Особенности противовирусного медикаментозного лечения у пациентов COVID-19 и вирусной пневмонией с острым инфарктом миокарда

Введение

По мере изучения последствий пандемии COVID-19 стало появляться больше информации о не респираторных эффектах коронавируса. В контролируемых исследованиях было установлено, что вирус COVID-19 (SARS-CoV-2), поражает несколько систем органов, особенно часто лёгкие и сердце человека [1]. Признаки повреждения миокарда с повышением уровня сердечных биомаркеров, особенно высокочувствительного тропонина и/или креатинкиназы MB, часто встречаются у пациентов с инфекцией COVID-19 [2]. Противовирусная медикаментозная терапия является важным компонентом в лечении вариантов COVID-19 осложнённых острым коронарным синдромом и вирусной пневмонией, предусмотренным действующими Российскими Федеральными рекомендациями 2022 г. [3], однако сведения о характере и частоте этой терапии, её влиянии на прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), в том числе перенёсших процедуру интракоронарного вмешательства, мало отражены в имеющихся отечественных и зарубежных публикациях по данной проблеме [4, 5].

Цели

Оценить эффективность и безопасность противовирусной медикаментозной терапии у пациентов с COVID-19 и вирусной пневмонией осложнённым острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST. Сравнить частоту назначения и дозы противовирусных препаратов из группы моноклональных антител (мАТ) и аналогов нуклеозидов (АН) в группах пациентов с благоприятными и летальными исходами.

Материал и методы

В исследование было включено 83 пациента COVID-19 с диагнозом острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия с вирусной пневмонией (или острыми нарушениями газообмена). Все пациенты до начала исследования и лечения подписали форму добровольного согласия с планом обследования и лечения. По результатам рандомизации были выделены две группы коронарного вмешательства пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в зависимости от исхода (Группа 1 — умершие и 3 — выписанные). Группы сравнения составили пациенты без острой коронарной патологии с диагнозом COVID-19 и сходной по течению тяжестью пневмонией и с признаками острого почечного повреждения (ОПП), в том числе 77 пациентов умерших в стационаре от осложнений ковид-19 и вирусной пневмонии (Группа 2) и 64 пациента без с COVID-19 и вирусной пневмонией (или острыми нарушениями газообмена), с признаками почечной дисфункции без острой коронарной патологии (Группа 4), см. табл. 1. Для классификации вариантов вирусной инфекции и пневмонии были использованы коды МКБ-10: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован (подтверждён лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов); J12.9 Внебольничная пневмония. U07.2 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус не идентифицирован (COVID-19 диагностируется клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны.

Рентгенологическая оценка тяжести и распространённости пневмонической инфильтрации лёгких проводилась у всех пациентов по данным двух методов — мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и полипозиционной рентгенографии (РГ). Данные о результатах исследований в 3-х выделенных группах пациентов приведены в табл. 1.

 Таблица 1

Тяжесть пневмонии по данным мультиспиральной компьютерной томографии лёгких в стационаре в 4-х группах исследованных

Тяжёлые формы пневмоний градаций КТ-3, КТ-4 достоверно чаще выявлялись в 1 и 2-й группах умерших пациентов, чем в 3-й группе выписанных из стационара пациентов, так суммарно процент КТ-3 и КТ-4 в первой группе составлял 63,2%, во второй — 69,7%, а в 3-й — 15,8% различие на 47,4 и 53,9% (достоверно; р <0,001). Напротив, лёгкие формы поражения лёгких КТ-1 и КТ-2 в 1-й группе составляли в сумме 43%, во 2-й — 24,3%, а в 3-й достоверно больше — 88,9%, различие достоверно (р <0,05 и р <0,001, соответственно). Аналогичной была и статистика при оценке площади поражённой лёгочной ткани в группах пациентов, определяемой по данным компьютерной томографии. Наиболее частым вариантом из числа поражений лёгких была двухсторонняя пневмония, диагностируемая в группах в 79–97% случаев (табл. 2).

