Фармакокинетика и фармакодинамика линезолида при лечении бактериальных инфекций у детей разных возрастных групп: что мы знаем сегодня?

Актуальность

Детская смертность была и остаётся одной из важнейших проблем мирового здравоохранения [1, 2], являясь значимой характеристикой демографической ситуации в стране, демонстрирующей особенности национальной системы здравоохранения [3].

Причины смертности детского населения разных возрастных групп различаются, тем не менее, в структуре смертности есть и общее — в ней всегда присутствуют инфекционные заболевания, хотя их доля может варьировать. В частности, в структуре младенческой смертности на первое место выходят, в основном, эндогенные причины — то есть состояния, возникающие в перинатальной периоде (81,8 %), и врождённые аномалии. Ведущими составляющими этих состояний являются геморрагические нарушения у новорождённого (19,8 %), дистресс-синдром (16,1 %) и бактериальный сепсис (12,8 %). У детей более старшего возраста на первом месте уже экзогенные причины — травмы, отравления и внешние причины, однако инфекционные и паразитарные заболевания, а также болезни органов дыхания играют важную роль [3].

Следует также отметить группу особого внимания неонатологов и педиатров во всём мире — недоношенных новорождённых. Инфекционные заболевания и осложнения играют важную роль в структуре смертности данной группы пациентов — в частности, по данным ВОЗ в 2010 году 64 % смертей детей в возрасте до 5 лет в мире были вызваны инфекционными заболеваниями [4, 5, 6]. В России болезни органов дыхания, в особенности пневмония, занимали 2 место по причинам смертности у детей до 1 года (82,7 на 100 000 родившимся живыми), уступая только врождённым аномалиям [7]. Важную роль также играет бактериальный сепсис новорождённых — 39,4 ‰ [8, 9].

В настоящее время удельный вес популяции недоношенных новорождённых постепенно растёт, благодаря общему повышению доступности медицинской помощи, а также улучшению и развитию современных медицинских технологий выхаживания новорождённых. Кроме того, концепция «поздних родов» приводит к росту доли женщин с хронической патологией [10, 11].

В структуре первичной внебольничной заболеваемости детей 0–14 лет болезни органов дыхания занимают лидирующие позиции, при этом ведущее место в структуре этих заболеваний играет пневмония (74,3 %) [12]. В структуре патогенов ведущую роль занимает Streptococcus pneumoniae (41,2–94 %) [12–14], при этом с годами отмечается рост устойчивости штаммов пневмококка к пенициллинам, макролидам и другим антибактериальным препаратам, что требует применения резервных препаратов.

Сепсис является основной нозокомиальной причиной смертности детей всех возрастов. Наибольшая заболеваемость характерна для отделений реанимации и интенсивной терапии, поскольку именно в этих отделениях проводятся наиболее инвазивные процедуры (искусственная вентиляция лёгких, катетеризация), которые всегда сопряжены с высоким риском присоединения нозокомиальной флоры и развитием бактериальных инфекций [15–20]. В зависимости от локализации этиологическая структура сепсиса может изменяться, тем не менее грамположительная флора превалирует при развитии сепсиса вследствие нозокомиальной пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей, а также инфекций кровотока (Staphylococcus spp. и Streptococcus spp.) [21–23].

Также, грамположительная микрофлора занимает важное место в структуре инфекций, выявляемых у недоношенных новорождённых. Грамположительные патогены являются основными возбудителями сепсиса, как с ранним началом (EOS), так и с поздним (LOS) (по разным источникам от 33,2 % при EOS до 71,6 % при LOS). Наиболее распространены:

• Staphylococcus spp. (6,3–77,0 %) [20, 24–27], в особенности — метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA) (6,3–20,9 %) [20], и коагулазонегативные стафилококки (CoNS) (до 29,3 %) [20, 24–27]. Чаще всего они являются возбудителями пневмонии — 26–30 % [28, 29], а также менингитов — 26,0–28,5 % [30, 31]

• Streptococcus spp. (8,4–18,8 %), в частности стрептококки группы В (8,4–18,8 %) [25, 26]. Чаще всего они являются этиологическим факторов развития менингитов (до 50 %) [32, 33], а также пневмоний, но в меньшей степени — 9–13 % [28, 29]

• Enterococcus spp. (5,3–9,5 %) [20, 24–26]. Они играют важную роль в развитии пневмоний (19–33 %) [28, 34], а также инфекций мочевыводящих путей (10–19,6 %) [35–38].

Для эрадикации выделенных возбудителей крайне важно выбрать оптимальный антибактериальный препарат и адекватный режим его дозирования. Для успешной элиминации возбудителя необходимо учитывать особенности фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у детей, что ещё важнее принимать во внимание при лечении новорождённых и недоношенных новорождённых. Неудовлетворительные исходы инфекционных заболеваний зачастую могут объясняться некорректным выбором режима дозирования антибактериального препарата (АБП), который не позволяет достичь необходимых для эрадикации возбудителя уровней концентрации в плазме и очаге инфекции [39, 40], а точнее говоря, целевых значений ФК/ФД-индексов (показателей), отражающих фармакологическую активность АБП.

