Фармакотерапия альфа-1‑адреноблокаторами и коррекция липидного спектра у пациентов с расстройствами мочеиспускания

Введение / Introduction

В настоящее время нарушение липидного обмена является одной из серьёзных проблем, непосредственно относящейся к ряду распространённых заболеваний и состояний. Помимо того, что гиперлипидемия признаётся фактором риска онкологических заболеваний [1], а также заболеваний сердечно-сосудистой системы, также она оказывает весомый вклад и на нарушения гормонального статуса. Всё это приводит не только к нарушению качества жизни, но и к сокращению её продолжительности [2]. Открытие класса лекарственных средств, получивших название «статины», равно как и широкое их внедрение в клиническую практику с 70-х годов прошлого столетия, несомненно положительно сказалось на результатах коррекции липидного спектра у пациентов. Но нельзя не отметить, что окончательно решённой проблему гиперлипидемии назвать довольно сложно. Известно, что назначение статинов при длительной терапии закономерно приводит не только к рабдомиолизу, но и к нарушению функции печени в сочетании с ферментными нарушениями и т. д. [3].

Цель исследования / The purpose of the study

Оценить эффективность применения α₁-адреноблокаторов в комбинации с витаминоподобными препаратами у пациентов с расстройствами мочеиспускания и дислипидемией.

Материалы и методы / Materials and methods

В основу исследования положены результаты терапии группы пациентов из 130 человек в возрасте от 18 до 81 года. Подгруппы были сформированы по половому и возрастному критериям, куда вошли 56 мужчин и 74 женщины, разделённых также на подгруппы до 65 лет и после 65. Лечение длительностью непрерывно от 11 до 18 месяцев проводилось в варианте комбинированной терапии с назначением α₁-адреноблокаторов (теразозин, доксазозин) в сочетании с витаминоподобными препаратами (левокарнитин, альфа-липоевая кислота, янтарная кислота) в дозировках, согласно официальной инструкции к лекарственному средству. Титрование α₁-адреноблокаторов в режиме от 1 до 5 мг для теразозина и от 1 до 4 мг для группы доксазозина. Назначение консервативной терапии проводилось в период подготовки пациентов к оперативному лечению в связи с расстройствами мочеиспускания и недержанием мочи.

Из анамнеза было известно, что пациенты из группы наблюдения длительное время находились на терапии, включавшей статины, но при этом эффективность коррекции липидного спектра оказалась крайне низкой.

В работе были задействованы системы табличной оценки клинической симптоматики расстройств мочеиспускания, а также инструментальные, лабораторные и статистические методы (критерий Манна — Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена).

Оценка уровня клинической симптоматики расстройств мочеиспускания в процессе ведения пациентов выполнялась с использованием табличных методов. В частности, были задействованы таблица IPSS и таблица оценки функции мочевого пузыря [4]. Кроме этого, были включены инструментальные методы, а именно урофлоумониторинг и биохимические лабораторные методики определения липидного спектра крови. Изучались уровни общего холестерина и липопротеидов высокой плотности (далее ЛПВП), вместе с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридами. Для сравнения полученных данных в подгруппах наблюдения до и после лечения, были задействованы и статистические методы, а именно непараметрический критерий Манна — Уитни и расчёт коэффициента ранговой корреляции по Спирмену. Согласно общепринятых в данной области критериев, критически значимый уровень отличия был принят равным 0,05.

Наличие эндокринной патологии, онкологические и гематологические заболевания входили в список критериев исключения. Также не вошли в исследование пациенты с врождённой патологией ЦНС и спинного мозга, равно как и перенёсшие оперативные вмешательства. Группу критериев исключения дополнили беременные и кормящие женщины, пациенты с психическими заболеваниями. Любые варианты ОНМК, инфаркта миокарда в анамнезе и другие сосудистые нарушения у пациентов дополняли этот список.

В соответствии с положением о проведении научного исследования, дизайн был рассмотрен и одобрен на заседании Междисциплинарного комитета по этике ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России (Протокол № 10, от 15.06.2020 г.).