Таблица 2

Характер поражения лёгких, их сосудов и правых отделов сердца в 4-х группах пациентов с COVID-19 и вирусной пневмонией осложненной острым коронарным синдромом (умерших с ОИМ в стационаре — Группа 1 и выписанных с ОИМ — Группа 3) и двух группах сравнения без острого инфаркта миокарда (умерших с ОПП — Группа 2 и выписанных с ХБП — Группа 4) по данным инструментальной и патоморфологической диагностики

Тяжёлая тотальная 2-х сторонняя пневмония диагностировалась только в группах сравнения у пациентов без ОКС, составляла пятую часть — 20% от всех видов пневмоний во 2-й группе умерших, а в 4-й группе выписанных они были редкими, составив 4,2% (у 3 пациентов). Наиболее частым вариантом 2-х сторонней пневмонии в сравниваемых группах была полисегментарная, выявлявшаяся с частотой от 22,4 до 60,4%, чаще всего в 1-й группе умерших пациентов и реже всего — во 2-й группе — у пациентов с ОПП. Гнойный и деструктивных характер пневмонии встречался только в группах умерших пациентов — в 7,1% с ОКС и в 2,7% без ОКС и не диагностировался в группах выписанных пациентов. Накопление патологических объёмов воспалительной жидкости в полости плевры — гидроторакс односторонний и двухсторонний — был наиболее частым осложнением пневмонии в 1-й группе умерших пациентов с ОКС — у 24% из них, что было достоверно чаще, чем в группе 3-и выписанных пациентов, в среднем на 17,8% (р1-3 <0,05). По данным патоморфологического исследования терминальный отёк лёгких был самой частой причиной смерти пациентов COVID-19, как в 1-й группе с ОКС, так и во 2-й группе без ОИМ в 68,9–97,4%.

Для подтверждения диагноза коронавирусной инфекции и выявления генетического материала (РНК) коронавируса SARS-CoV-2 в образце биоматериала всем пациентам проводили ПЦР-диагностику при поступлении в стационар и в динамике. Полимеразную цепную реакцию выполняли с помощью реактивов ИФА тест-системы ИМБИАН-SARS-COV-2 Ag ИХА ООО «Imbian laboratory diagnostics» (Новосибирская обл. РП Кольцово, Россия). Для верификации COVID-19 инфекции или оценки изменений состояния иммунитета всем пациентам проводили серологический метод диагностики — ИФА (иммуноферментный анализ) — исследование крови из вены для количественного определения концентрации антител IgG/IgM, Для клинической диагностики инфекции COVID-19 проводилось определение нуклеиновой кислоты вируса в реальном времени с помощью обратной транскрипции (RT-PCR в реальном времени). Использовались наборы реагентов для определения специфических определения антител IgM и IgG к SARS-CoV-2 на иммунохемилюминесцентных анализаторах CL-1200i и CL-2000i, Mindray производства компании «Medlinia» (Medical Technology Co. Ltd, КНР).

При выборе сроков и метода реваскуляризации миокарда у пациентов ОКС использовали Европейские рекомендации 2014 и 2017 гг. [6, 7]. В работе использовали классификацию типов инфаркта миокарда [8]. Согласно международным рекомендациям, применяли клинические, электрокардиографические, ангиографические (коронароангиография) и биохимические (ферментные) критерии острого коронарного синдрома (ОКС) и инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST [9]. Использованными ЭКГ критериями острой ишемии миокарда были: новые подъёмы сегмента ST в точке J в двух смежных отведениях ≥2,5 мм у мужчин < 40 лет, ≥2 мм у мужчин 40 лет и старше, или ≥1,5 мм у женщин в отведениях V2-V3 и/или ≥1 мм в других отведениях (при отсутствии гипертрофии левого желудочка или БЛНПГ). При подозрении на задний ИМ (депрессия сегмента ST на 0,5 мм в отведениях V1–V3 исключали ишемию миокарда, особенно когда зубцы Т были положительными) и проводили регистрацию дополнительных отведений: V7–V9 (элевация сегмента ST >0,5 мм, >1 мм у мужчин ≤40 лет). При нижнем ИМ выполнялась регистрация правых грудных отведений (V3R–V4R) для выявления ИМ правого желудочка. При наличии депрессии сегмента ST ≥1 мм в 6 или более отведениях (нижнебоковая депрессия ST), в сочетании с подъёмом сегмента ST в AVR и/или V1, предполагали многососудистое поражение или окклюзию левой коронарной артерии, особенно в случаях, когда пациент был гемодинамически нестабилен. Биохимическое исследование на тропонин проводили в острой фазе, но не задерживая начала реперфузионного лечение. В случае сомнения развития ОИМ у данной категории пациентов использовали визуализирующие методы диагностики, в том числе трансторакальную эхокардиографию.