Из-за растущей устойчивости патогенов к традиционным антибиотикам, таким как ампициллин, аминогликозиды и цефотаксим, для адекватной терапии часто требуются гликопептиды, например ванкомицин, однако его применение ограничивает высокая нефротоксичность [41–47].

Одним из наиболее широко применяемых АБП узкого спектра действия с высокой активностью против основных представителей грамположительной микрофлоры, в частности, против стафилококков, является линезолид. Согласно общепринятым рекомендациям, режим дозирования для детей до 12 лет составляет 10 мг/кг каждые 8 ч, для подростков 12–17 лет — 600 мг 2 раза в сутки, как и у взрослых пациентов. У недоношенных новорождённых (гестационный возраст (ГВ) <34 недели и постнатальный возраст (ПНВ) <8 дней), ввиду особенностей фармакокинетики, могут быть рекомендованы более длительные интервалы между введениями, чем у детей старшего возраста — до 12 ч [48].

Однако в литературе встречаются исследования, в которых у взрослых пациентов при получении стандартных режимов дозирования по данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) практически у половины пациентов наблюдались концентрации линезолида вне рекомендованного диапазона, при этом более чем у 30 % пациентов отмечался риск зависящих от концентрации гематологических нежелательных явлений из-за превышении экспозиции, и этот риск был особенно выраженным у пациентов со сниженной почечной функцией [49, 50]. В особых популяциях пациентов, в том числе у детей и новорождённых, этот процент был даже выше, что приводило к росту риска как недостаточного, так и избыточного дозирования. Все это говорит о важности оптимизации терапии линезолидом с учётом фармакокинетики и фармакодинамики.

Терапия линезолидом может быть сопряжена с нежелательными явлениями: симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (тошнота, диарея, рвота), гематотоксичностью (миелосупрессия), а также лактоацидозом [51–56]. Для линезолида известна сильная ассоциация между экспозицией и эффективностью, а также некоторыми видами токсичности, что также свидетельствует в пользу оптимизации дозирования линезолида на основе популяционного ФК/ФД-моделирования.

В период применения линезолида в клинической практике популяционная фармакокинетики линезолида у детей изучалась в нескольких исследованиях, в основном в смешанных возрастных популяциях [57, 58]. При этом крайне ограниченное число ФК/ФД-исследований линезолида было проведено в популяции новорождённых и ещё меньше — в популяции недоношенных новорождённых.

Цель

Целью нашего исследования был поиск, обзор, анализ и обобщение результатов проведённых ФК/ФД исследований линезолида у детей разных возрастных групп.

Материалы и методы

Методология поиска: систематический обзор, осуществлялся на основании требований руководства PRISMA для систематических обзоров и метаанализов. После отбора исследований была выполнена выгрузка названий статей в таблицу программы Microsoft Office (США) 2019 г.: Microsoft Excel. После анализа данных были созданы таблицы в программе Microsoft Office (США) 2019 г.: Microsoft Word. Количественные данные анализировали с помощью средних арифметических, медианных, минимальных и максимальных значений (min-max), стандартного отклонения. Качественные данные описывали с помощью абсолютного и относительного значения (%).

Исследуемые базы данных: научная электронная библиотека eLIBRARY.ru, база данных PubMed.

Период поиска: с 01.01.2000 по 31.12.2025.

Поиск по ключевым словам: поиск информации проводился в научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru и базе данных PubMed по сочетаниям ключевых слов: «дети или новорождённые» и «линезолид» и «фармакокинетика или фармакокинетический (ая) или ФК/ФД или популяционный (ая) или модельный (ая) или терапевтический лекарственный мониторинг или ТЛМ», а также «(infant OR newborn OR neonate OR pediatric) AND (linezolid) AND (pharmacokinetic OR PK/PD model (ling) OR population model (ling) OR therapeutic drug monitoring OR TDM»

Критерии включения:

1. исследуемая популяция: педиатрическая (недоношенные и доношенные новорождённые, а также дети в возрасте до 18 лет);

2. исследуемый препарат: линезолид;

3. исследования, включающие применение линезолида у пациентов с различными бактериальными инфекциями;

4. исследования, содержащие оригинальные ФК исследования линезолида;

5. схема измерений концентраций, режимы дозирования, демографические и клинические характеристики пациентов должны были быть детально описаны;

6. применявшиеся методы интерпретации данных ТЛМ, анализа фармакокинетики, фармакодинамики и/или популяционного ФК/ФД моделирования также должны быть детально описаны;

7. годы публикаций работ: 2000–2025 гг.

