Исследования безопасности лекарственных препаратов при беременности на основе данных из нормативных источников информации: систематический обзор

Введение / Introduction

При разработке и регистрации нового лекарственного препарата (ЛП) решающее значение имеет сбор данных и обобщение обширных знаний, поскольку нормативная информация о препарате играет важную роль как в регуляторной, так и в клинической практике. Решение регуляторов о том, что ЛП безопасен, не означает отсутствия терапевтических рисков, а скорее свидетельствует, что клинические преимущества препарата перевешивают его известные и потенциальные риски. Все ЛП несут в себе риски, снижение базового уровня которых считается обязательным. При этом ключевым компонентом выступает информация о продукте/маркировка, которая предоставляет знание о рисках и указывает на рутинные меры по их минимизации [1]. Хотя эти стандартные меры широко известны, важно осознавать их роль в комплексной стратегии минимизации рисков и понимать их существенные региональные различия.

Подготовленная производителем и утверждённая регуляторным органом «письменная информация о лекарственном препарате» (Written Medicine Information; WMI) представляет информационно-коммуникационный документ, призванный улучшить понимание пациентами и медицинскими работниками терапевтической природы рецептурного препарата, в частности, его безопасности, эффективности и применения [2][3]. Однако WMI не обеспечивает оптимального назначения и отпуска ЛП [4]. Основными вариантами являются WMI, предназначенные для медицинских работников. В различных регионах или странах с разной юрисдикцией они известны как «информация о назначении» (Prescribing Information; USPI) в Соединённых Штатах Америки (США), «краткое изложение характеристик продукта» (Summaries of Product Characteristics; SmPC) в Европейском союзе (ЕС) или «информация о продукте» (Product Information; PI) в Австралии [2]. Чтобы получить более полную информацию о безопасности фармакотерапии для принятия решений пациентами и медицинскими работниками и свести к минимуму неопределённость в отношении потенциальных рисков, необходимо гармонизировать нормативную информацию о ЛП по всему миру [5].

Обоснование исследования / Justification of the study

Трагедия с талидомидом в начале 1960-х гг. стала отправной точкой для изменения регуляторного процесса утверждения новых ЛП и ключевым фактором в современной эволюции правил доказательства их безопасности [6]. Поскольку WMI утверждается уполномоченным органом, этот документ носит официальный характер. Общие требования к его содержанию и оформлению требуют детальной проработки как на законодательном, так и на научном уровне. В то же время рекомендации по фармакотерапии при беременности и в период грудного вскармливания считаются достаточно сложной проблемой, требующей специального информационного сопровождения [7]. В этой связи данные о применении ЛП во время беременности входят в информационное наполнение документа WMI, подготовленного производителем и одобренного регуляторными органами [8].

Важным аспектом фармакологической безопасности при беременности является защита развивающегося потомства от потенциальных неблагоприятных последствий внутриутробного воздействия, принимаемых матерью ЛП, среди которых тератогенность считается одним из наиболее серьёзных рисков [9][10]. Тщательная оценка риска онтогенетической токсичности должна включать не только структурные пороки развития, но и функциональные дефекты, изменения роста плода, выкидыши, мертворождения, неонатальную смертность и послеродовые осложнения [11]. Необходимо учитывать сложность анализа соотношения риска и пользы при выборе фармакотерапии, как у беременных, так и у женщин репродуктивного возраста. В то же время документы WMI являются одной из мер по безопасному использованию ЛП женщинами репродуктивного возраста. Их модификация в отношении предупреждения беременности может быть полезна в контексте общей политики по минимизации риска специфических тератогенов [12]. В настоящее время спектр регуляторных подходов к управлению известным или потенциальным тератогенным риском ЛП распространяется от правил сбора доклинической информации до требований по разработке стратегии оценки и минимизации риска. Между тем в существующей системе здравоохранения сбор данных о пренатальном воздействии ЛП направлен в первую очередь на характеристику тератогенного риска, а не на оценку эффективности стратегий управления рисками [12].

Цель / Objective

Провести систематический обзор литературы с целью выявления и сравнения результатов исследований безопасности лекарственных препаратов, в которых имелись указания на использование данных из официально признанных информационных документов, при беременности.

Методы / Methods

При написании данной статьи руководствовались заявлением PRISMA (Предпочтительные элементы отчётности для систематических обзоров и метаанализов) [13].