Механическую реканализацию, баллонную ангиопластику и стентирование коронарных артерий (КА) проводили с помощью баллонной дилатации устройствами U-Pass 2 x 20, 17 атм 120 с — три дилатации давлением 14, 17, 12 атм по 120 с и баллоном Raptor 2,5 х 15, 18 атм, 120 с, с последующей установкой стентов. После проведения механической реканализации и транслюминальной ангиопластики (ТЛАП) выполняли стентирование стенозированной или тромбированной артерии, с последующей оптимизацией просвета сосуда в проксимальных и дистальных сегментах стента доставочным баллоном под давлением 12 атм по 120 с. После проведения операций ТЛАП и стентирования коронарных артерий у всех 69 пациентов назначалась антиагрегантная и антикоагулянтная терапия в дозах указанных в перечне Европейских рекомендаций (2017 г.). У 12 пациентов с ОКС из 83 (14,4%) оперативная реваскуляризация КА не проводилась из-за длительности сроков от момента развития болевого синдрома (у 3 из 12) и тяжести состояния с дыхательной недостаточностью и применением ИВЛ (9 случаев из 12), см. табл. 3.

Таблица 3

Клиническая оценка характера острого инфаркта миокарда и методы реваскуляризации коронарных артерий в двух группах умерших (Группа 1) и выписанных пациентов (Группа 3) с ковид-19 и пневмонией

По результатам диагностики и исходам пациентов рандомизировали на 4 группы по принципу: группы исследованных пациентов с ОИМ (умершие и выписанные, Группы 1 и 3) и группы сравнения пациентов с COVID-19 и пневмонией без острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда (умершие и выписанные, Группы 2 и 4). В 1-ю группу пациентов с ОКС были включены 45 пациентов умерших в стационаре, возраст от 53 до 87 лет, в том числе 25 мужчин, средний возраст 71,1+9,2 года и 20 женщин, средний возраст 76,4±6,5 года. Вторую группу сравнения составили 77 пациентов без ОКС, заболевших COVID-19, с его осложнением пневмонией и с достоверными признаками острого почечного повреждения, с повышением уровня сывороточного креатинина в 1,56-6,64 раза и нарушениями динамики мочевыделения, умершие в стационаре (Группа 2). В группу были включены 34 пациентов мужского пола в возрасте 41-85 лет, в среднем 70,1±7,8 года) и 43 женщины (возраст от 47 до 88 лет, в среднем 72,5±7,4 года), заболевание которых закончилось летальным исходом в стационаре. В Группу 3 выздоровевших, выписанных из стационара пациентов с ОКС были включены 38 пациентов в возрасте от 45 до 85 лет, в том числе 24 мужчины, средний возраст 64,6±9,8 года и 14 женщин, возраст 71,8+9,7 года (Группа 3). Четвёртую группу сравнения составили 64 пациента в том числе 41 мужчины (возраст от 43 до 84 лет, в среднем 66,2±5,4 и 23 женщины в возрасте от 53 до 89 лет, в среднем 69,9±6,8 года) с COVID-19 и вирусной пневмонией (или острыми нарушениями газообмена), с признаками патологии почек и увеличением сывороточной концентрации креатинина и (или) мочевины в 1,20-2,95 раза, но без достоверных признаков острого почечного повреждения. Всего в исследованной выборке пациентов с COVID-19 и пневмонией были использованы противовирусные и иммунокоррегирующие препараты 12 наименований, в том числе 7 препаратов из группы моноклональных антител (мАТ), 4 аналога нуклеозидов (АН) и иммуноглобулин человека против ковид-19 (ИЧПК), табл. 4. Препараты вводились внутривенно или подкожно, на 1–4 сутки поступления пациентов в стационар после получения данных ПЦР и иммунологической диагностики и подписание бланка добровольного согласия.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов прикладного программного обеспечения Stata/MP 13.0 for Mac. Проверку распределений выполняли с использованием W-критерия Шапиро-Уилка. Количественные переменные описывали как М и SD (при нормальном распределении) или как Me и IQR (при асимметричном распределении). Оценивали достоверность различий между группами по количественным переменным при помощи U-критерия Манна-Уитни. Качественные переменные представляли абсолютными (n, число наблюдений) и относительными (%) значениями. В качестве величины эффекта использовалось отношение шансов (ОШ, OR) и рассчитывался 95% доверительный интервал (ДИ). Предварительная обработка данных команды сетевой группы программного обеспечения Stata 16.0. Для сравнения групп по частоте качественных переменных использовали критерий Хи-квадрат Пирсона. Оценку достоверности различий в одной группе и в разных точках проводили по W-критерию Уилкоксона. Достоверность различий между средними величинами определяли по t-критерию Стьюдента, значимыми считали отличия при р <0,05.