Исследования исключались, если:

1. они представляли собой обзоры одного клинического случая или обзорные статьи;

2. исследования, включающие описания одной и той же популяционной модели;

3. в исследованиях отсутствовали данные о ФК-параметрах линезолида;

4. статьи, включающие терапию туберкулёза;

5. в работе не были представлены демографические и антропометрические данные исследуемой популяции пациентов;

6. работы включали данные взрослой популяции пациентов;

7. исследования были написаны на языке, отличном от русского или английского.

Этическое одобрение. Для данного систематического обзора этическое одобрение не требуется.

Идентификация исследований. Блок-схема PRISMA представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема PRISMA

Обсуждение результатов

ФК/ФД исследования в смешанных популяциях доношенных и недоношенных новорождённых

Информация об основных исследованиях в этой категории представлена в табл. 1. В наиболее раннее ФК-исследование было включено 42 новорождённых, которые были разделены на 4 группы, в зависимости от постнатального (ПНВ, <8 дней vs 8 дней — 12 недель) и гестационного возрастов (ГВ, <34 недель vs ≥34 недель). У 16 пациентов ГВ был <34 недель. В ходе исследования было выявлено, что у всех пациентов разным ГВ и ПНВ ≤3 месяцев при получении однократной внутривенной дозы линезолида 10 мг/кг фармакокинетика варьирует значительно в первую неделю жизни в зависимости от ПНВ [59]. Было показано, что клиренс линезолида у новорождённых с ПНВ <7 дней в среднем меньше, чем у новорождённых с большим ПНВ. При этом у недоношенных новорождённых (ГВ <34 недель) в первую неделю жизни клиренс был меньше, чем у остальных пациентов. При этом клиренс значительно увеличивался в первую неделю жизни, независимо от ГВ, так, что у новорождённых с ПНВ >7 дней он был в среднем в 3 раза больше, чем у взрослых [59, 60].

В ретроспективном исследовании Sicard et al. изучались ФК-данные 16 недоношенных новорождённых (24 концентрации линезолида) со средним значением ПНВ в начале терапии — 3 недели, у 12 пациентов ГВ был меньше 28 недель. Пациенты получали линезолид внутривенно в виде продлённой внутривенной инфузии и перорально: доза 10 мг/кг каждые 8 часов для перорального приёма или 30 мг/кг для внутривенной инфузии. Эту работу можно считать первым ФК/ФД-исследованием линезолида у недоношенных новорождённых на основе данных ТЛМ, хотя и без расчёта популяционной модели и ФК-параметров. Основными ограничениями этого исследования были малый размер выборки и внутривенное/пероральное дозирование линезолида, а также отсутствие количественных оценок ФК-параметров и их вариабельности [61].

В ФК/ФД-исследовании у недоношенных новорождённых Thibault et al. ретроспективно изучались данные 26 пациентов (78 концентраций линезолида: медиана 3 (1-7) у пациента), и была разработана однокамерная ФК-модель [55]. Медианные (min-max) значения ПНВ, ГВ и массы тела у включённых в исследовании пациентов были 24 дня (8-88), 27 недель (25-36) и 1423 г (810-3256) соответственно. У двадцати трёх пациентов (88 %) ГВ был <34. Медианное значение полученных доз линезолида было 10 мг/кг (8,1-15) каждые 8 часов у 18 новорождённых (69 %) или каждые 12 часов у 1 пациента (4 %). Семь пациентов (27 %) получали линезолид и каждые 8 ч, и каждые 12 ч из-за корректировки интервала дозирования в ходе ТЛМ. Медиана длительности терапии была 13 дней (2-45). Пробы для измерения концентрации линезолида в ходе процедуры ТЛМ брались минимум после 48 часов терапии в трёх точках: перед очередной дозой, через 0,5 ч и 2–3 ч после окончания инфузии. ФК-данные анализировались на основе популяционного моделирования (однокамерная ФК-модель достаточно хорошо описывала данные). Финальная популяционная ФК-модель линезолида включала ПНВ и массу тела в качестве значимых ковариат для клиренса, а для объёма распределения — только массу тела. Влияние ПНВ, вероятно, отражает процесс созревания печёночной и почечной функции, что принципиально важно для фармакокинетики линезолида. Оценки популяционных значений клиренса линезолида (0,17±0,17 л/ч/кг и 0,16±0,03 л/ч/кг у новорождённых с ГВ <34 недель и ≥ 34 недель соответственно) [59]. Нужно иметь в виду, что в исследовании было только 3 пациента с ГВ ≥ 34 недель, поэтому результаты нужно интерпретировать с осторожностью. Kearns et al. не включали в исследование клинически нестабильных пациентов с дисфункцией органов [59], и наоборот, такие пациенты включались в исследование Thibault C., поэтому в исследовании могли быть более тяжёлые пациенты. Печёночная дисфункция при тяжёлом заболевании может, вероятно, объяснить более низкие значения клиренса, хотя не было выявлено ассоциации между клиренсом линезолида и значениями АСТ и АЛТ, возможно из-за ограниченного числа имеющихся для анализа измерений этих лабораторных показателей. Другим объяснением для различия значений параметров в среднем может быть то, что Kearns et al. изучали ФК линезолида после получения однократной дозы, а в исследовании Thibault C. фармакокинетика линезолида была в стационарном состоянии. То, что клиренс линезолида в стационарном состоянии несколько ниже, чем после однократной дозы у здоровых добровольцев, было ранее описано в работе [55]. Была выдвинута гипотеза, что линезолид может ингибировать собственный метаболизм путём ингибирования митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к снижению клиренса с течением времени [62]. Авторы Thibault C. et al. предполагали, что отсутствие измерений концентрации в их работе до достижения стационарного состояния могло не позволить наблюдать этот феномен. Объём распределения был больше у пациентов с ГВ <34 недель, как и ожидалось, из-за различий между общим количеством воды в организме и массой тела у недоношенных и крайне недоношенных детей. Оценки объёма распределения были на верхней границе ранее опубликованных значений (0,99±0,17 л/кг и 0,72±0,03 л/кг по сравнению с 0,87±0,13 л/кг и 0,65±0,21 л/кг у пациентов с ГВ <34 недели и 34 недели соответственно) [59].