Результаты / Results

Учитывая характер метаболических нарушений в группе наблюдения, длительность фармакотерапии оказалась в среднем 16±2 месяцев. При этом, если в подгруппе мужчин составила 16±3 месяцев, то в женской подгруппе несколько больше, в пределах 17±4 месяцев. Вполне закономерно, что в подгруппе пациентов моложе 65 лет длительность терапии составила 11±3 месяцев, тогда как у пациентов старше 65 лет зафиксирована на уровне 20±3 месяца.

Динамика показателей липидного профиля, как результат комбинированной фармакотерапии, наглядно показана в табл. 1–3, а изменения клинической симптоматики расстройств мочеиспускания отражают табл. 4 у женщин и табл. 5 у мужчин.

Картина изменений метаболических нарушений у пациентов группы наблюдения оказалась довольно разнообразной. Биохимические показатели ЛПВП с 1,3 до 1,38 ммоль/л, а также ЛПОНП с 0,88 до 0,72 ммоль/л, достоверно улучшились. Но при этом уровень общего холестерина, также как ЛПНП и триглицериды, остались практически на прежнем уровне.

В подгруппе наблюдения у мужчин достоверно изменились показатели как ЛПВП, так и ЛПОНП с 1,2 до 1,29 ммоль/л и с 0,79 до 0,65 ммоль/л соответственно. Но считаем важным отметить, динамика уровней общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов была статистически не значимой (табл. 2).

Интересным фактом можно отметить, что у пациентов моложе 65 лет зафиксировано достоверное снижение уровней ЛПОНП с 0,88 до 0,76 ммоль/л и Триглицеридов с 1,9 до 1,65 ммоль/л. Динамика уровня общего холестерина при этом оказалась малозначимой, наряду с ЛПВП и ЛПНП.

Во время проводимого исследования было отмечено достоверное увеличение уровня ЛПВП с 1,29 до 1,46 ммоль/л в подгруппе пациентов старше 65 лет. Но при этом не были отмечены значимые изменения других показателей (табл. 3).

Оценка расстройств мочеиспускания показала, что при проведении консервативной терапии положительная динамика клинической симптоматики в подгруппе женщин, выполненная с использованием таблицы оценки функции мочевого пузыря. При этом улучшилось качество жизни (см. табл. 4).

Суммарный балл по шкале IPSS в подгруппе мужчин достоверно изменился, а вместе с этим изменения затронули и качество жизни, оценённое по шкале QoL (табл. 5).

Обсуждение / Discussion

Обе фракции, входящие в липидный спектр, а именно ЛПВП и ЛПОНП, положительно изменились. Этот результат фактически отражает биохимический статус в ходе проводимой терапии, что и представлено значениями динамики уровней с 1,3±0,04 до 1,38±0,05 ммоль/л для ЛПВП, с 0,88±0,1 до 0,72±0,07 ммоль/л для ЛПОНП. Важно то, что вышеперечисленные эффекты были отмечены параллельно со снижением дозировок назначения статинов. Данное обстоятельство имеет существенное значение в связи с тем, что ведение пациентов на α₁-адреноблокаторах позволяет рассматривать такой вариант коррекции как альтернативный, при этом достаточно «мягкий и управляемый», но достоверно меняющей обменные процессы, избегая нежелательных эффектов, которые свойственны статинам. В частности, это касается так называемых статин-ассоциированных миопатий и рабдомиолиза.

Представленное исследование в определённом смысле является отражением современного интереса к альтернативным вариантам коррекции липидного спектра. Вместе с этим, нами обнаружены подобные схемы терапии, получившие распространение около 40 лет назад. Появление лекарственных средств группы α₁-адреноблокаторов в арсенале терапевтов вполне ожидаемо привело к публикациям биохимических эффектов назначения. Первоначально акцент терапии делался на гипотензивном компоненте, но анализ механизма действия α₁-адреноблокаторов явно указывал возможность влиять на уровень липидного обмена. Именно поэтому в 80-х и 90-х годах прошлого столетия в поле зрения исследователей оказались положительные изменения гиперлипидемии. Несложно найти целый ряд опубликованных работ, отражающих нормализацию уровней липидного спектра при лечении артериальной гипертензии. К таким эффектам α₁-адреноблокаторов можно отнести увеличение отношения ЛПВП к общему холестерину на величину 10 % [5][6], при этом было отмечено и достоверное снижение артериального давления [7], уменьшение уровня общего холестерина и триглицеридов также в пределах 10–16 % [8][9].