Результаты

Препараты противовирусной и иммунной терапии назначались у 60,5-89,6% пациентов в 4 выделенных группах. В среднем пациенты с COVID-19 и ОКС в группах умерших и выписанных получали противовирусную терапию достоверно реже, чем в группах сравнения без признаков острой коронарной патологии, как в случаях развития летальных исходов, в среднем на 22,9% (р1-2 <0,02 ), так и в случаях благоприятного исхода и выписки из стационара, на 22,3% (р 3-4 <0,02), табл. 4. С применением противовирусного препарата из группы аналогов нуклеозидов фавипиравира был связан меньший относительный риск (ОР) развития летальных исходов у пациентов с ОИМ. Так частота назначения препарата в группе выписанных из стационара в группе 3 на 66,7% превышала средний показатель 1-й группы умерших в стационаре пациентов с ОКС со значением показателя отношения шансов (ОШ) — 3,0 (95% ДИ 2,11-4,41, различие достоверное, р1-3 <0,001), (см. рис.). Эти различия не был дозозависимыми и статистически достоверно проявлялись уже в минимальных суточных дозах препарата 1200-2400 мг/сут. Не влияла на эту зависимость и длительность назначения препарата, составлявшая в среднем 3,8 дня на 1 пациента в 1-й Группе и 3,3 дня на 1 пациента — в Группе 3). Выявленные различия позволяют предположить наличие у препарата, помимо способности подавлять процессы вирусного воспаления, также свойств кардиопротекции и способности уменьшать выраженность ишемического поражения миокарда при тромбозе коронарных артерий, протекающего на фоне вирусного воспаления, вызванного COVID-19.

При конкретном анализе данных, ни у одного из 12 изученных в работе противовирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов и моноклональных антител не было отмечено связи с негативными исходами ОИМ и более частого применения каждого из них в группе пациентов ОКС с летальными исходами. При этом суммарная частота назначения 8 противовирусных препаратов из группы моноклональных антител (мАТ) в группе выписанных пациентов с благоприятным исходом ОКС была существенно меньшей, чем в случаях летального исхода и составляла 65,1%, а у умерших в стационаре она была существенно выше — у 103,3%, значения показателя ОШ 1,58 (95% ДИ 1,11-2,32, различие достоверно, р <0,02). В такой клинической ситуации более высокая частота назначения препаратов мАТ у умерших пациентов с ОИМ могла быть связана, в основном, с их целенаправленным назначением именно пациентам с более тяжёлым, прогрессирующим течением инфекции ковид-19 и меньшей потребностью в применении иммунокоррегирующих препаратов при стихании воспалительного процесса, а не с негативным воздействием такой противовирусной терапии на функцию повреждённого миокарда.

