Прогнозирование общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в динамике заболевания

Введение / Introduction

Высокая распространённость хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов европейской популяции в пожилом (60–75 лет) и старческом (более 75 лет) возрасте представляет на сегодняшний день актуальную проблему [1][2]. Остро стоит и вопрос прогнозирования общей выживаемости (ОВ) в когорте этих пациентов, поскольку применяемые в современной клинической практике системы стадирования ХЛЛ Rai KR и соавт. (1975) [3] и Binet JL и соавт. (1981) [4] позволяют рассчитать лишь медиану выживаемости пациента. Предложенные в последнее время способы прогнозирования ХЛЛ несомненно совершили прорыв в своей области, однако все они требуют сложных генетических исследований, которые не всегда являются доступными: мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV), мутация TP53, делеция 13q14 и др. [5–11]. Подобная ситуация диктует необходимость продолжения поиска общедоступного решения вопроса прогноза у пациентов с ХЛЛ. Ранее нами была установлена связь выживаемости больных ХЛЛ со значением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [12][13]: было получено, что при значении этого показателя более 76 мл/мин/1,73 м2 на момент постановки диагноза можно говорить о том, что пациент преодолеет расчётные параметры медианы выживаемости для соответствующей стадии ХЛЛ по Binet. Однако в динамике заболевания прогноз остаётся открытым.

Цель исследования / The purpose of the study: оценить связь СКФ с выживаемостью пациентов ХЛЛ в динамике заболевания.

Материалы и методы / Materials and Methods

Исследовано 207 пациентов (98 мужчин и 109 женщин) в возрасте от 45 до 80 лет с ХЛЛ A–C по Binet и известной ОВ. Пациенты наблюдались в гематологическом отделении ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница» в период с 01.2010 по 06.2022 года. Ежегодно с 1 по 5 год течения заболевания учитывали максимальное значение СКФ пациента по формуле CKD-EPI [14]. Из исследования исключались пациенты с ВИЧ-инфекцией, туберкулезом и иными паранеопластическими процессами.

Для исследования применялся метод интеллектуального анализа данных с использованием логического алгоритма классификации. Объекты выборки были разделены на два непересекающихся класса: K1 (фактическая выживаемость меньше прогнозируемой медианы ОВ 85 — пациентов) и K2 (фактическая выживаемость больше или равна прогнозируемой медианы ОВ — 122 пациента). Упорядоченная последовательность значений по этому признаку разбивалась на два непересекающихся интервала [c1; c2], (c2; c3], по значению критерия [15]:

где — количество значений признака объектов из класса Ki, i=1,2 соответственно в интервалах [c1; c2] и (c2; c3]. Выражение в левых скобках (1) представляет внутриклассовое сходство, в правых — межклассовое различие. Множество допустимых значений критерия (0; 1]. Если в каждом интервале содержатся все значения признака объектов одного класса, то критерий равен 1.

Результаты / Results

Наиболее значимая разделимость между классами была по показателю СКФ по CKD-EPI при значении критерия (1) равном 0,8068, поэтому в дальнейшем данный показатель изучался более подробно. В качестве границы (порога) между классами использовалось значение:

G=(c₂+b)/2, (2)

где b(b>c2) — ближайшее к c2 значение признака из (c2;c3]. Значения границ интервалов признака при максимальном значении критерия (1) представлены в таблице 1. Число объектов уменьшается со временим, т. к. из рассмотрения автоматически исключались умершие пациенты.

Как видно из таблицы 1 значение признака СКФ по CKD-EPI при прогнозировании общей выживаемости больных ХЛЛ монотонно снижается с течением времени от 75,5 до 66 мл/мин/1,73 м2.

Для обоснования выбора порога между классами вычислялась устойчивость разбиения признака на непересекающиеся интервалы [16].

Как видно из таблицы 2, значение устойчивости разбиения признака на непересекающиеся интервалы монотонно убывает.

Таким образом, полученные результаты показывают, что при значении СКФ по формуле CKD-EPI более 76 мл/мин/1,73 м2 в течение первого года заболевания, более 75 мл/мин/1,73 м2 в течение второго года заболевания, более 70 мл/мин/1,73 м2 в течение третьего года заболевания, более 68 мл/мин/1,73 м2 в течение четвёртого и пятого годов заболевания позволяет говорить о том, что пациент преодолеет расчётные параметры медианы выживаемости для соответствующей стадии ХЛЛ по Binet. В противном случае — общая выживаемость пациента будет меньше расчётной медианы выживаемости по Binet.

