Оптимизация фармакотерапии пациентов ХОБЛ с помощью критериев EURO FORTA и STOPP/ START

Введение / Introduction

По данным ВОЗ наблюдается ежегодный популяционный прирост лиц пожилого возраста, составляющий 2%, что к 2040 году может привести к увеличению доли людей 65-летнего возраста выше 40% в структуре населения европейских стран [1][2]. Стабильный рост частоты хронических заболеваний у пожилых людей, вызванный старением, обеспечивает наивысший процент потребления лекарственных препаратов этой группой населения. На фоне роста номенклатуры приёма лекарственных препаратов значительно повышается риск потенциально неправильного назначения фармакотерапии, обусловленный явлением полипрагмазии. Полипрагмазия в приёме лекарственных препаратов как одно из основных следствий коморбидной патологии является хорошо известным фактором риска неблагоприятных побочных реакций (НПР) [3–5]. НПР часто выступают причиной утяжеления течения заболеваний, инвалидизации и смертности, особенно у пожилых людей, что в свою очередь представляет собой серьёзную и постоянно растущую проблему для органов здравоохранения [3][6]. Эта тенденция диктует необходимость оптимизации применяемой фармакотерапии у пожилых пациентов с учётом влияния на неё факторов коморбидности и полипрагмазии.

В настоящее время для уменьшения полипрагмазии используют различные аналитические инструменты: критерии Бирса, предложенные Американской геронтологической ассоциацией, критерии STOPP / START, а также систему EURO FORTA. Эти алгоритмы позволяют практикующим врачам выявлять потенциально не рекомендованные лекарственные препараты (ПНЛП), которые имеют больше рисков, чем преимуществ. Отмена этих препаратов приводит к более низкому потенциальному межлекарственному взаимодействию, снижению развития серьёзных побочных реакций и способствует улучшению результатов лечения пожилых пациентов [7][8]. У пожилых людей, страдающих ХОБЛ, чаще всего наблюдается утяжеление течения заболевания за счёт роста коморбидности и последующей полипрагмазии. Такие пациенты, как правило, имеют самые неблагоприятные показатели функции внешнего дыхания и систолического давления в лёгочной артерии, что требует серьёзного уровня исследования и оптимизации фармакотерапии. Поэтому в рамках проводимой работы нас интересовал анализ безопасности, применяемой антибактериальной и бронхолитической фармакотерапии у пациентов ХОБЛ старше 65 лет, с помощью сравнительного анализа полученных данных по методикам системы EURO FORTA и критериев STOPP/START, что и выступило целью нашего исследования.

Материалы и методы / Materials and methods

Было проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование, в рамках которого были проанализированы данные стационарных карт пожилых пациентов, страдающих ХОБЛ, старше 65 лет, получавших лечение в пульмонологическом отделении областной клинической больницы г. Астрахани за период 2020–2022 гг. На первом этапе исследования, была проведена комплексная оценка состояния больных ХОБЛ с учётом определения коморбидной патологии, а также степени выраженности полипрагмазии в приёме лекарственных средств, используемых в антибактериальной и бронхолитической фармакотерапии. Для уточнения степени тяжести основного заболевания и наличия сопутствующей патологии были рассчитаны индекс ADO и индекс коморбидности Charlson.

На втором этапе исследования данные применяемой фармакотерапии были обработаны с помощью специальных критериев, отслеживающих безопасность в назначении лекарственных средств, а именно системы EURO FORTA и критериев STOPP/ START. Критерии STOPP/START являются сборником аналитической информации, позволяющей выявлять назначение потенциально опасных, а также рекомендованных лекарственных средств для пожилых пациентов с учётом специфики их коморбидных патологий. В STOPP-критерии входят потенциально небезопасные лекарственные препараты, а в START-критерии, соответственно, препараты, рекомендованные для назначения пожилым пациентам [9].