Сравнительный анализ частоты применения препаратов моноклональных антител и аналогов нуклеозидов в группах умерших и выписанных пациентов COVID-19 с ОКС и без ОИМ, но с почечными дисфункциями (ОПП и ХБП), был проведён для оценки возможных нефротоксических эффектов противовирусной терапии. Эта терапия проводилась у 89,6% пациентов в группах сравнения пациентов с ОПП и ХБП без ОКС, а самыми часто используемыми препаратами были АН ремдесивир — у 37,7-69,6% и мАТ — левилимаб — у 55,1-56,6% пациентов (табл. 4). Применение препарата мАТ — тоцилизумаба сочеталось с улучшением жизненного прогноза и выживаемости у пациентов с ковид-19 и почечными дисфункциями по сравнению со группой умерших в стационаре. Так, частота назначения препарата в 4-й Группе выписанных пациентов на 25,9% превышала её значения в Группе умерших (2-я), показатель ОШ 7,02 (95% ДИ 4,94–10,3; отличие достоверное; р <0,02). В то же время между значениями этого показателя в группах умерших и выписанных пациентов с ОКС и вирусной пневмонией (1-й и 3-й Группой) существенных и достоверных различий выявлено не было, что может свидетельствовать о малой значимости нефропатогенных факторов в танатогенезе у пациентов с COVID-19 после интракоронарного вмешательства и проведения противовирусной терапии этим препаратом мАТ.

Из других препаратов мАТ пациентам с COVID-19 в группах сравнения с почечной дисфункцией без ОКС чаще, чем пациентам с ОИМ назначались барицитиниб — на 16,9% у умерших пациентов в 1 и 2 Группах — показатель ОШ 1,46 (95% ДИ 1,03-2,14; достоверно, р1-2=0,05) и на 33,7% в 3 и 4 Группах выписанных пациентов — ОШ 2,21 (ДИ 1,56-3,25, достоверно, р3-4 <0,01) и препарат левилимаб — на 26,2% в 3 и 4 Группах выписанных пациентов, ОШ 1,86 (95% ДИ 1,31-2,73, различие достоверно, р3-4 <0,02). Значимого влияния этих препаратов мАТ на исход заболевания у пациентов COVID-19, как с острой коронарной патологией, так и почечной дисфункцией по результатам анализа выявлено не было.

 Таблица 4

Частота и дозы назначаемых препаратов противовирусной терапии использованных в группах пациентов с COVID-19 осложнённым острым инфарктом миокарда и пневмонией, умерших и выписанных из стационара и в группах сравнения с острым повреждением почек и ХБП без ОКС (основные препараты)

Рис. Сравнение частоты (в %) противовирусной терапии препаратами фавипиравир в 2-х группах пациентов с острым коронарным синдромом умерших и выписанных (ОКС лет. и вып.), ремдесивиром в 2-х группах пациентов с острым почечным повреждением и хронической болезнью почек умерших и выписанных (ОПП лет. и ХБП вып.) и тоцилизумабом и значения показателя отношения шансов (ОШ) 95% доверительного интервала в сравниваемых группах

По данным, полученным в исследовании назначение противовирусного препарата аналога нуклеозидов ремдесивира у пациентов ковид-19 с почечной дисфункцией без ОИМ, могло оказывать нефротоксическое действие и ухудшать жизненный прогноз этих пациентов. Так, по сравнению с группой выживших пациентов без ОКС (Группа 4), частота применения препарата в группе умерших (Группа 2) на 31,9% превышала этот показатель, со значениями отношения шансов (ОШ) 1,85 (95% ДИ 1,30–2,71; различие достоверно, р2-4 <0,03). При сравнении частоты применения этого препарата АН в группах выписанных и умерших пациентов с ОКС и ОИМ направленность отличия была аналогичной, различие составляло 16,8% и находилось в пределах статистической значимости — показатель ОШ 1,29 (95% ДИ 0,91-1,89; р1-3=0,05), что может быть связано с наличием выраженного нефротоксического действия этого препарата не только, в группах пациентов с острой и хронической почечной дисфункцией, но и со значением почечного повреждения в генезе летальных исходов у пациентов с COVID-19 при острой коронарной патологии.