Стратегия поиска / Search strategy

Поиск литературы проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed с 1 января 2000 года по 30 июня 2024 года. Статьи были представлены только на английском языке, не ограничивая поиск по стране исследования. Опубликованные постеры конференций и тезисы докладов не подлежали включению. Соответствующие медицинские предметные рубрики (MeSH) и конкретные ключевые слова объединялись с использованием логических операторов в поисковых терминах и руководствовались критериями, приведёнными в таблице 1.

Для обеспечения максимальной чувствительности использовались поисковые термины, которые объединялись после удаления дублирующих статей. Кроме того, публикации отбирались вручную через поисковую систему Google Scholar.

Критерии приемлемости / Acceptance criteria

Критерии приемлемости исследований, включённых в обзор, были следующими: публикации, оценивающие разделы/подразделы применения при беременности и/или грудном вскармливании в официально признанной информации по применению любого лекарственного препарата с точки зрения надёжности, полноты содержания, применимости, специфического или потенциального тератогенного риска и не только, с сообщениями о любом результате (качественном или количественном). В связи с неоднородностью исследований было принято предварительное решение о том, что результаты будут обобщены в описательной форме.

Процесс сбора данных, элементы данных и риск предвзятости в отдельных исследованиях / Data collection process, data elements, and risk of bias in individual studies

Два исследователя независимо друг от друга оценивали приемлемость оригинальных англоязычных источников в три этапа: просмотр названий, аннотаций и полнотекстовых статей на основе установленных критериев. Разногласия обсуждались до достижения консенсуса и перекрёстной проверки третьим исследователем.

Статьи для обзора отбирались на основании их соответствия теме, а их библиографические ссылки использовались для дальнейшего поиска («снежный ком») потенциально релевантных публикаций, отвечающих критериям приемлемости. Из каждой отобранной статьи были извлечены и сведены в таблицу следующие типы данных: автор и год публикации, географическое местоположение, источники данных и методология исследования (дизайн), итоговый показатель, результаты и выводы. В целях категоризации включённых переменных и обобщения исследования были отнесены к одной из следующих взаимоисключающих групп по дизайну и аналитическому подходу: перекрёстное единичное исследование или другой тип исследования. Аналитические подходы были разделены на описательный анализ (с проверкой или без проверки статистической значимости) и другие методы. В описательных исследованиях для категориальных переменных данные чаще всего выражались в цифрах и процентах. Качество исследований оценивалось с помощью стандартизированного подхода критической оценки, при этом формальная оценка систематической ошибки (смещения) не проводилась для всех публикаций.

Результаты / Results

Выбор исследования / Research choice

В результате поиска было найдено 1647 потенциально релевантных статей. После удаления дубликатов было рассмотрено 1558 рефератов, которые были проверены на соответствие критериям включения. На основании критериев включения 159 статей были отобраны для дальнейшей оценки. В общей сложности 24 исследования были признаны приемлемыми для включения в обзор [14–37]. Полный процесс поиска литературы и выбора исследований представлен на рисунке 1.

Научные статьи были получены из следующих регионов и стран: Северная Америка — 11 статей (десять из США и одна из Канады), Европа — 8 (по две из Италии и Норвегии, по одной из Дании, Португалии, Швейцарии и Швеции), Азия — 3 (две из Южной Кореи и одна из Турции), Австралия — 2 (табл. 2). Результаты десяти исследований (41,7 %) были опубликованы за последние пять лет (2018–2022 гг.).

Собиралась информация о применении ЛП при беременности и в период кормления грудью (n=10; 41,7 %) [16][20–22][24][27][31][34–36], только при беременности (n=12; 50,0 %) [14][15][17–19][23][26][28][29][32][33][37] или только в период кормления грудью (n=2; 8,3 %) [25][30]. В ряде исследований рассматривались препараты из определённой терапевтической группы [21][23][25][35] или из разных групп [20][27][30][31][33][34]. Лишь в нескольких исследованиях использовалась система анатомо-терапевтической химической классификации (АТХ) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для определения терапевтического класса препарата [17][23][35] или отмечалась категоризация потенциального риска для плода при использовании препарата [20][35].