В проспективном ФК/ФД-исследовании линезолида [63] в популяции недоношенных новорождённых было включено 54 пациента (ПНВ = медиана 24 дня (8–88 дней)), получавших стандартный режим дозирования. Было измерено 84 концентрации линезолида в стационарном распределении после 4 поддерживающих доз: остаточные концентрации и концентрации в интервале дозирования. У каждого пациента было измерено 1–2 концентрации, хотя бы одна из которых — остаточная. В исследовании использовалась однокамерная ФК-модель с линейным выведением препарата первого порядка. Среди ковариат площадь поверхности тела (BSA) была выбрана как наиболее значимая для клиренса (CL) и объёма распределения (V). Было показано, что у недоношенных новорождённых BSA может рассматриваться как основная ковариата, влияющая на общий клиренс линезолида, возможно, из-за процесса развития органов и систем, особенно почек [86].

Таблица 1

Демографические данные и оценки ФК-параметров в исследованиях доношенных и недоношенных новорождённых

Примечание: ¹ AUC — площадь под фармакокинетической кривой плазменная концентрация — время.

ФК/ФД исследования в популяциях доношенных новорождённых и более взрослых детей

Основные исследования в этой категории представлены в табл. 2. Популяционная ФК/ФД-модель линезолида, включавшая детей от 0 до 12 лет (масса тела от 2,1 до 46 кг), была представлена в работе Li et al. [64]. У 91 включенного в исследование пациента была нормальная почечная функция (СКФ ≥90 мл/мин1,73 м²), 17 пациентов были со сниженной почечной функцией (СКФ 60 — <90 мл/мин1,73 м²), и 4 пациента с почечной недостаточностью средней тяжести (СКФ 30 — <60 мл/мин*1,73 м²). Пациенты получали терапию линезолидом как минимум три дня, режим дозирования — внутривенная одночасовая инфузия 10 мг/кг каждые 8 часов. Всего в ФК анализ были включены 135 концентраций линезолида: 47 были остаточными концентрациями, 5 — пиковые через 0,5 часов после окончания инфузии, остальные 83 пробы брались во временных точках между Cmax и Ctroughs. В этом исследовании масса тела и СКФ оказались значимыми ковариатами для клиренса линезолида. В исследовании среднее значение клиренса линезолида было оценено как 0,13 л/ч/кг, что согласуется с оценками другого ФК/ФД исследования у детей, в котором было представлено среднее значение клиренса 0,152 л/ч/кг, оценённое у 14 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет [65].

В другое ФК/ФД-исследование [66] было включено 15 пациентов в возрасте 0–13 лет (у 3 пациентов ПНВ был не более 3 месяцев), получавших линезолид перорально и/или с помощью внутривенной инфузии, обычно назначаемый режим дозирования был 10 мг/кг три раза в сутки. Все дальнейшие корректировки режима дозирования делались в соответствии с решением лечащего врача. Анализ проводился на основе 92 измерений общей концентрации линезолида и 70 измерений его свободной концентрации. Как и в предыдущих исследованиях фармакокинетики линезолида у детей, клиренс зависел от возраста пациента, и ПНВ оказался значимой ковариатой. Это согласуется с результатами работы Thibault et al. [55]. Авторы [66] в ФК-модель включали ПНВ в форме, моделирующей процесс развития (Hill-модель). Полученные оценки параметров этой модели свидетельствуют, что клиренс значимо увеличивается с увеличением ПНВ, а наблюдаемая выраженная вариабельность значений CL должна учитываться при дозировании линезолида. Масса тела использовалась в модели для аллометрического масштабирования CL и V. Средние значения для времени полувыведения линезолида в исследовании у пациента с массой тела 9,9 кг и возрастом 24 месяца (медианные значения в исследовании) были оценены как 3 часа. Это значение не противоречит оценкам, полученных в других педиатрических ФК исследованиях линезолида (1,8–2,9 ч) [60, 64, 67]. Риск тромбоцитопении, связанной с терапией линезолидом (в исследовании она наблюдалась у трёх пациентов) был оценён как 21,4 %. У этих пациентов среднее значение остаточной концентрации было 19,8 мг/л, что значительно выше, чем у пациентов без: 6,84 мг/л. А значит, корректировка дозирования на основе измерений концентрации линезолида может быть рекомендована для повышения безопасности терапии. Хотя в исследовании корректировка режима дозирования с учётом ковариат пациента — массы тела и процесса созревания (на основе ПНВ) выполнялась, а случаи тромбоцитопении в исследовании наблюдались и возникали на высоких остаточных концентрациях линезолида, можно сделать вывод, что корректировка режима дозирования на основе ТЛМ может быть рекомендована для оптимизации терапии линезолидом у детей.