В случае проведения комбинированной фармакотерапии α₁-адреноблокаторами в сочетании с витаминоподобными препаратами, отмечается нормализация всего липидного спектра, но при этом его динамика меняет свой характер. Существенно то, что такая терапия может проводиться достаточно длительное время, при этом безопасно. Немаловажно и то, что эффективность такой коррекции напрямую связана с длительностью назначения препаратов. Компоненты терапии не меняют сам процесс синтеза липидов, а следовательно, не может быть влияния на гормональный (стероидный) фон.

Анализ полученных данных позволяет сделать ряд важных замечаний, касающихся динамики липидного спектра у подгрупп разного возраста. Нами было установлено, что у пациентов моложе 65 лет уровень общего холестерина снижается, при этом в подгруппе более старшего возраста наоборот зафиксирован небольшой прирост. Нами данный эффект расценён как вполне закономерный, поскольку липидные нарушения напрямую связаны с возрастом и терапия в ряде случаев не может быть эффективной. Мы полагаем, что с возрастом нарушения биохимической регуляции могут носить стойкий характер, а следовательно, не могут быть исправлены предлагаемой терапией. В данном случае имеет место отражение прохождения своего рода «точки невозврата» в работе центральной и периферической нервных систем. Данное состояние может возникать также и при позднем начале терапии. Кроме того, в возрасте в силу разнообразных причин происходит естественная активация симпатоадреналовой системы, а как следствие, возникает повышение тонуса сфинктеров. Это касается не только мочевой системы [10], но и в равной степени ЖКТ. Этот процесс является общим для всех систем и органов, поэтому активация сфинктера желчного протока является вполне предсказуемым эффектом. В этом случае существующий гипертонус, сохраняющийся в течение длительного времени, закономерно должен приводить к «желчной конгестии», что в свою очередь усугубляет гиперлипидемию.

Альфа-1-адреноблокаторы при длительном назначении способствуют уменьшению тонуса гладкой мускулатуры, что приводит к дилатации протоков. Уменьшение тонуса сфинктеров в свою очередь способствует лучшему пассажу желчи. Добавление витаминов и органических кислот при такой терапии создаётся благоприятный биохимический фон, который, вероятно, и приводит к нормализации липидного спектра.

Считаем важным также отметить, что у пациентов старше 65 лет нами отмечены изменения фракции ЛПВП. Объясняется это тем, что ЛПВП оказывается более лабильной в силу биохимических особенностей обмена. Состояние липидного спектра нашло отражение в динамике ЛПНП, уровень фракции которой поднялся с 3,63 до 3,83 ммоль/л. На фоне терапии можно также отметить небольшое снижение уровня триглицеридов, при небольшом и незначимом приросте ЛПОНП. Весьма вероятно, что при увеличении числа наблюдений весьма вероятно, что эти изменения окажутся достоверными.

Положительная динамика клинической симптоматики расстройств мочеиспускания закономерно оказывается связанной с биохимическими изменениями. Как следствие изменения биохимической среды, в которой работает ЦНС, происходят положительные изменения в функциональном состоянии нижних мочевых путей. Поэтому происходит уменьшение полакиурии, ноктурии, случаев недержания мочи, в результате улучшается качество жизни пациентов.

Выводы / Conclusions

Комбинированная терапия с назначением α₁-адреноблокаторов и витаминоподобных препаратов, положительно влияют на показатели липидного спектра при условии длительного лечения, составляющего более 11 месяцев.

Наиболее выраженные изменения липидного спектра отмечены в динамике фракций липопротеидов высокой плотности и липопротеидов очень низкой плотности. С увеличением возраста пациентов эффективность коррекции снижается.

При коррекции метаболических нарушений отмечена положительная динамика расстройств мочеиспускания, эффективность которой подтверждается уменьшением выраженности клиническая симптоматика на 49–55 % при улучшении качества жизни на 36–52 %.