфоцитов, инициируя иммунный ответ на опухоль и стимулируя гибель опухолевых клеток. Помимо зарегистрированных показаний к применению при вышеуказанных типах рака печени и легких, исследуется применение тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом при других типах онкологических заболеваний, в том числе локорегионарном ГЦР (исследование EMERALD-3), МРЛ (исследование ADRIATIC) и раке мочевого пузыря (исследования VOLGA и NILE).

Список источников:

1. World Health Organization. Liver Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/11-liver-and-intrahepatic-bile-ducts-fact-sheet.pdf. Accessed September 2024.
2. Liu Y, et al. Changes in the Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in Asia. Cancers (Basel). 2022;14(18):4473.
3. Tarao K, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta‐analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065.
4. Sayiner M, et al. Disease Burden of Hepatocellular Carcinoma: A Global Perspective. Digestive Diseases and Sciences. 2019;64: 910-917.​
5. Colagrande S, et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7645-7659.
6. World Health Organization. Cancer factsheets: Digestive organs (oesophagus, anus, stomach, colon, rectum, liver and intrahepatic bile ducts, pancreas, gallbladder). Available at:  https://gco.iarc.fr/today/en/fact-sheets-cancers. Accessed September 2024.