В основе системы EURO FORTA лежат принципы доказательной медицины и анализ данных из врачебной практики, позволяющие повысить эффективность лечения пожилого пациента с учётом его клинической характеристики. Все лекарственные препараты разделены на несколько классов:

• Класс A (Absolutely) — препараты, рекомендованные для назначения, так как их преимущество имеет доказательную базу с позиции эффективность/безопасность;
• Класс B (Beneficial) — препараты с доказанной эффективностью, но с незначительными ограничениями по эффективности и/или безопасности;
• Класс C (Careful) — препараты, назначаемые с осторожностью из‐за возможного развития НПР;
• Класс D (Don’t) — препараты, не рекомендуемые к назначению пожилым пациентам [10].

Анализ проводился с использованием критериев EURO FORTA из разделов «Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ)», «Бактериальные инфекции и вакцинация», STOPP-G: Дыхательная система и START-B: Дыхательная система.

В дальнейшем результаты проведённого исследования по двум системам оценки были сопоставлены в сравнительном анализе.

Для статистической обработки полученных данных использовалась программа StatPlus 7.0. Нормальность распределения признаков определяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Количественные показатели описывали в виде медианы (Ме) c указанием межквартильного интервала [25-й процентиль; 75-й процентиль], так как они не соответствовали нормальному распределению. Качественные показатели представлены в виде абсолютных и относительных частот (n (%)). Сравнение качественных переменных осуществляли с помощью критерия χ2 Пирсона. Корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Спирмена (r) использовали для оценки взаимосвязи между количественными переменными. Сила корреляционной связи определялась как сильная, если коэффициент корреляции составлял от ±0,7 до ±1; средняя: от ±0,3 до ±0,699; слабая: от 0 до ± 0,299. Различия и корреляции считались достоверными при p<0,05.

Результаты / Results

Были изучены стационарные карты 113 пожилых пациентов, страдающих ХОБЛ в возрасте старше 65 лет. Среди исследуемых преобладали мужчины. У всех пациентов отмечалось тяжёлое и крайне тяжёлое течение заболевания, причём у большинства исследуемых обострения наблюдались более 2-х раз в год. Поэтому 106 (93,8%) пациентов принадлежали к категории D тяжести ХОБЛ по GOLD. Это подтверждается высоким индексом ADO — 6 [5–7].

В соответствии с данными карт пациентов исследуемые были распределены по 4 фенотипам ХОБЛ: эмфизематозный, бронхолитический, смешанный и ХОБЛ+БА. Стоит отметить, что наименьшее количество пациентов принадлежало к бронхолитическому фенотипу (р=0,180; р1-р2=0,037). Анализ карт пациентов показал высокий уровень присутствия коморбидной патологии, медиана которой составила 4 [3–5]. Наиболее часто встречаемым сопутствующим заболеванием — у 90 пациентов (79,6%) — выступала артериальная гипертензия (АГ). Степень выраженности коморбидной патологии также подтверждается значительным индексом Charlson, который составил 6 [5–7]. Высокая степень выраженности коморбидной патологии сопровождалась у 102 пациентов (90,2%) вынужденной полипрагмазией в приёме лекарственных средств с медианой 7 [6–9]. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Нами было проанализировано влияние тяжести и коморбидности на полипрагмазию. Преимущественное влияние, хотя и выраженное слабой корреляцией (r=0,254; р=0,006), на количество назначаемых препаратов оказывала тяжесть течения ХОБЛ, выраженная индексом ADO, в то время как между сопутствующими заболеваниями и полипрагмазией статистически значимой связи выявлено не было (r=0,144; р=0,127). Отсутствие влияния коморбидности на полипрагмазию может быть связано с тем, что индекс коморбидности включает заболевания, не требующие назначения фармакотерапии в период госпитализации данных пациентов.

Результаты нашего исследования с использованием двух инструментов выявили назначение 71 потенциально не рекомендованных препаратов у 61 (53,9%) пациента. Из них 10 (16,3%) получали 2 препарата. К ПНЛС мы отнесли препараты, идентифицируемые как EURO-FORTA D и STOPP критерии (табл. 2).