Обсуждение

В данном исследовании, в разделе по оценке эффективности и безопасности проводимой у пациентов с COVID-19 в стационаре базовой и симптоматической медикаментозной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда, в том числе при проведении противовирусной терапии, нами было отмечено, что с применением препарата фавипиравира был связан меньший риск развития летальных исходов у пациентов с ОИМ. Из чего можно предполагать наличие у препарата свойств положительного влияния не только на процессы вирусного воспаления, но и способность оказывать кардиопротективное действие и уменьшать выраженность поражения миокарда при COVID-19. Наличие таких свойств у препарата в доковидный период не было известно. По данным фармацевтических справочников (Регистр лекарственных средств России, 2020-2024 гг., справочник лекарственных средств Видаль, 2024 г.), фавипиравир является пролекарством, активный клеточный метаболит которого рибозилтрифосфат фавипиравира — обладает механизмом действия не известным у других противовирусных препаратов, синтезированных на основе нуклеозидов или их аналогов, поскольку включает в себя этап фосфорибозилирования псевдонуклеинового пиразинового основания [10, 11]. На этом основании было предположено участие препарата в процессах окислительного фосфорилирования и энергетического обеспечения миоцитов и положительное влияние на трофику миокарда [12, 13]. В последующий период времени, в целой серии клинических исследований в 2020-2022 годах были получены доказательства эффективности фавипиравира в терапии COVID-19. При своевременном начале курса терапии препарат достоверно увеличивал выживаемость пациентов, снижал вирусную нагрузку, уменьшал необходимость искусственной вентиляции лёгких и длительность пребывания в стационаре [14, 15]. В то же время в клинических условиях у препарата наблюдался ряд побочных эффектов и как для большинства других противовирусных препаратов, поэтому приём фавипиравира не рекомендован во время беременности [16, 17].

Ближайшими нуклеозидными аналогами фавипиравира по механизму действия, разрешёнными для терапии COVID-19 в России и ряде других стран, являются препараты ремдесивир и молнупиравир [13, 18]. В данной работе мы установили, что с применением препарат ремдесивир у пациентов COVID-19 с почечными повреждениями и дисфункциями могло быть связано его нефротоксическое действие и негативное влияние на исход заболевания, которое не зависело от дозы и длительности назначения препарата. Он достоверно более часто назначался в группах умерших пациентов с ковид-19 и ОПП, по сравнению с выжившими пациентами имевшими признаки дисфункции и хронической патологии почек. В группах пациентов с COVID-19 и ОКС эти различия были менее выраженными, но статистически значимыми, что может быть связано с меньшей выраженностью нефротоксических эффектов препарата у коронарных пациентов с исходно интактной почечной функцией.

В имеющейся фармацевтической литературе последнего периода не исключается участие препарата в развитии печёночно-почечной недостаточности у человека. Установлено, что ремдесивир в неизмененном виде мало выводится с мочой, но его основной метаболит GS-441524 экскретируется почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением их функции. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. По этой причине препарат ремдесивир не рекомендуется назначать пациентам с расчётной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73м² (Википедия, 2024 г.). В таком аспекте вопрос о возможности и безопасности используемых доз препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19 и ХБП, видимо, требует дальнейшего изучения.

В проведённом нами исследовании, при сопоставлении данных о частоте, дозах и длительности применения в группах выписанных и умерших в стационаре пациентов с COVID-19 и пневмонией 11 изученных противовирусных препаратов, ни у одного из этих аналогов нуклеозидов и моноклональных антител не было отмечено связи с негативными исходами у пациентов с ОКС (за исключением АН ремдесивира), но суммарная частота назначения противовирусных препаратов из группы моноклональных антител (мАТ) была существенно выше в случаях развития летальных исходов в стационаре, а выжившим и выписанным из стационара пациентам с ОИМ, перенёсшим операцию ЧКВ такая терапия назначалась на 30% реже. Из полученных данных следует, что позитивное влияние на течение и исходы этой вирусной инфекции при остром коронарном повреждении способны оказывать противовирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов (конкретно фавипиравир), а эффективность и безопасность применения моноклональных антител нуждается в дальнейшем изучении.

Немногочисленные рандомизированные исследования по применению и оценке эффективности препаратов мАТ со свойствами антагонистов рецепторов интерлейкина-6 у пациентов с острым коронарным синдромом и COVID-19 за последний 5-летний период в доступных информационных базах представлены в основном публикациями фрагментов норвежского исследования ASSAIL-MI Anstensrud AK et al. (2019 г.) у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST, которым проводилась инструментальная коронарная реперфузия и инфузия ингибитора интерлейкина 6 — тоцилизумаба [19]. В работе было показано, что эта терапия ассоциировалась с лучшей сохранностью жизнеспособности миокарда в сравнении с плацебо. Микроваскулярный коронарный тромбоз был менее выраженным в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, но существенной разницы в размерах конечного инфаркта между тоцилизумабом и плацебо исследователями выявлено не было [19-21].

