Актуальные вопросы повышения доступности инновационной терапии для лечения пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого в рамках системы здравоохранения РФ

Ежегодно в России обнаруживается около 50 тыс. новых случаев рака лёгкого. В период с 2009 по 2019 гг. отмечается рост заболеваемости раком лёгкого: 83,6 и 100,5 случаев на 100 тыс. населения соответственно. Количество больных, умерших в течение года с момента установления диагноза, составляет 48,8 %, что обусловлено высокими показателями выявляемости рака лёгкого уже на поздних стадиях (III стадия — 31,6 %, IV стадия — 34,8 %). При этом на долю наиболее распространённого гистологического варианта немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) приходится до 90 % случаев [1]. При данном гистологическом варианте карциномы лёгкого наиболее часто выявляются молекулярные нарушения, что делает необходимым внедрение молекулярного тестирования в рутинную практику врача-онколога.

Основным препятствием для широкого использования препаратов, направленных на ингибирование МЕТ-зависимого пути при НМРЛ, является существующий в настоящий момент алгоритм молекулярного тестирования, предусматривающий последовательное определение от наиболее частых к более редким мишеням.

В результате такого подхода до определения мутации МЕТ (как и других редких мишеней) доходит лишь незначительная часть образцов, и даже в случае получения позитивного результата он зачастую становится известен слишком поздно, к моменту ухудшения состояния пациента (в среднем свыше месяца). В связи с этим наиболее перспективными направлениями в тестировании редкой драйверной мутации в гене MET при аденокарциноме лёгкого является поддержка NGS тестирования, позволяющего проводить поиск всех доступных мишеней одновременно в подавляющем большинстве случаев. В настоящее время Национальным обществом онко-пульмонологов России инициирован проект по тестированию молекулярных нарушений в раке лёгкого методом NGS. Данный проект позволяет определять биомаркеры, включая мутацию в гене МЕТ, имеющие клиническое значение, перспективные для подбора персонализированного лечения рака лёгкого с использованием препаратов таргетного действия.

Мутация в 14 экзоне 14 гена МЕТ (METex14) является одним из типов аберраций при НМРЛ с распространённостью в популяции до 3 %. Среди больных распространённым НМРЛ гиперэкспрессия МЕТ коррелирует со стадией заболевания, является ассоциированной с плохим исходом и служит предиктивным биомаркером низкого ответа на таргетную терапию. В рамках дискуссии также было высказано предположение о том, что мутация в гене МЕТ коррелирует с возрастом (средний возраст — 72 года) и некоторыми вариантами гистотипа опухоли у пациентов с НМРЛ (аденокарцинома, саркоматоидный вариант) [2][3].

Разработка таргетной терапии, в том числе направленного действия в отношении тирозинкиназы MET, значительно улучшила общую выживаемость и качество жизни пациентов с НМРЛ, имеющих онкогенные драйверные мутации.

По мнению членов экспертной группы, принявших участие в дискуссии, капматиниб не имеет альтернативных терапевтических опций, зарегистрированных на территории Российской Федерации для лечения пациентов с НМРЛ с пропуском 14 экзона в гене МЕТ. Стандартные варианты лечения, такие как химиотерапия или ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, имеют достаточно низкую эффективность у пациентов с драйверными мутациями в 14 экзоне гена MET. Так, по данным ретроспективных программ, частота объективного ответа при использовании иммуноонкологических препаратов варьирует от 17 % у ранее предлеченных пациентов с НМРЛ METex14 и до 43 % — у пациентов, ранее не получавших лечения [4][5]. Препарат кризотиниб согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению пациентов с рНМРЛ METex14 может быть назначен данной категории пациентов по решению врачебной комиссии, однако его эффективность не превышает субоптимальных показателей эффективности терапии при данном заболевании [6].

Как было представлено в рамках дискуссии экспертов, в исследовании GEOMETRY mono-1, в котором оценивали клиническую эффективность и переносимость капматиниба у 364 пациентов с рНМРЛ METex14 (стадии IIIB/IV), общая частота объективного ответа составила 41 % (95 % ДИ 29–53 %) среди 69 пациентов, которые ранее получали одну или две линии терапии, и 68 % (95 % ДИ 48–84 %) среди 28 пациентов, ранее не получавших лечения. Медиана продолжительности ответа при этом составила 9,7 месяца (95 % ДИ 5,6–13,0 мес.) у ранее леченных пациентов и 12,6 месяца (95 % ДИ 5,6 мес. — значение не достигнуто) у не получавших системной терапии больных рНМРЛ METex14. Исследование GEOMETRY mono-1 также свидетельствовало о высокой эффективности препарата у пациентов с рНМРЛ METex14 с метастазами в головной мозг — интракраниальный ответ в 54 % случаев, полный эффект — у 4-х пациентов [7].

Кроме этого, во время дискуссии состоялось обсуждение вопросов обеспечения пациентов как с онкологическим заболеваниями в целом, так и конкретной группы пациентов.