Для иллюстрации приводим клинические примеры

Клинический пример 1. Больной Т. В возрасте 55 лет при текущем медицинском осмотре в марте 2012 года в общем анализе крови выявлен абсолютный лимфоцитоз, направлен на консультацию к гематологу. Жалоб активно не предъявлял. При обследовании общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезёнки в норме. В общем анализе крови: эритроциты — 4,81×10¹²/л, гемоглобин — 148 г/л, лейкоциты — 21,1×10⁹/л, лимфоциты — 63% (абсолютное количество — 13,3×10⁹/л), тромбоциты — 211×10⁹/л. По данным миелограммы инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 48%. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз хронического лимфолейкоза, стадия А по Binet.

Клинический пример 2. Больная К. В возрасте 68 лет в мае 2015 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. На момент постановки диагноза отмечались жалобы на слабость и повышенную утомляемость, периодически беспричинный субфебрилитет, увеличение поднижнечелюстных, подмышечных лимфатических узлов. При объективном осмотре указанные группы лимфатических узлов увеличены до 2,5–3 см, мягко-эластической консистенции, зафиксирована гепатоспленомегалия (печень + 2 см, селезёнка + 5 см). В общем анализе крови: эритроциты — 5,2×10¹²/л, гемоглобин — 120 г/л, лейкоциты — 34,2×10⁹/л, зрелые лимфоциты — 68% (абсолютное количество — 23,3×10⁹/л), тромбоциты — 194×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 63%.

Клинический пример 3. Больной З. В сентябре 2015 г. в возрасте 69 лет установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet. На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на слабость, повышенную утомляемость, периодические подъёмы температуры тела до субфебрильных цифр, увеличение поднижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Периферические лимфатические узлы, доступные пальпации, увеличены до 2 см, мягко-эластической консистенции, печень + 3 см, селезёнка + 6 см. В общем анализе крови: эритроциты — 4,72×10¹²/л, гемоглобин — 136 г/л, лейкоциты — 24,8×10⁹/л, зрелые лимфоциты — 73% (абсолютное количество — 18,1×10⁹/л), тромбоциты — 182×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 59%.

Клинический пример 4. Больной Н. В мае 2016 г. в возрасте 75 лет установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия С по Binet. На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, утомляемость, периодические подъёмы температуры тела до фебрильных цифр, увеличение в объёме живота, подмышечных, надключичных, поднижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние средней степени тяжести. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3 см, мягко-эластической консистенции, печень + 6 см, селезёнка + 16 см. В общем анализе крови: эритроциты — 2,72×10¹²/л, гемоглобин — 10⁶ г/л, лейкоциты — 100,8×10⁹/л, зрелые лимфоциты — 93% (абсолютное количество — 93,7×10⁹/л), тромбоциты — 98×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 89%.

Клинический пример 5. Больная Б. В мае 2017 г. в возрасте 70 лет установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия С по Binet. На момент постановки диагноза предъявляла жалобы на слабость, утомляемость, частые явления инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей с подъёмом температуры тела до субфебрильных цифр (более 4 раз в год), увеличение в объёме живота, подмышечных, надключичных, поднижнечелюстных, заднешейных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние средней степени тяжести. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3–4 см, мягко-эластической консистенции, печень + 5 см, селезёнка + 12 см. В общем анализе крови: эритроциты — 2,82×10¹²/л, гемоглобин — 10⁵ г/л, лейкоциты — 92,4×10⁹/л, зрелые лимфоциты — 83% (абсолютное количество — 76,7×10⁹/л), тромбоциты — 10⁵×10⁹/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 74%.

Основные выводы / Conclusion

Таким образом, результаты проведённых исследований показывают, что значение СКФ у пациентов ХЛЛ планомерно снижается с течением заболевания, однако значение этого параметра можно рассматривать в качестве значимого фактора прогноза выживаемости пациентов с ХЛЛ в динамике заболевания. По полученным результатам оформлена заявка на изобретение № 2023108368.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской помощи.

Funding. The study had no sponsorship.

Участие авторов. Марковцева М. В. — концепция исследования, литературный поиск, сбор и анализ материала, написание статьи, финальное утверждение рукописи; Згуральская Е. Н. — математическое моделирование, анализ результатов, написание текста.

Participation of authors. Markovtseva MV — research concept, literary search, collection and analysis of material, writing the article, final approval of a manuscript; Zguralskaya EN — mathematical modeling, analysis the results, writing the text.