В нашем исследовании только при применении этого противовирусного препарата из группы мАТ — антагониста рецепторов интерлейкина-6 — наблюдались признаки увеличения выживаемости пациентов с COVID-19 и полиорганными повреждениями, в том числе с острым почечным повреждением, ОИМ и пневмонией.

По данным литературы положительное влияние на прогноз заболевания при лечении препаратами этой группы стационарных пациентов было отмечено ранее в ряде рандомизированных исследований по лечению тяжёлых пациентов с COVID-19 и полиорганными повреждениями антагонистами рецепторов интерлейкина-6 из группы мАТ. Но влияние терапии на состояние миокарда и почечной функции пациентов в них не анализировалось. Так в международном, многофакторном, рандомизированном исследовании REMAP-CAP опубликованным исследователями из больницы Св. Марии (Лондон, Англия) Gordon A.C. et al. (2021 г.), оценивались эффективность комбинации препаратов мАТ тоцилизумаба и сарилумаба у тяжёлых стационарных взрослых пациентов с осложнённым органной недостаточностью течением COVID-19, в течение 24 часов после начала органной поддержки в отделении интенсивной терапии (ОИТ). По его результатам был сделан вывод, что у стационарных пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, получающих органную поддержку в отделениях интенсивной терапии, лечение антагонистами рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумабом и сарилумабом улучшало его результаты, включая и статистику выживаемости [22].

Оценка эффективности препарата мАТ тоцилизумаба у взрослых пациентов с COVID-19, госпитализированных в стационар с органными изменениями, симптоматикой гипоксии и признаками системного воспаления, также была целью британского рандомизированного исследования RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19). По его результатам авторами был сделан вывод, что у госпитализированных пациентов с COVID-19 с гипоксией и признаками системного воспаления терапия препаратом мАТ тоцилизумабом сопровождалась улучшением показателей выживаемость и ряда других клинических исходов [23].

По данным рандомизированного многоцентрового исследования COVACTA по оценке эффективности и безопасности применения препарата у стационарных пациентов с COVID-19 при тяжёлом остром респираторном синдроме препарата, в котором было изучено его влияние на элиминацию и гуморальный ответ вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). Тоцилизумаб не снижал 28-дневную смертность, но сократил сроки пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии стационара [24, 25].

В большинстве случаев препараты мАТ со свойствами антагонистов рецепторов интерлейкина-6 (анти-ИЛ-6 мАТ) показаны при тяжёлом течении ковид-19 и клинической картине развёрнутого цитокинового шторма. В 2023 году в рекомендациях ВОЗ [26] и Национального института здравоохранения Великобритании (The National Institute for Health and Care Excellence; NICE) в качестве единственного анти-ИЛ-6 мАТ был назван тоцилизумаб, а в документе Национального института здоровья США [27] и в австралийских рекомендациях два препарата анти-ИЛ-6 мАТ — тоцилизумаб и сарилумаб [28], (цит. по [29]).

Заключение

В проведённом нами исследовании установлено, что пациентам COVID-19 с ОКС и ОИМ в группах с различными исходами заболевания, противовирусная терапия в стационаре назначалась достоверно реже, в среднем на 22%, чем в группах сравнения у пациентов без признаков острой коронарной патологии. Признаков негативного влияния применённых противовирусных препаратов из групп мАТ и АН, кроме ремдесивира, на исходы острого инфаркта миокарда в данном исследовании выявлено не было. Возможное кардио- и нефропротективное действие были отмечено при лечении пациентов с ОКС и с ОПП противовирусным препаратом аналогом нуклеозидов фавипиравиром. Положительное влияние на показатели выживаемости пациентов с COVID-19 и вирусной пневмонией, на фоне почечного повреждения, было установлено при применении препарата мАТ антагониста рецепторов интерлейкина-6 — тоцилизумаба. Нефротоксическое действие, из всего перечня применённых противовирусных препаратов, отмечено только при применении аналогов нуклеозидов препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19 с почечной дисфункцией различного генеза и в меньшей степени при ОИМ.