Только свободная фракция препарата создаёт клинический ответ и побочные эффекты, при этом крайне редко в ФК-исследованиях линезолида у детей измерялась свободная концентрация препарата в крови. Финальная оценка доли связывания с белками в исследовании [66] была оценена как 18,9 %, и значительная межиндивидуальная вариабельность этого показателя в исследовании не наблюдалась. Полученные результаты согласуются с результатами исследований взрослых пациентов [68, 69], и авторы делают вывод, что нет необходимости измерять свободную фракцию линезолида в клинической практике для рутинного проведения процедуры ТЛМ. Хотя это положение нуждается в дальнейшем изучении, особенно у пациентов с потенциальным клинически значимым изменением процесса связывания.

Ещё одна ФК/ФД-модель у детей (63 пациента) с тяжёлыми инфекциями, находящихся в критическом состоянии, возраст 0,10–15,30 лет и массой тела 4,2–70,0 кг (из них 14 пациентов в возрасте до 1 года) была представлена в статье [70]. Линезолид вводился внутривенно в течение 1–2 часов в дозе 10 мг/кг три раза в день пациентам <12 лет и 600 мг два раза в день пациентам 12–18 лет. Четыре пробы крови после достижения стационарного распределения брались у каждого пациента: остаточная и пиковая концентрации, а также две пробы в разных промежуточных временных точках. Двухкамерная модель с линейной элиминацией первого порядка использовалась для описания ФК-данных. В качестве значимых ковариат для клиренса были определены масса тела и ACT. В исследовании у пациентов со значениями ACT >40 Ед/л были гораздо большие значения AUC, чем у пациентов с ACT≤ 40 Ед/л (205,45 vs 159,96, p <0,05). Межиндивидуальная вариабельность для клиренса линезолида была оценена как 52–53 %.

В ФК/ФД-исследовании Tian et al. [71] было включено 80 пациентов, медиана возраста = 3,3 года (5–95-ый процентиль = 0,1–12,6 лет), 157 концентраций линезолида после установления стационарного распределения в организме (медиана = 2 измерения на пациента) использовались для ФК/ФД моделирования. Терапия линезолидом проводилась с помощью внутривенной инфузии в стандартной дозе 10 мг/кг с интервалом дозирования 8 часов для детей моложе 12 лет и 600 мг с интервалом дозирования 12 часов для детей 12 лет и старше. На основе линейной однокамерной модели масса тела и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривались как статистически значимые ковариаты для клиренса линезолида. В этом исследовании медиана оценки скорости клубочковой фильтрации СКФ была 190,1 мл/мин/1,73 м², то есть, у большинства включённых в исследование пациентов было состояние увеличенного почечного клиренса (augmented renal clearance; ARC, СКФ >130 мл/мин/1,73 м²). Значения общего клиренса линезолида были распределены в диапазоне 0,13–0,171 л/ч/кг, а кажущегося объёма распределения — 0,42–0,92 л/кг. Средние значения клиренса и объёма распределения 0,15±0,06 л/ч/кг и 0,77±0,50 л/кг соответственно согласуются с результатами других ФК/ФД исследований линезолида в детской популяции [64, 67].

В большинстве ФК/ФД-исследований линезолида в детской популяции пациентов в качестве структурной модели использовалась традиционная линейная однокамерная модель. Выбор наиболее простой традиционной ФК-модели может быть связан с тем, что в большинстве этих исследований использовались достаточно редкие измерения ТЛМ. Наблюдавшиеся различия в оценках популяционных значений ФК-параметров могут, в большой степени, объясняться различиями в изучаемых популяциях пациентов, включая различия в возрасте, тяжести заболевания, почечной и печёночной функции, а также различиями в дизайне самих исследований, включая схему измерения концентраций.