Вопросы доступности лекарственной терапии в настоящее время являются ключевыми как для врачей и пациентов, крайне заинтересованных в эффективном лечении заболевания, так и для сотрудников здравоохранения, придающих особую важность повышению качества организации медицинской помощи. В настоящее время, несмотря на внимание Правительства РФ к онкологическим пациентам и выделение отдельной подпрограммы «Борьба со злокачественными новообразованиями» в рамках ФЦП «Здравоохранение», сохраняются трудности с обеспечением пациентов инновационной терапией, особенно если дело касается использования лекарственных препаратов, не входящих в клинические рекомендации и Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

В этой связи в числе прочих обсуждаемых аспектов особое внимание экспертов было уделено обсуждению возможностей включения капматиниба в клинические рекомендации «Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого». Клинические рекомендации являются регламентирующим документом, на основе которого врач принимает решение о выборе тактики лечения пациента. В связи с подписанием Президентом Российской Федерации В. В. Путиным в 2018 году закона № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона “Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации” и Федеральный закон “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации” от 21.11.2011 N 323. [8][9] клинические рекомендации приобретают статус основного документа для контроля качества проведённого лечения.

Учитывая способности капматиниба влиять на патогенез столь редкой разновидности мутаций, был поднят вопрос об обязательном присутствии капматиниба в пересматриваемых в настоящее время клинических рекомендациях.

В ходе последовавшей дискуссии экспертами было рекомендовано проработать раздел, посвящённый молекулярно-генетической диагностике с целью отражения методологии для выявления данной патологии.

Необходимо отметить единодушное мнение по вопросу о необходимости включения капматиниба в Перечень жизненно важных лекарственных препаратов, что позволит пациентам получать таргетную терапию в рамках Программы государственных гарантий, за счёт средств обязательного медицинского страхования (Статья 80, ч. 2 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 г.) [9]. Включение препарата в перечень ЖНВЛП также гарантирует фиксацию его цены, что является одним из путей повышения доступности лекарственной терапии по всем возможным каналам финансирования, включая региональные закупки и открывает возможность использования капматиниба в качестве препарата первого выбора для лечения пациентов с НМРЛ в рамках бюджетного финансирования.

Обсуждая более детально вопросы, связанные с включением в перечень ЖНВЛП, эксперты выделили основные области, требующие развития в ближайшее время.

Первое, это проработка материала, отражающего доказательную базу клинической эффективности препарата, и, второе, изучение фармакоэкономических аспектов использования капматиниба.

Учитывая обстоятельства, что в настоящее время капматиниб является единственным таргетным препаратом для лечения больных с рНМРЛ METex14, для проведения клинико-экономического анализа требуется применение т. н. прецедентного подхода, предполагающего в качестве технологии сравнения использовать лекарственный препарат, также обладающий уникальными особенностями таргетного воздействия и отсутствия адекватных альтернатив.

В этой связи в целях понимания подходов управления рНМРЛ METex14 важно отметить, что данный вариант молекулярного нарушения при раке лёгкого относят к редким нарушениям, которые могут быть выявлены в случае одновременного тестирования полного спектра генетических нарушений при раке лёгкого. Частота обнаружения генетической альтерации — пропуск 14 экзона в ген МЕТ — достигает 3 % в популяции пациентов с рНМРЛ. Однако, учитывая высокую распространённость рака лёгкого в российской популяции, доступность препарата капматиниба в реальной клинической практике в рамках зарегистрированных показаний, формируются благоприятные условия для получения объективных данных по клинической эффективности и безопасности применения капматиниба практикующими специалистами.

Ретроспективное международное мультицентровое исследование эффективности и безопасности капматиниба у пациентов с рНМРЛ МЕТex14, получающих терапию капматинибом в программе раннего доступа, подтверждает финальные результаты II фазы клинического исследования GEOMETRY mono-1. Всего было исследовано: 81 пациент с рНМРЛ METex14, из них 37 — ранее не леченные пациенты. Частота общего объективного ответа в общей когорте пациентов c рНМРЛ METex14 (n=81) составила 58 %, из них — 68 % ЧОО для ранее не леченных пациентов с рНМРЛ METex14 и 50 % — для ранее леченных пациентов с рНМРЛ METex14. Медианные значения выживаемости без прогрессирования в когорте пациентов с рНМРЛ METex14, ранее не получавших терапию капматинибом, составили 10,6 мес., в то время как для пациентов с распространённым НМРЛ METex14, ранее получавшим терапию капматинибом (2-ая и 3-я линии терапии), — 9,1 мес. [10].