Характеристики исследований / Research characteristics

Почти половина данных была взята из информационных документов о препарате, размещённых на сайтах национальных регуляторных органов (n=10; 41,7 %) [20][21][23–25][27–29][31][35]. В ряде исследований (n=7; 29,15 %) данные были получены путём опроса медицинских работников, беременных и небеременных женщин с помощью традиционных интервью [15][18][22], анкет [19][37] и онлайн-опросов [32, 36]. Остальные данные были получены из различных электронных источников информации, печатных каталогов и справочников, рекомендаций фармацевтических и медицинских информационных организаций, тератологических информационных центров (n=7; 29,15 %) [14][16][17][26][30][33][34].

Дизайн исследования, включая методологические аспекты, был подробно описан не во всех статьях. Исследования были перекрёстными (n=3; 12,5 %) [20, 24, 31], опросными/анкетными (n=7; 29,15 %) [15][18][19][22][32][36][37], описательными сравнительными (n=11; 45,85 %) [14][17][21][23][25][27][29][30][33–35] или другими (n=3; 12,5 %) [16][26][28].

Использовались различные аналитические подходы, включая: простой описательный анализ (n=14; 58,4 %) [14–16][20–22][25][27][30][32–35][37], описательный анализ с проверкой значимости (n=8; 33,3 %) [17–19][23][24][29][31][36] или другие (n=2; 8,3 %) [26][28].

Следует отметить сложность разграничения аддитивных эффектов, условных связей и множественных причинно-следственных связей между включёнными переменными. Попарно сопоставленные категориальные данные сравнивались с категоризированными рекомендациями из двух источников информации о ЛП, которые могли быть описаны в разных терминах, что позволило провести статистический анализ с использованием теста Макнемара [17] и теста хи-квадрат (χ²) [23][29][31] или, при необходимости, оценки Мантеля-Хензеля [31] для определения тенденции. Соответствие между показателями также оценивалось путём расчёта коэффициента каппа (k) без поправки на распространённость [17][23][29] или с поправкой [24]. Кроме того, для определения нормальности распределения выборки использовался тест Колмогорова-Смирнова, а непараметрические тесты использовались для изучения взаимосвязи между временем, прошедшим с момента последнего обновления информации о ЛП для использования, и двухуровневыми категориальными переменными (тест Манна-Уитни) [24]. Для оценки отношения рисков (ОР) и соответствующих 95 % доверительных интервалов (ДИ) правильной интерпретации предупреждений для ковариат в модели по сравнению с каждым исходным состоянием использовалась обобщённая линейная модель с распределением Пуассона и функцией логарифмической связи [18]. Для изучения влияния личностных особенностей на параметры использовались множественный линейный и логистический регрессионный анализы [19][36]. Однако для изучения различий между парами беременных женщин и их врачей общей практики данные были проанализированы с использованием смешанной линейной модели для оценки тератогенного риска и обобщённых балльных уравнений для уверенности в использовании ЛП и понимания текста [19]. Простой и множественный линейный регрессионный анализ был проведён для определения факторов, предсказывающих знание врачами нового формата раздела о беременности в документе WMI [36]. Описательная статистика была рассчитана для всех переменных исследования, включая средние значения для непрерывных переменных и процентные доли для категориальных переменных.

Риск предвзятости в исследованиях / The risk of bias in research

Важно помнить о возможных видах предвзятости, связанных с каждым источником данных. Например, переоценка расхождений в материале, когда противопоказания в справочной литературе были причиной обращения за советом в центр информации о ЛП, где большинство рекомендаций было классифицировано при участии только одного фармацевта [17]. Следует иметь в виду, что оценки тератогенного риска и уверенности в использовании препарата могут быть основаны на описании гипотетических случаев с условиями или показаниями, которые заменяют клиническую ситуацию [20][23][24]. Опросы женщин репродуктивного возраста и беременных могут быть подвержены ошибкам отбора, что означает, что результаты нельзя обобщать в зависимости от уровня образования или использования самолечения [23][24]. В одном из исследований не изучалась медицинская документация, поэтому не было информации о состоянии здоровья пациенток и, в частности, о том, был ли у них реальный опыт применения препарата [23]. Однако, если возникнет ситуация, когда потребуется медикаментозная терапия при беременности, различия в восприятии риска в паре врач-пациент могут сыграть важную роль в процессе принятия решения [24]. Что касается опроса врачей-специалистов, то, поскольку респонденты практиковали в небольшом географическом районе и невозможно было определить, отличались ли нереспонденты от респондентов, это могло внести погрешность в отбор и ограничить обобщаемость данных [36]. Следует отметить, что по многим из рассмотренных препаратов не было данных о применении при беременности, а между появлением новых данных и их включением в документ WMI часто проходит значительный промежуток времени [20]. Однако это не должно оправдывать тот факт, что данные о безопасности или рекомендации, основанные на данных тех же исследований на животных или отчётов о случаях на людях, зависят от страны, в которой ЛП продаётся [21]. Другой пример: ряд существующих ограничений не позволил получить рекомендации в каждой категории источников данных по каждому препарату, что привело к потенциальной погрешности анализа при сравнении всех источников данных по всем исследуемым препаратам [34]. В то же время различия в документах WMI могут быть вызваны разными специфическими выражениями и фразами, которые составители используют при подготовке контента WMI для одного и того же ЛП [23][29][35].