Если попытаться обобщить представленные в литературе результаты, можно сказать, что фармакокинетика линезолида в детской популяции демонстрирует зависимость от возраста. Так, у детей моложе 12 лет клиренс линезолида в среднем быстрее и время полувыведения в среднем короче по сравнению со взрослыми пациентами. Хотя у новорождённых в первые дни после рождения значения клиренса линезолида в среднем похожи на значения у взрослых пациентов, в первую неделю жизни значения клиренса растут достаточно быстро, и увеличиваются примерно в 2–3 раза к концу первой недели жизни. В дальнейшем клиренс линезолида снижается, достигая у подростков уровней, характерных для взрослых пациентов [72]. Авторы работы [66] показали, что постнатальный возраст ассоциируется с клиренсом линезолида. Это соответствует результатам прошлых исследований, показавших значительную вариабельность фармакокинетики линезолида во время первой недели жизни. В среднем клиренс линезолида, наблюдавшийся у 7-дневных детей, был ниже, чем у старших детей. Клиренс продолжал расти в первые 2–3 месяца жизни [60]. Учёт развития органов и систем организма у пациентов детской популяции очень важен для оптимального дозирования [72].

Однако в исследовании, на основании которого был разработан рекомендованный режим дозирования для новорождённых [59], только 9 пациентов были недоношенными новорождёнными с ГВ <34 недель с ПНВ <7 дней. Дозирование линезолида у новорождённых, рекомендованное в инструкции, для ПНВ >7 дней вообще не учитывает гестационный возраст. Поэтому можно сказать, что рекомендованный режим дозирования не учитывает особенности фармакокинетики линезолида и её возрастные изменения у новорождённых в зависимости от ГВ и ПНВ у пациентов в возрасте >7 дней. У детей разных возрастов происходят физиологические изменения, которые могут значительно влиять на фармакокинетические процессы в организме. Это делает практически невозможным экстраполировать режимы дозирования, оценённые для взрослых пациентов или для детей старшего возраста на детей младшего возраста, тем более на новорождённых пациентов.

Авторы исследования [73] для недоношенных новорождённых на основе моделирования предложили следующую схему дозирования на основе BSA пациента — значимой ковариаты для клиренса и объёма распределения линезолида в исследовании: 6 мг/кг каждые 8 часов для BSA = 0,11 м², 7 мг/кг каждые 8 часов для BSA = 0,13 м² и 9 мг/кг каждые 8 часов для BSA = 0,15 м² при МПК ≤1 мг/л, 7 мг/кг каждые 8 часов для BSA = 0,11 м², 8 мг/кг каждые 8 часов для BSA = 0,13 м² и 10 мг/кг каждые 8 часов для BSA = 0,15 м² при МПК = 2 мг/л.

В работах [73, 74] оценённое значение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривалось в качестве значимой ковариаты клиренса линезолида. Клиренс линезолида был выше у пациентов с повышенным клиренсом креатинина (ARC) (СКФ >130 мл/мин/1,73м²) по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией (90 ≤ СКФ≤ 130 мл/мин/1,73м²) в работе [74], что похоже на выводы, сделанные для взрослой популяции. В работе [73] было показано, что показатель ACT может рассматриваться как ковариата для общего клиренса линезолида, что отражает роль печёночного метаболизма в элиминации линезолида. Авторы работы предлагали учитывать уровень ACT при выборе режима дозирования линезолида: доза 10 мг/кг каждые 12 часов для детей моложе 12 лет и 600 мг каждые 48 часов для детей 12–18 лет с ACT >200 Ед/л при МПК = 1 мг/л.

Наблюдающиеся в популяционных ФК/ФД-исследованиях линезолида противоречивые результаты, в том числе в отношении оптимизированных режимов дозирования, вероятно, связаны с высокой вариабельностью клиренса линезолида в детских популяциях [57]. Кроме того, большинство таких исследований основано на очень маленьких выборках пациентов. Это тоже может быть причиной того, что в разных исследованиях разные ковариаты для основных ФК-параметров линезолида оказываются статистически значимыми, а затем участвуют в разработке оптимальных режимов дозирования. Представляемые в работах распределения нежелательных явлений на фоне терапии линезолидом тоже различаются, что также может быть связано с маленькими и разнородными выборками пациентов в проведённых исследованиях.

Таблица 2

Демографические данные и оценки ФК-параметров в исследованиях, включающих новорождённых и/или детей старшего возраста

Примечание: ¹ Cmin — минимальная (остаточная) концентрация препарата в плазме крови.

Целевые диапазоны ФК/ФД-индексов для терапии линезолидом в педиатрической популяции

Антибактериальная активность линезолида наилучшим образом может характеризоваться двумя ФК/ФД-показателями: площадь под фармакокинетической кривой в течение суток при стационарном распределении, делённая на МПК (AUC0-24/МПК), обычно для оптимизации эффективности у взрослых пациентов в диапазоне ≥ 80–120, и процент времени за сутки превышения концентрацией препарата уровня МПК (%Т>МПК), обычно 85–100 % [75–78].