Ретроспективное неинтервенционное исследование эффективности и безопасности капматиниба у пациентов с рНМРЛ МЕТex14 с метастазами в головной мозг также подтверждает терапевтическую эффективность капматиниба в отношении ранее не леченных пациентов, что, в свою очередь, прямо коррелирует с финальными результатами II фазы клинического исследования GEOMETRY mono-1. В рамках данного наблюдательного исследования эффективность и переносимость капматиниба оценивалась у 68 пациентов с рНМРЛ METex14 с метастазами в головной мозг, из них 55 пациентов с рНМРЛ METex14 получали терапию капматинибом в 1 линии терапии. Среди пациентов с рНМРЛ METex14 с метастазами в головной мозг, ранее не получавших как лекарственную терапию, так и лучевую терапию, ЧОО достигала 85,0 %, в то время как среди пациентов с рНМРЛ METex14 с метастазами в головной мозг, ранее получавших лекарственную терапию, ЧОО составляла 66,7 %. Медиана выживаемости без прогрессирования среди ранее не леченных пациентов с рНМРЛ METex14 с метастазами в головной мозг достигала 14,1 мес. Важно, что частота интракраниального ответа среди пациентов с распространённым НМРЛ METex14 с метастазами в головной мозг, которые ранее не получали лекарственную терапию, а также лучевую терапию, достигала 85 %, в то время как среди пациентов с рНМРЛ METex14, ранее получавшим лекарственную терапию, — 66,7 % [11].

Следует отметить воспроизводимость результатов клинической эффективности капматиниба в реальной клинической практике, в популяции пациентов с распространённым НМРЛ METex14. Эти пациенты, в отличие от включённых в регистрационное исследование GEOMETRY mono-1, зачастую характеризуются исходно неблагоприятным спектром параметров заболевания, таких как степень метастатического поражения, локализация метастазов, а также сопутствующими заболеваниями со стороны органов и систем, в большей мере свойственных пациентам с НМРЛ старшей возрастной категории.

С учётом текущей ситуации с молекулярным тестированием рака лёгкого, а также доступностью официальных опций лекарственной терапии пациентов с рНМРЛ METex14 в отсутствии капматиниба, пациентам с данным заболеванием могут быть назначены платиновые дуплеты (преимущественно в 1-й линии), а также иммуноонкологические препараты, в том числе ингибитор PD-1 пембролизумаб/атезолизумаб в случае экспрессии PD–L1 свыше 50 % [12], или комбинация иммунохимиотерапии при других значениях PD–L1 экспрессии. Важно принять во внимание, что в целом у пациентов с рНМРЛ с мутацией в гене МЕТ зачастую отмечаются высокие показатели PD–L1 экспрессии в отсутствии значимой корреляции с клинической эффективностью при назначении иммунотерапии. Альтернативное назначение препаратов химиотерапии или инновационных иммуноонкологических препаратов, включая пембролизумаб, не приведёт к сколь значимому улучшению параметров выживаемости в данной группе пациентов.

Следует отметить, что в клинической практике терапии распространённого рака лёгкого используются схемы химиотерапии на основе платиновых дуплетов, при этом те же схемы терапии потенциально могут быть назначены пациентам с рНМРЛ METex14 в ситуациях, когда на момент инициации терапии статус молекулярного нарушения не установлен или в отсутствие доступности капматиниба.

Также можно предположить, что препарат пембролизумаб/атезолизумаб может быть назначен пациентам с рНМРЛ METex14 примерно в 23 % случаев. Это согласуется с данными регистра российской популяции пациентов с распространённым раком лёгкого, согласно которому примерно 25 % таких пациентов имеют высокие значения экспрессии PD–L1 — в интервале от 50 до 100 % [13]. Согласно национальным клиническим рекомендациям монотерапия пембролизумабом/атезолизумабом может быть использована у пациентов с рНРМЛ с уровнем PD–L1 более 50 %.

Препарат капматиниб показан для терапии пациентов с рНМРЛ с мутацией в гене МЕТ. Рекомендуемая доза препарата, исследуемая в GEOMETRY mono-1, 400 мг два раза в сутки. При этом терапевтический диапазон препарата может варьировать в зависимости от развития токсических явлений, требующих модификации дозового режима.

Так, в международном наблюдательном исследовании Recap было показано, что большинство пациентов получали капматиниб в стартовой дозе — 400 мг два раза в сутки (n=59, 73 % пациентов), при этом 21 % пациентов (n=17) получали препарат в дозе 200 мг два раза в сутки, либо по 400 мг однократно в сутки в результате развившихся токсических реакций на приём капматиниба, с учётом возраста, массы тела пациента или имеющихся сопутствующих заболеваний [10].

Основываясь на данных, описанных выше, высказано предположение, что единственной опцией в качестве альтернативы, для качественной демонстрации клинико-экономических результатов использования капматиниба, может явиться лекарственный препарат пембролизумаб/атезолизумаб, который в настоящее время демонстрирует наибольшую эффективность среди зарегистрированных режимов лечения в отношении пациентов с рНМРЛ METex14.

Таким образом, на основании представленных данных клинических исследований и последовавшей дискуссии, эксперты пришли к заключению о целесообразности обеспечения доступности капматиниба для российских пациентов с рНМРЛ METex14.

Для этого необходимо рекомендовать рассмотреть вопрос о включении препарата капматиниб в клинические рекомендации «Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого» и в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.