Результаты отдельных исследований / The results of individual studies

Особого внимания заслуживают комплексные исследования по оценке полноты, применимости и безопасности информации в документах WMI о применении препарата при беременности и в период грудного вскармливания (n=3; 12,5 %), проведённые в США [20][31] и ЕС [24]. Эти исследования выявили недостаток важной информации в документе, особенно отсутствие данных о людях, что может ограничить своевременный доступ к эффективной фармакотерапии для этих групп населения.

Одним из наиболее значимых направлений стали описательные сравнительные исследования частоты и характера расхождений между различными источниками информации (n=10; 41,7 %) [17][21–23][25][27][29][30][34][35]. Существуют межстрановые несоответствия в содержании документов WMI для ЛП, продаваемых одними и теми же фармацевтическими компаниями [21][23][29], а также различия в документированной информации между разными источниками информации [17][22][27][30][34]. Существует несогласованность между различными официально признанными источниками информации как для медицинских работников и пациентов [25], так и для оригинальных и воспроизведённых препаратов [35]. Несоответствие информации о безопасности применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания может привести к неоптимальному лечению беременных и кормящих женщин, риску для плода или младенца, а также к непреднамеренному прекращению грудного вскармливания.

На решение назначить или не назначить ЛП при беременности, могут повлиять знания и восприятие тератогенного риска, формулировки и различия в рекомендациях между разными источниками информации, а также доступность информации о препарате для отдельных пациентов и медицинских работников. В ряде исследований (n=5; 20,8 %) были определены современные системы градации риска при беременности, основанные на данных, полученных на людях и животных [14][16]. Также была продемонстрирована эффективность документов WMI в предупреждении о тератогенности ЛП [18] и необходимость адаптации их содержания к уровню восприятия риска и желанию беременной женщины получить эту информацию [15][19]. Однако классификационные системы, разработанные ранее для помощи врачам в интерпретации тератогенного риска, связанного с назначением ЛП, могут вызвать значительную путаницу среди пользователей этих систем из-за различий в распределении категорий риска для одного и того же препарата, что ограничивает их полезность и надежность.

В США информация о назначении ЛП разделена на конкретные подразделы, содержание которых регулируется недавно опубликованным Правилом маркировки при беременности и лактации (Pregnancy and Lactation Labelling Rule; PLLR), которое было предметом особого интереса в нескольких исследованиях (n=6; 25,0 %) [26][28][32][33][36][37]. Поскольку данные о животных предоставляют важные ранние сигналы о потенциальном риске для плода любого пренатального воздействия ЛП, это правило внесло последовательность в представление данных о токсичности для развития эмбриона и плода в USPI [28]. Однако использование этой информации не является строгим подходом к пониманию риска для человека, поэтому для более точной оценки потенциального тератогенного риска необходимы данные о людях, которые чаще всего получают в ходе постмаркетинговых исследований, а не клинических испытаний. В одной из статей отмечается, что в США Национальное исследование по предотвращению врождённых дефектов (NBDPS), наряду с другими крупными исследованиями по наблюдению за беременностью, играет решающую роль в предоставлении необходимой информации о воздействии ЛП на плод и лучшем понимании риска врождённых дефектов [26]. Кроме того, были выявлены пробелы в знаниях медицинских работников о вышеупомянутом новом нормативном акте (PLLR), что указывает на необходимость согласованных усилий по внедрению непрерывного медицинского и фармацевтического образования для улучшения знаний в этой области [32][36][37]. Наконец, при оценке информационных источников, широко используемых в практике, на предмет их сходства с требованиями нового нормативного формата, только два из девяти источников по применению ЛП при беременности предоставляли информацию в формате, наиболее близком к формату, требуемому регулятором [33].