Целевые диапазоны ФК/ФД показателей для эффективности и безопасности терапии в детской популяции и популяции новорождённых пока не были строго обоснованы. В работе Rao et al. [79] было сделано предположение, что значения показателя AUC0-24/МПК в нижнем диапазоне для взрослых пациентов 80–100 могут использоваться как подходящая цель для терапии линезолидом у детей, поскольку у детей клиренс линезолида, в среднем, значительно быстрее, чем у взрослых. В работе [55] в качестве целевых диапазонов для эффективности и безопасности у недоношенных новорождённых были выбраны AUC0-24/МПС >80 и AUC0-24 <300 соответственно. В большом числе исследований сообщалось линейное соотношение между остаточными концентрациями линезолида и AUC0-24 [79]. С учётом клинических и этических сложностей получения нескольких проб крови для надёжной оценки показателя AUC0-24/МПК или %Т >МПК, измерение только остаточной концентрации и интерпретация с учётом МПК могут быть практическим индикатором терапевтической эффективности и безопасности терапии линезолидом. Измерение остаточных концентраций является довольно простым и часто используемым методом мониторирования токсичности линезолида. В различных исследованиях предлагались следующие целевые диапазоны остаточных концентраций: 2–8 мг/л, 3,6–8,2 мг/л или 2–7 мг/л [79]. Эксперты рекомендовали поддерживать остаточные концентрации в диапазоне 2–8 мг/л и у детей, и у взрослых пациентов [63]. В исследовании [73] для проведения моделирования использовались следующие целевые диапазоны: 2–8 мг/л для остаточных концентраций линезолида и 80–300 мг*ч/л для AUC 0–24.

В ФК/ФД-исследование Tian et al. [71] в качестве основного ФК/ФД-индекса для эффективности использовалось отношение AUC 0–24/МПК ≥80, а пороговое значение для безопасности — превышение остаточной концентрацией уровня Cmin = 7 мг/л.

Целевые диапазоны ФК/ФД-показателей могут использоваться в рамках популяционного моделирования для оценки характеристики режимов дозирования АБП — вероятности достижения целевого уровня (РТА) у пациентов изучаемой популяции. В предположении уровня МПК показатель РТА может быть оценён по данным о получении определённого режима дозирования пациентами или по результатам симуляционного исследования (в последнем случае как доля виртуальных «пациентов», у которых целевые значения ФК/ФД-индексов были «достигнуты» по результатам моделирования). При значении РТА≥ 90 % режим дозирования АБП может считаться приемлемым.

Оценка возможности режимов дозирования линезолида достигать рекомендованные терапевтические цели в детской популяции пациентов

В основном в рассмотренных ФК/ФД-исследованиях пациенты для лечения бактериальных инфекций получали рекомендованный внутривенный режим дозирования линезолида: в дозе 10 мг/кг трижды в сутки для детей моложе 12 лет и в дозе 600 мг дважды в сутки для детей 12 лет и старше. В соответствии с рекомендациями в ФК/ФД-исследовании Diuan et al. [73] в популяции недоношенных новорождённых пациенты получали режим дозирования: 10 мг/кг дважды в сутки при ГВ < 34 недель и ПНВ < 7 дней, а также 10 мг/кг трижды в сутки при ГВ≥ 34 недель и при ГВ <34 недель с ПНВ >7 дней.

В работе Li et al. для детей от 0 до 12 лет на основе полученных оценок ФК-параметров был оценён риск недостаточного дозирования при получении режима дозирования линезолида 10 мг/кг каждые 8 часов для лечения инфекций с МПК≥ 2 мг/л. По данным работы, при получении этого режима дозирования только у 81,70 и 35,81 % пациентов (РТА) достигал- ся рекомендованный уровень ФК/ФД-показателя AUC 0–24/МПК≥ 80 против патогенов с МПК = 2 мг/л и 4 мг/л соответственно, что говорит о необходимости повышения дозы. Авторы предлагали увеличить дозы до 15–20 мг/кг каждые 8 часов в этой популяции пациентов при МПК≥ 2 мг/л. Вывод о риске субоптимального дозирования на основе рекомендованного режима дозирования линезолида согласуется с результатами другого ФК/ФД-исследования линезолида у детей [65]. В этом исследовании проводился ретроспективный ФК-анализ данных ТЛМ, и было показано, что рекомендованное дозирование оказалось субоптимальным (Cthrough ниже рекомендованного диапазона) у половины пациентов в возрасте от 2 до 11 лет, и что более высокие дозы могут потребоваться им в присутствии бактерий с МПК выше 1 мг/л. Повышение дозы до 15 мг/кг каждые 8 часов может потребоваться для МПК = 2 мг/л. Для рекомендованного режима дозирования показатель РТА≥ 90 % для AUC/МПК >100 достигается только при уровне МПК ≤1 мг/л. Никакой из изучаемых в работе режимов дозирования линезолида не гарантирует приемлемое значение РТА при МПК = 4 мг/л.

