Полиморфизмы CYP1 и толщина эндометрия в день введения триггера овуляции

Актуальность. Толщина эндометрия в  день введения триггера овуляции  — маркер, демонстрирующий готовность эндометрия к переносу эмбриона в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Пролиферативный ответ эндометрия на стимуляцию обусловлен действием эстрогенов, эффект которых определяется скоростью биотрансформации, зависимой от активности ферментов цитохрома P450 (CYP). Генетический полиморфизм этих ферментов может приводить к вариабельности ответа эндометрия на стимуляцию.

Цель. Определить ассоциацию полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 с ответом эндометрия в программах ЭКО у женщин с ановуляторным бесплодием.

Материалы и методы. В  проспективное пилотное исследование включены 96 пациенток (средний возраст 30,5±2,5 года) с ановуляторным бесплодием, прошедших стандартизированное лечение по короткому протоколу с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Проведено генотипирование 13 однонуклеотидных полиморфизмов в генах CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 на платформе Illumina iScan. Статистическая обработка проведена в  программе Statistica 12.5 (StatSoft ). Результаты. Для rs762551 гена CYP1A2 толщина эндометрия возрастала от генотипа C/C к А/А (p<0,001; Cohen's d >0,6). Гомозиготный генотип С/С rs2470890 ассоциировался с достоверно меньшей толщиной эндометрия по сравнению с генотипами C/Т (p=0,007) и Т/Т (p<0,001). Носители генотипов С/С rs10012, А/А rs1056827 и А/А rs2617266 гена CYP1B1 имели большую толщину эндометрия, чем носители других генотипов (p< 0,05).

Заключение. Обнаруженные ассоциации полиморфизмов rs2470890, rs762551 гена CYP1A2 и rs10012, rs1056827, rs2617266 гена CYP1B1 с толщиной эндометрия в день введения триггера овуляции указывают на то, что генетически детерминированные особенности метаболизма эстрогенов могут напрямую влиять на пролиферативную реакцию эндометрия в условиях стимуляции. Это определяет потенциальную значимость данных маркеров для персонализации протоколов подготовки эндометрия в циклах ЭКО.

1. Guo X, Wei J, Yang YX. Hormonal pathways and regulatory factors that lead to endometrial disease. Journal of International Obstetrics and Gynecology. 2024;51(4):395-400. Doi: 10.12280/gjfckx.20240269.

2. Sternberg AK, Izmaylova L, Buck VU, et al. An Assessment of the Mechanophysical and Hormonal Impact on Human Endometrial Epithelium Mechanics and Receptivity. Int J Mol Sci. 2024 Mar 27;25(7):3726. doi: 10.3390/ijms25073726.

3. Kukal S, Th akran S, Kanojia N, et al. Genic-intergenic polymorphisms of CYP1A genes and their clinical impact. Gene. 2023 Mar 20;857:147171. doi: 10.1016/j.gene.2023.147171.

4. Lledo B, Hortal M, Martínez M, et al. Association of estrogen and progesterone receptor polymorphisms with idiopathic thin endometrium. Pharmacogenet Genomics. 2025 Jun 1;35(4):136-139. doi: 10.1097/FPC.0000000000000560.

5. Miyoshi Y, Takahashi Y, Egawa C, Noguchi S. Breast cancer risk associated with CYP1A1 genetic polymorphisms in Japanese women. Breast J. 2002 Jul-Aug;8(4):209-15. doi: 10.1046/j.1524-4741.2002.08404.x.

6. Tsuchiya Y, Nakajima M, Yokoi T. Cytochrome P450-mediated metabolism of estrogens and its regulation in human. Cancer Lett. 2005 Sep 28;227(2):115-24. doi: 10.1016/j.canlet.2004.10.007.

7. Parisi F, Fenizia C, Introini A, et al. The pathophysiological role of estrogens in the initial stages of pregnancy: molecular mechanisms and clinical implications for pregnancy outcome from the periconceptional period to end of the fi rst trimester. Hum Reprod Update. 2023 Nov 2;29(6):699-720. doi: 10.1093/humupd/dmad016.

8. Bourdon M, Maignien C, Ouazana M, et al. Oestradiol and reproductive outcomes in ART: when too much of a good thing hurts. Reprod Biomed Online. 2025 Dec;51(6):105131. doi: 10.1016/j.rbmo.2025.105131.

9. Illumina. Infi nium HTS Assay: Reference Guide [Internet]. Document # 15045738 v04. 2019 Nov [cited 2026 April 1]. Available from: https://support.illumina.com/content/dam/illumina-support/documents/documentation/chemistry_documentation/infinium_assays/infinium-hts/infinium-hts-assay-reference-guide-15045738-04.pdf.

10. Koonrungsesomboon N, Khatsri R, Wongchompoo P, Teekachunhatean S. The impact of genetic polymorphisms on CYP1A2 activity in humans: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics J. 2018 Dec;18(6):760-768. doi: 10.1038/s41397-017-0011-3.

11. Sachse C, Brockmöller J, Bauer S, Roots I. Functional significance of a C-->A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br J Clin Pharmacol. 1999 Apr;47(4):445-9. doi: 10.1046/j.1365-2125.1999.00898.x.

12. Song L, Du Q, Jiang X, Wang L. Effect of CYP1A2 polymorphism on the pharmacokinetics of agomelatine in Chinese healthy male volunteers. J Clin Pharm Ther. 2014 Apr;39(2):204-9. doi: 10.1111/jcpt.12118.

13. Cusato J, Allegra S, Massano D, et al. Influence of single-nucleotide polymorphisms on deferasirox C trough levels and effectiveness. Pharmacogenomics J. 2015 Jun;15(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2014.65.

14. Bai X, Xie J, Sun S, et al. The associations of genetic polymorphisms in CYP1A2 and CYP3A4 with clinical outcomes of breast cancer patients in northern China. Oncotarget. 2017 Jun 13;8(24):38367-38377. doi: 10.18632/oncotarget.16359.

15. Kwon YJ, Kwon TU, Shin S, et al. Enhancing the invasive traits of breast cancers by CYP1B1 via regulation of p53 to promote uPAR expression. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024 Jan;1870(1):166868. doi: 10.1016/j.bbadis.2023.166868.

16. Mokhosoev IM, Astakhov DV, Terentiev AA, Moldogazieva NT. Human Cytochrome P450 Cancer-Related Metabolic Activities and Gene Polymorphisms: A Review. Cells. 2024 Nov 26;13(23):1958. doi: 10.3390/cells13231958.

17. Aklillu E, Oscarson M, Hidestrand M, et al. Functional analysis of six different polymorphic CYP1B1 enzyme variants found in an Ethiopian population. Mol Pharmacol. 2002 Mar;61(3):586-94. doi: 10.1124/mol.61.3.586.