Изменения параметра времени первого скрининга пациентов и его деривативов во время набора пациентов в клинических исследованиях II–III фаз

Введение / Introduction

Набор пациентов в клиническом исследовании (КИ) — это сложный и многозадачный процесс, который продолжает оставаться важной его составляющей [1–3]. Успех в наборе пациентов это, как правило успех в клиническом исследовании, однако количество неудачных исследований значительно больше, чем успешных [4][5], и значительная доля неудач клинических исследований связана с неудачами в наборе пациентов [6].

Поиск предикторов набора пациентов являются приоритетом для многих авторов [7–11].

Haidich AB (2003 г.) нашла сильную связь между временем старта набора пациентов в исследовательском центре и финальным набором пациентов [12].

Нами был проведён анализ времени первого скрининга в исследовательских центрах.

Материалы и методы / Materials and methods

Результаты набора пациентов, и связанные с набором параметры, были получены в исследовательских центрах России, Украины и Белоруссии по нижеперечисленным клиническим исследованиям:

• рак головы и шеи — III фазы — (EudraCT — 2010-019952-35);
• рак лёгкого — (EudraCT — 2011-001084-42);
• колоректальный рак — (EudraCT — 2006-004214-41);
• идиопатическая пурпура — (EudraCT — 2009-014842-28).

Все наблюдавшиеся клинические исследования завершены успешно по набору пациентов, и это явилось критерием отбора выбранных многоцентровых международных клинических исследований (ММКИ) для изучения факторов.

Всего набрано 622 пациента в 70 исследовательских центрах, расположенных в 59 городах трёх восточно-европейских стран (Россия, Белоруссия, Украина). Общее количество вовлечённых пациентов по всему миру составило 1919 человек.

Статистический анализ / Statistical analysis

Были использованы методы описательной статистики: расчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал до и после завершения набора пациентов для параметров и показателей:

1. Тип исследовательских центров (сайтов), предложенный для оценки набора пациентов. По фактической скорости набранных пациентов мы провели типирование и выделили 4 группы исследовательских центров:
   • молчащие — со скоростью набора — 0 рандомизированных пациентов (скрининг возможен) в месяц (тип 1);
   • низкорекрутинговые — скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 5 месяцев (тип 2);
   • среднерекрутинговые — скорость набора от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 5–1,4 месяца (тип 3);
   • высокорекрутинговые — скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1–0,3 месяца (тип 4).
2. Параметры:
   • время ответа исследовательского центра на отосланный по электронной почте адрес главного исследователя (в днях);
   • планируемое количество пациентов — это план набора пациентов, спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска исследовательских центров для проведения клинического исследования;
   • период набора испытуемых (в днях) — период времени от инициации исследовательского центра до последнего набранного пациента;
   • финальная скорость набора пациентов;
   • набранное количество пациентов в исследовательском центре;
   • время первого скрининга от инициации исследовательского центра до первого скринированного пациента (после подписания согласия, то есть по намерению лечить пациента (англ.intention-to-treat; ITT).
3. Показатели:
   • отношения параметров — отношение времени отклика к предполагаемому набору пациентов;
   • отношение параметра времени первого скрининга ко времени первого отклика.

Результаты / Results

По результатам набора пациентов мы исследовали средние значения параметров и показателей, связанных с набором пациентов (табл. 1).

Был проведён анализ изменения параметров и показателей в выделенных типах исследовательских центров (табл. 3).

Из табл. 2 видно, что время первого скрининга статистически больше в группе высокорекрутинговых исследовательских центров, чем молчащих.

Далее мы посмотрели корреляционную связь между параметрами финального набора пациентов и временем первого скрининга и его деривативов (табл. 4).

Из табл. 4 видно, что существует слабая положительная связь с деривативом времени первичного скрининга — отношение Времени первого скрининга в днях / Время первичного ответа в днях.

Изменения времени первого скрининга и деривативов в зависимости от опыта исследователя представлены в табл. 5.

Из табл. 5 видно, что неопытные исследователи с опытом в КИ до 4-х лет искали пациента в протокол в три раза дольше чем, исследователи со средним опытом. Исследователи со средним опытом в КИ имеют наименьшее значение соотношения дериватива времени первого скрининга.

Кумулятивные значения представлены на рис. 1 и 2.

Таким образом, из рис. 1 и 2 видно, что изменения дериватива времени первого скрининга носят логичный и последовательный характер, в отличие от абсолютного значения времени первого скрининга.

Обсуждение / Discussion

Haidich AB (2003 г.) исследовала время ввода пациента в исследование на основании расчёта времени начала набора пациентов в исследовательском центре как время первого скрининга, а время последующего первого ввода пациента в других исследовательских центрах соотносилось со временем первого скрининга [12]. Данный подход не учитывал время инициации исследовательского центра для набора пациентов, что не учитывало картины набора пациентов именно в данном исследовательском центре. Тем не менее цифры первого скрининга в исследовательских центрах, которые дали более 90 % пациентов, составляло до 5 мес. или до 150 дней.

Мною было обнаружено, что время первого скрининга в исследовательских центрах, которые дали большее количество пациентов, составило от 54 (2 мес.) до 111 дней (4 мес.). Не было найдено связи времени первичного скрининга с финальным набором пациентов, но было обнаружено, что дериватив времени первичного скрининга имеет положительную связь и больший потенциал предиктора: с увеличением значения увеличиваются шансы успешного набора пациентов в выбранном исследовательском центре.

Заключение / Conclusion

Проанализированные данные по времени первого скрининга и впервые предложенный дериватив времени первого скрининга — Отношение времени первого скрининга в днях / Время первичного ответа в днях позволят избежать неуспешный набор после старта набора пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Отсутствует.

Участие автора. Автор полностью и единолично разработал модели, проанализировал и интерпретировал результаты, написал текст.

Благодарности. Выражает благодарность рецензентам статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interest. Absence.

Participation of author. The author fully and solely developed the models, analyzed and interpreted the results, and wrote the text.

Acknowledgments. Expresses gratitude to the reviewers of the article.