Авторы работы [65] делают вывод, что использование ТЛМ может помочь в оптимизации дозирования линезолида, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами с промежуточной чувствительностью к линезолиду и/или для пациентов, получающих сопутствующую терапию такими препаратами, как ингибиторы протонной помпы, дексаметазон, фенобарбитал и амиодарон, значительно влияющими на концентрации линезолида в плазме. ТЛМ может также помочь избежать токсических уровней концентрации линезолида, что особенно важно в ходе длительно проводимой терапии, а значит, снизить частоту наиболее известного зависящего от дозы гематологического нежелательного явления — тромбоцитопении.

Авторы работы [55] продемонстрировали, что дозы линезолида до 12 мг/кг каждые 8 часов могут потребоваться в популяции недоношенных новорождённых для достижения показателя РТА≥ 90 % при МПК = 2 мг/л.

В исследовании [70] в детской популяции пациентов, находящихся в критическом состоянии, на основе полученных в ходе ФК/ФД-моделирования оценок ФК-параметров более высокие дозы до 15 мг/кг каждые 6 ч были рассчитаны как оптимальные при патогенах с МПК = 2 мг/л для достижения цели AUC/МПК >80. Никакой режим дозирования не был предложен авторами для уровня МПК = 4 мг/л.

По результатам работы [74] стандартный режим дозирования у детей не требует корректировки и для МПК = 2 мг/л. Для детей моложе 12 лет в случае патогенов с МПК = 4 мг/л только режим дозирования 600 мг каждые 12 часов может позволить достичь приемлемого уровня РТА = 90,5 %. Однако такое повышение дозы приводит к возрастанию риска превышения концентрацией препарата порога безопасности (до 48,6 %). Поэтому в данном случае для оптимизации терапии линезолидом нужно попытаться достичь баланса между эффективностью и безопасностью. Для детей в возрасте 12 лет и старше в случае МПК = 4 мг/л для стандартного режима дозирования 600 мг каждые 12 часов РТА = 0,0 %. Увеличение дозы до 900 мг каждые 12 часов или 600 мг каждые 8 часов позволяет достичь РТА = 83,3 % при МПК = 4 с низкой вероятностью превысить порог безопасности (остаточная концентрация = 7 мг/л).

Таким образом, можно сделать вывод, что режимы дозирования, которые в разных исследованиях в детской популяции считаются оптимальными, несколько различаются в связи с различиями между ФК/ФД-исследованиями и внешняя валидация требуется для каждого такого режима, чтобы рекомендовать его к использованию в реальной клинической практике с учётом особенностей популяции.

Заключение

Рассмотренные ФК/ФД исследования линезолида демонстрируют, что фармакокинетика линезолида во всех возрастных группах детской популяции характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью поэтому разрабатываемые стандартные режимы дозирования на основе этих исследований не для всех пациентов являются оптимальными [49, 80–86]. В представленных популяционных исследованиях линезолида у детей межиндивидуальная вариабельность ФК-параметров достигала 53 % для общего клиренса и 82 % для кажущегося объёма распределения. Остаточная необъяснённая финальной популяционной моделью ФК-вариабельность также была значительная и доходила до 60 %.

Такая выраженная вариабельность создаёт риск как недостаточного, так и избыточного дозирования при использовании стандартных схем, даже скорректированных на ковариаты, у пациентов детской популяции. Сами предложенные в разных исследованиях схемы дозирования линезолида отличаются в связи с различиями между ФК/ФД-исследованиями и крайне ограниченными размерами выборок.

Всё это свидетельствует в пользу персонализации дозирования линезолида на основе данных ТЛМ в детской популяции пациентов. Это особенно важно для особых групп пациентов в частности, новорождённых и недоношенных новорождённых, а также пациентов с нарушением почечной функции, увеличенным почечным клиренсом, печёночной дисфункцией, пациентов, находящихся в критическом состоянии, а также в случае предполагаемых или оцененных значений МПК возбудителя 2 мг/л и выше.

Использование программного обеспечения для Байесовского подхода и популяционного моделирования позволит проводить индивидуализацию терапии на основе редких измерений ТЛМ реальной клинической практики, начать мониторирование концентраций и корректировку терапии, не дожидаясь достижения стационарного распределения, а также проводить расчёт ФК/ФД-индексов для оценки достижения терапевтической цели по данным ТЛМ. Следует отметить, что в отечественных стационарах ТЛМ ещё не стал рутинной процедурой, ввиду сложностей обучения персонала, дороговизны оборудования, а также отсутствия чётких клинических рекомендаций. Тем не менее, крупные центры постепенно внедряют в практику проведение процедур ТЛМ, что позволяет более эффективно и безопасно назначать терапию пациентам особых возрастных групп.