Биомаркеры липополисахарид-ассоциированных  фенотипов у больных подагрой

Подагра является хроническим метаболических заболеванием, занимающим значительное место среди глобальных хронических заболеваний. В 2020 году 55,8 миллиона человек во всём мире страдали подагрой, что соответствует 0,7% от всего человечества, и с каждым годом распространённость продолжает увеличиваться. Учитывая рост заболеваемости подагрой, возникает необходимость в разработке более персонализированных подходов к терапии пациентов с подагрой. Настоящее исследование посвящено выявлению различных подгрупп (фенотипов) пациентов с подагрой и описанию их особенностей на основе комплексного анализа иммунологических и метаболических биомаркеров в плазме.

С помощью кластерного анализа было идентифицировано три фенотипа:

• Фенотип «проницаемый кишечник», характеризуется самыми высокими уровнями липополисахарид-связывающего белка (LBP) — 26,1 [22,6; 30,7] нг/мл и зонулина — 74,7 [58,9; 120,1] нг/мл, а также высоким ИМТ — 31,38 [30,64; 35,06] кг/м2 и повышенным уровнем TGF-β — 6,32 [3,33; 30,5] нг/мл.
• Фенотип «метаболический», для которого характерны самый высокий ИМТ — 39,79 [35,99; 40,89] кг/м2, а также наиболее высокие уровни синтазы оксида азота 3 (NOS-3) — 6,6 [3,1; 8,5] нг/мл и BPI — 298 [249; 367,2] пг/мл.
• Фенотип с «гипореспондеры по ЭТ», демонстрирующий низкие уровни большинства воспалительных и метаболических маркеров: LBP — 11,65 [10,27; 14,72] нг/мл, зонулина — 34,1 [23,8; 43,4] нг/мл, NOS-3–0 [0; 2,35] нг/мл, BPI — 64,6 [43,4; 87,7] пг/мл и низкий ИМТ — 29,15 [27,9; 29,4] кг/м2.

Полученные данные позволяют предположить новые мишени для терапевтического воздействия, например путём влияния на проявления эндотоксинемии при подагре, на липополисахарид-связывающие системы и непосредственно на сам липополисахарид (ЛПС).

1. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med. 2007 May;120(5):442-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.06.040. PMID: 17466656.

2. Russo E, Verzola D, Cappadona F, et al. The role of uric acid in renal damage - A history of inflammatory pathways and vascular remodeling. Vessel Plus. 2021;5:15. doi: 10.20517/2574-1209.2021.11.

3. GBD 2021 Gout Collaborators. Global, regional, and national burden of gout, 1990-2020, and projections to 2050: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Rheumatol. 2024 Aug;6(8):e507-e517. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00117-6.

4. Qi H, Sun M, Terkeltaub R, Merriman TR, et al. Hyperuricemia Subtypes Classified According to Renal Uric Acid Handling Manifesting Distinct Phenotypic and Genetic Profiles in People With Gout. Arthritis Rheumatol. 2024 Jul;76(7):1130-1140. doi: 10.1002/art.42838.

5. Dalbeth N, Choi HK, Terkeltaub R. Review: Gout: A Roadmap to Approaches for Improving Global Outcomes. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan;69(1):22-34. doi: 10.1002/art.39799.

6. Violi F, Cammisotto V, Bartimoccia S, et al. Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023 Jan;20(1):24-37. doi: 10.1038/s41569-022-00737-2.

7. Berg RD. The indigenous gastrointestinal microflora. Trends Microbiol. 1996 Nov;4(11):430-5. doi: 10.1016/0966-842x(96)10057-3.

8. Michelsen KS, Doherty TM, Shah PK, Arditi M. TLR signaling: an emerging bridge from innate immunity to atherogenesis. J Immunol. 2004 Nov 15;173(10):5901-7. doi: 10.4049/jimmunol.173.10.5901.

9. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009 Jun;49(6):1877-87. doi: 10.1002/hep.22848.

10. Pang J, Xu W, Zhang X, et al. Significant positive association of endotoxemia with histological severity in 237 patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Jul;46(2):175-182. doi: 10.1111/apt.14119.

11. Carpino G, Del Ben M, Pastori D, et al. Increased Liver Localization of Lipopolysaccharides in Human and Experimental NAFLD. Hepatology. 2020 Aug;72(2):470-485. doi: 10.1002/hep.31056.

12. Qi P, Li L, Zhang J, Ren L, Xie X. The dual regulatory effects of intestinal microorganisms and their metabolites in gouty arthritis pathogenesis: a balance between promotion and inhibition. Front Immunol. 2025 Jun 18;16:1591369. doi: 10.3389/fimmu.2025.1591369.

13. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007 Jul;56(7):1761-72. doi: 10.2337/db06-1491.

14. Lim PS, Chang YK, Wu TK. Serum Lipopolysaccharide-Binding Protein is Associated with Chronic Inflammation and Metabolic Syndrome in Hemodialysis Patients. Blood Purif. 2019;47(1-3):28-36. doi: 10.1159/000492778.

15. Lv Q, Zhou J, Wang C, et al. A dynamics association study of gut barrier and microbiota in hyperuricemia. Front Microbiol. 2023 Nov 27;14:1287468. doi: 10.3389/fmicb.2023.1287468.

16. Системная эндотоксинемия. Гомеостаз и общая патология / М.Ю. Яковлев. – М.: Наука, 2021. – 184 с. ISBN 978-5-02-040858-6.

17. Schultz H, Weiss JP. The bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in infection and inflammatory disease. Clin Chim Acta. 2007 Sep;384(1-2):12-23. doi: 10.1016/j.cca.2007.07.005.

18. Aquino-Domínguez AS, de Los Ángeles Romero-Tlalolini M, Torres-Aguilar H, et al. Bactericidal/Permeability-Increasing Protein (BPI), a Novel Antimicrobial Molecule in Human Breast Milk with Immune Potential. Microorganisms. 2025 Jan 8;13(1):115. doi: 10.3390/microorganisms13010115.

19. Guzmán-Beltrán S, Juárez E, Cruz-Muñoz BL, et al. Bactericidal Permeability-Increasing Protein (BPI) Inhibits Mycobacterium tuberculosis Growth. Biomolecules. 2024 Apr 13;14(4):475. doi: 10.3390/biom14040475.

20. Pepe G, Corica D, Currò M, et al. Fasting and meal-related zonulin serum levels in a large cohort of obese children and adolescents. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Feb 8;15:1329363. doi: 10.3389/fendo.2024.1329363.

21. Tran N, Garcia T, Aniqa M, et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) and the Cardiovascular System: in Physiology and in Disease States. Am J Biomed Sci Res. 2022;15(2):153-177.

22. Sanjabi S, Oh SA, Li MO. Regulation of the Immune Response by TGF-β: From Conception to Autoimmunity and Infection. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Jun 1;9(6):a022236. doi: 10.1101/cshperspect.a022236.

23. Sisto M, Ribatti D, Lisi S. Organ Fibrosis and Autoimmunity: The Role of Inflammation in TGFβ-Dependent EMT. Biomolecules. 2021 Feb 18;11(2):310. doi: 10.3390/biom11020310.

24. Huang PL. eNOS, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Trends Endocrinol Metab. 2009 Aug;20(6):295-302. doi: 10.1016/j.tem.2009.03.005.

25. Li P, Zhang L, Zhang M, et al. Uric acid enhances PKC-dependent eNOS phosphorylation and mediates cellular ER stress: A mechanism for uric acid-induced endothelial dysfunction. Int J Mol Med. 2016 Apr;37(4):989-97. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491.