Подробная информация о результатах исследований представлена в таблице 2.

Обсуждение результатов / Discussion of the results

Резюме доказательств и ограничения / Summary of evidence and limitations

В процессе регистрации ЛП национальные органы регулирования устанавливают различные правила формирования первичных источников информации, которые подлежат контролю в рамках существующей в каждой стране системы фармаконадзора [2][3]. Согласно рекомендациям авторитетных регуляторных органов по всему миру, таких как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMA), стандартная информация о препарате включает данные о рисках и пользе, показаниях к применению, профилях побочных реакций, предупреждениях для здоровья населения, клинической фармакологии, результатах клинических испытаний и консультировании пациентов. Несмотря на важность USPI, 91,2 % из 468 препаратов, одобренных в США в период с 1980 по 2000 год, не содержали достаточной информации о применении при беременности [38]. В исследовании 172 новых препаратов, утверждённых в США в период с 2000 по 2010 год, 126 (73,3 %) препаратов не имели данных о безопасности при беременности, а тератогенный риск при беременности у человека был неопределённым для 168 (97,7 %) новых препаратов. Исследование также показало, что среднее время перехода одобренного препарата из категории неопределённого в категорию определённого риска при беременности составило 27 лет [39]. При этом эффективность источника информации о ЛП, как инструмента управления рисками, оспаривается, поскольку некоторые исследования показали отсутствие его влияния на поведение при назначении препарата или понимание пациентами инструкции по применению [4][12].

Согласно документам WMI, использование у женщин репродуктивного возраста потенциально тератогенных препаратов должно быть максимально безопасным. Во многих случаях их применение неизбежно из-за отсутствия столь же эффективного альтернативного лечения [40]. Важно помнить, что ежегодно в мире беременеют более 200 миллионов женщин [41], и большинство из них принимают хотя бы один препарат во время беременности [42]. Врождённые дефекты встречаются примерно у 1–3 % населения в целом, а основные врождённые аномалии — примерно у 2–4 % всех беременностей, из которых 20–25 % имеют генетическое происхождение, а около 10 % — экзогенную и потенциально предотвратимую причину (например, приём лекарств, материнский диабет, злоупотребление алкоголем) [43][44]. Хотя тератогенное действие ЛП, по оценкам, вызывает около 1 % врождённых пороков развития, многие врачи и пациенты склонны переоценивать их распространённость [43]. Существует большое количество препаратов с неизвестной тератогенностью или фетотоксичностью [38][44], хотя список препаратов, являющихся специфическими тератогенами, невелик и стабилен.

Исследования фармакологической безопасности при беременности на основе данных из документов WMI / Pharmacological safety studies during pregnancy based on data from the WMI documents

В 1990-е и 2000-е гг. широкое распространение получили исследования лекарственной безопасности, ориентированные на официально утверждённую информацию о препаратах из различных источников [45–47]. Хотя утверждённая информация важна для принятия решений о назначении ЛП и является важным источником информации о безопасности, в разных странах, этот документ часто является взаимоисключающим и может содержать недостоверную информацию [5][48][49]. Для беременных несоответствия в официальной информации о ЛП были выявлены в ходе уже ранних европейских исследований [50][51]. Французское исследование показало несоответствия в использовании ЛП при беременности как в рамках одного SmPC, так и между SmPC для воспроизведённых эквивалентов [51]. Другие исследователи обнаружили несоответствия между информацией в листовках-вкладышах для пациентов различных брендов идентичных по составу препаратов при их использовании во время беременности [50].

Лишь в нескольких исследованиях, включённых в наш обзор, непосредственно анализировалось использование ЛП с точки зрения полноты и достоверности информации на момент регистрации и последующих изменений [20][24][31]. Рассмотрены рекомендации по безопасности [14][17][25–28][30][33] и различия между странами в уровне доказательств риска для плода и уровне рекомендаций по применению [21][23][29][34]. Гораздо реже изучалась воспринимаемая клиническая полезность официальной информации для принятия решений [16][22], понимание предупреждения о риске [18], уровень восприятия риска [15][19], согласованность информации для врачей и пациентов [35] или осведомлённость и использование нового формата маркировки врачами [32][36][37]. Формулировка информации о препарате может влиять на восприятие тератогенного риска и, следовательно, на назначение и приверженность [15][19].

