Pharmacoepidemiological study of the safety of drug use in children by analyzing the Russian database of spontaneous reports

Purpose. To study the structure of serious adverse drug reactions and «off label» drug use in children by means of analysis of the national pharmacovigilance database. Materials and methods. We analyzed 341 spontaneous reports about serious adverse reactions in children, submitted to the Russian pharmacovigilance database in 2012, and 467 suchlike spontaneous reports registered in 2015. Results. Children of preschool age have higher risk of medical therapy complications. Most frequently, skin (33,4% in 2012 and 38,7% in 2015) and organism as a whole (21,4 and 21,1%, respectively) were involved in the pathological process. Antimicrobial drugs for systemic use (43,5% in 2012 and 43,8% in 2015) and drugs for nervous system (25,1 and 26,1% respectively) often caused them. Unexpected serious adverse reactions accounted for 16,9% of all complications in children in 2012, 10,8% in 2015. It was established that 58,7% of suspected medicines in 2012 and 47,5% in 2015, the use of which was associated with the development of serious complications in pharmacotherapy in children, were prescribed with deviations from the recommendations of approved prescribing drug information. The main types of «off-label» drug use were inappropriate indications, deviations from the recommended dosage regimen, the use of a drug in the age group of patients, wherein the drug has not been approved, and the use of a drug in the presence of contraindications to its use. Conclusion. Our research confirms that the practice of «off-label» drug use in children is an independent risk factor for developing adverse drug reactions. It is shown that the method of spontaneous reporting can help to identify the problems of drug safety and to develop recommendations for minimizing the risk of complications of pharmacotherapy in pediatric practice.

дети, лекарственные препараты, «off-label» назначения, спонтанные сообщения, фармаконадзор, фармакоэпидемиология, children, drugs, off-label, drug use, spontaneous reports, pharmacovigilance, pharmacoepidemiology

1. Василевский И.В. Клиническая фармакология и педиатрическая практика. Медицинские новости, 2014; 11 (242): 6-12.

2. Blake K.V., Zaccaria C, Domergue F., La Mache E., Saint-Raymond A, Hidalgo-Simon A. Comparison between paediatric and adult suspected adverse drug reactions reported to the European medicines agency: implications for pharmacovigilance. Paediatr Drugs. 2014;16(4):309-19.

3. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы? Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011; 2:37-41.

4. Гаврилов А.С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010; 624.

5. Завидова С.С., Намазова-Баранова Л.С., Тополянская С.В. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения. Педиатрическая фармакология. 2010; 7(1): 6-14.

6. Choonara I, Conroy S. Unlicensed and off-label drug use in children: implications for safety. Drug Saf. 2002;25(1):1-5.

7. Saiyed M.M., Lalwani T., Rana D. Is off-label use a risk factor for adverse drug reactions in pediatric patients? A prospective study in an Indian tertiary care hospital. Int J Risk Saf Med. 2015; 27 (1): 45-53.

8. Bellis J.R., Kirkham J.J., Thiesen S., Conroy E.J., Bracken L.E., Mannix H.L., Bird K.A., Duncan J.C., Peak M., Turner M.A., Smyth R.L., Nunn A.J., Pirmohamed M. Adverse drug reactions and off-label and unlicensed medicines in children: a nested case-control study of inpatients in a pediatric hospital. BMC Med. 2013; 11: 238.

9. Давыдова В.М., Мансурова Г.Ш. Эффективность и безопасность лекарственных препаратов в педиатрической практике. Практическая медицина. 2012; 7 (62): 9-15.

10. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VI - Management and reporting of adverse reactions to medicinal products (Rev 1). European Medicines Agency, Heads of Medicines Agencies, 2014. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/09/ WC500172402.pdf. (дата обращения: 20.10.2017).

11. Российская Федерация. Законы. Федеральный закон 1 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (принят Гос. Думой 24 марта 2010 года) URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350. (дата обращения: 27.10.2017).

12. Воронцов И.М., Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней. СПб: Фолиант. 2009; 1008.

13. Meyboom R.H., Lindquist M., Flygare A.K., Biriell C., Edwards I.R. The value of reporting therapeutic ineffectiveness as an adverse drug reaction. Drug Safety. 2000; 23 (2): 95-99.

14. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., Sandor P., Ruiz I., Roberts E.A., Janecek E., Domecq C., Greenblatt D.J. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30 (2): 239-45.

15. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2016. Oslo, 2016 URL:https://www.whocc. no/filearchive/publications/2017_guidelines_web.pdf (дата обращения 20.10.2017).

16. The Uppsala Monitoring Centre, The WHO Adverse Reaction Terminology - WHO-ART. Terminology for coding clinical information in relation to drug therapy. WHO-ART guide, 2014.

17. Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx. (дата обращения: 01.11.2017).

18. Вялых Н.А. Социологическая диагностика доступности медицинской помощи в современной России. Вестник Томского государственного. университета. Философия. Социология. Политология. 2015; 1 (29): 41-50.

19. Кулик В.В., Т.Г. Ковалева Т.Г, Кондрашков Н.Г. Исследование проблемы самолечения острых респираторных заболеваний у детей. Социальные аспекты здоровья населения. Электронный научный журнал. 2011; 6 (22).

20. Carnovale C., Brusadelli T., Zuccotti G., Beretta S., Sullo M.G., Capuano A., RossiF., MoschiniM., Mugelli A., Vannacci A., Laterza M., ClementiE., Radice S.; MEAP Group. The importance of monitoring adverse drug reactions in pediatric patients: the results of a national surveillance program in Italy. Expert Opin Drug Saf. 2014; 13 Suppl 1: S1-8.

21. Rosli R., Ming L.C., Abd Aziz N., Manan M.M. A Retrospective Analysis of Spontaneous Adverse Drug Reactions Reports Relating to Paediatric Patients. PLoS One. 2016;11(6):e0155385. doi: 10.1371/journal.pone.0155385.

22. Baniasadi S., Fahimi F., Shalviri G. Developing an adverse drug reaction reporting system at a teaching hospital. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 102 (4): 408-11.

23. Aldea A., Garcia Sänchez-Colomer M., Fernandez Quintana E., Garcia Sâiz M. Paediatric adverse drug reactions reported to the Spanish Pharmacovigilance System from 2004 to 2009. Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68 (9): 1329-38.

24. Титова А.Р, Асецкая И.Л, Поливанов В.А., Зырянов С.К. Российское исследование «off-label» назначений лекарственных препаратов в педиатрической практике: 2015 год vs 2012 год. Качественная клиническая практика. 2016; 4: 54-62.

25. Sonntag D., Trebst D., Kiess W., Kapellen T., Bertsche T., Kostev K. Off-label drug prescriptions among outpatient children and adolescents in Germany--a database analysis. Dtsch Med Wochenschr. 2013; 138 (44): 2239-45.

26. Костылева М.Н. Оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в многопрофильном педиатрическом стационаре. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М.: 2013.

27. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадочные синдромы у детей. Рекомендации по лечению. М.: Союз педиатров России. 2011; 211.

28. Титова А.Р., Асецкая И.Л, Поливанов В.А., Зырянов С.К., Глаголев С.В. Структура «off-label» назначений лекарственных препаратов у детей: анализ российской базы данных спонтанных сообщений. Педиатрия. 2016; 6 (95): 75-84.

29. Титова А.Р., Асецкая И.Л, Поливанов В.А., Зырянов С.К., Глаголев С.В. Применение лекарственных препаратов «off-label» у детей в Российской Федерации: анализ национальной базы данных спонтанных сообщений. Вестник Росздравнадзора. 2017; 5: 32-40.