Отсутствие доказательств, подтверждающих конкретные рекомендации по применению ЛП при беременности, признано серьёзной проблемой для здоровья женщин. Медицинские работники полагаются на имеющиеся данные о рисках при принятии решений и ежедневно сталкиваются с трудностями при оценке рисков и пользы ЛП [52]. В Европе впервые было проведено исследование, в котором специально сравнивались информационные документы препаратов для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью при беременности и в период грудного вскармливания, выпускаемых одними и теми же фармацевтическими компаниями в нескольких странах [21]. Исследование выявило расхождения между странами в данных, полученных на животных и людях, о типах рисков для плода или младенца, находящегося на грудном вскармливании, связанных с материнским воздействием, выделением препарата с грудным молоком и рекомендациями по применению [21]. Модификация данных доклинических, клинических и эпидемиологических исследований в оценку рисков остаётся сложным процессом, как и в случае с рекомендациями по применению ЛП при беременности и в период кормления грудью. Более того, вполне вероятно, что отсутствие последовательной официальной информации о применении ЛП в этих группах населения является одной из основных причин чрезмерной осторожности, основанной на предположениях, а не на доказательствах риска. Поэтому повышение доступности данных в рекомендациях для беременных является необходимым шагом для того, чтобы выбор их пациентами основывался на доказательствах, а не на предположениях [53].

Два исследования, проведённые в США, включали предупреждение о риске тератогенности и подсчитали, что в среднем только 5–10 % имеющихся препаратов имеют адекватный мониторинг, тестирование и информацию о назначении для обеспечения их безопасности при беременности [20][31]. Также чрезвычайно важно, чтобы женщины репродуктивного возраста получали последовательную и научно обоснованную информацию о ЛП для обеспечения здоровья матери, плода и ребёнка, находящегося на грудном вскармливании [24]. Кроме того, исследования [15][19] показывают, что формулировка информации в листовке-вкладыше играет важную роль в увеличении или уменьшении беспокойства по поводу тератогенности. Беременные, как правило, менее уверены в безопасном применении препарата, чем их лечащие врачи. Это подтверждает их высокое восприятие тератогенного риска. Между тем информация о препарате рассматривается медицинскими работниками как очень консервативный ресурс, и доверие к ней может иметь далеко идущие негативные последствия для женщины, плода и младенца, находящегося на грудном вскармливании [22]. Помимо общего отсутствия данных о безопасности большинства ЛП [24][38], при использовании препарата в перинатальном периоде часто встречается неточная информация и несоответствия между онлайн-источниками и информационными брошюрами для пациентов [27][34]. Чтобы принять обоснованное решение, женщинам и медицинским работникам необходимо получить достоверную информацию о безопасности ЛП при беременности и в период грудного вскармливания.

Заключение / Conclusion

Всё более широкое использование ЛП во время беременности во всём мире и ежегодная регистрация новых препаратов, большинство из которых содержат ограниченную информацию о безопасности при беременности или не содержат её вовсе, подтверждают актуальность данного систематического обзора. Ограничением обзора является неоднородный характер литературы, что не позволило провести метаанализ. В обзоре отмечаются существенные пробелы в знаниях о безопасности ЛП при беременности, а также мировая озабоченность их потенциальным тератогенным действием. Адекватность оценки тератогенного риска ЛП оценивается на основе анализа официально признанных источников информации. Повышение доступности данных при беременности — необходимый шаг для выработки научно обоснованных рекомендаций по лечению, чтобы решения основывались на доказательствах, а не на предположениях. Оптимизация материнского здоровья требует приоритета благополучия и автономии матери в принятии решений. Несмотря на то что в литературе существует единое мнение о сложности понимания тератогенного риска из-за научной неопределенности, его реалистичное восприятие необходимо для того, чтобы женщины репродуктивного возраста придерживались оптимизации своей фармакотерапии. Будущие исследования также должны быть направлены на понимание того, как концептуализируется тератогенный риск, и причин тенденции к его преувеличению.