В рамках проводимой антибактериальной терапии 52 пациента (40,6%) получали ципрофлоксацин, что соответствовало уровню D в системе EURO FORTA — ПНЛП, поскольку у пожилых пациентов данный антибиотик способствует увеличению частоты развития НПР. Критерий STOPP G3 позволил выявить пациентов с противопоказаниями к назначению антихолинергических бронходилятаторов. В соответствие с указанным критерием 12 (10,6%) пациентам, из них 2 — с закрытоугольной глаукомой и 10 — с аденомой предстательной железы, назначали антихолинергические препараты (тиотропия бромид, ипратропия бромид), что вызывает риск повышения внутриглазного давления и усиления обструкции мочевого пузыря. 5 пациентов (4,4%) получали неселективный бета-адреноблокатор — пропранолол в связи с тахиаритмией. В соответствии с критерием STOPP G4 это приводит к усилению бронхоспазма у пациентов, страдающих ХОБЛ. Назначения бензодиазепинов было зарегистрировано у 2 пациентов (1,8%) с дыхательной недостаточностью (pO2 6,5 кПа), что в соответствии с критерием STOPP G5 способствует усилению дыхательной недостаточности (табл. 2).

Также были проанализированы применявшиеся группы препаратов, имеющие потенциальный риск в назначении, относящиеся к уровню риска C по системе EURO FORTA, представленные в табл. 3.

89 пациентов (78,8%) получали муколитические средства (амброксол и ацетилцистеин). Данные препараты при длительном применении могут вызвать риск «затопления бронхов», особенно у пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью. 52 пациента (40,6%) получали левофлоксацин, что соответствует уровню риска C по системе EURO FORTA. Хотя фторхинолоны эффективны в лечении обострений ХОБЛ, они могут вызывать НПР, имеющие большое клиническое значение. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендуют соблюдать особую осторожность назначения фторхинолонов пожилым людям в связи с повышением риска повреждения сухожилий, особенно при одновременном назначении с кортикостероидами [11]. В нашем исследовании таких пациентов было 79 (76%), из них 42 (53,2%) совместно с ципрофлоксацином и 37 (46,8%) — с левофлоксацином. Фторхинолоны могут вызывать удлинение интервала QT. Поэтому их следует избегать у пациентов с имеющимся удлинением интервала QT для предотвращения риска развития тяжёлой желудочковой аритмии типа «пирует» [11][12]. У 18 (17,3%) пациентов изначально был зарегистрирован интервал QT больше 0,44 с. Побочные реакции со стороны ЦНС также вызывают особое беспокойство у пожилых людей. Такие симптомы, как спутанность сознания, слабость, потеря аппетита, тремор или депрессия, часто ошибочно связывают с пожилым возрастом и не регистрируют как НПР. В связи с этим фторхинолоны следует применять с осторожностью у пациентов с известными или подозреваемыми заболеваниями ЦНС, особенно с выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, нарушением мозгового кровообращения [11]. Такой фактор риска присутствовал у 12 (11,5%) пациентов, получающих фторхинолоны. Частота побочных эффектов заметно различается внутри группы фторхинолонов [13]. Возможность развития серьёзных НПР при применении левофлоксацина меньше по сравнению с другими фторхинолонами [14][15]. Возможно, это объясняет принадлежность фторхинолонов к разным классам по системе EURO FORTA. Также в группу риска C входит приём ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), которые получали 67 пациентов (59,7%). Приём данных препаратов увеличивает риск развития кандидоза полости рта, пневмонии и сахарного диабета. Важно отметить, что из 67 вышеупомянутых пациентов 13 человек (19,4%) страдали диабетом второго типа, поэтому приём ИГКС будет способствовать утяжелению диабета у этих пациентов.

Критерии EURO FORTA позволили выявить не только потенциально опасные, но и рекомендуемые препараты с доказанным явным преимуществом (А), а также имеющие некоторые ограничения в применении (В) (табл. 4).

К классу А относится назначение длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ) в связи с хорошим бронхолитическим ответом, отсутствием тахифилаксии и кардиотоксичности. Данную группу препаратов получали 69 пациентов (61,1%) как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. В 5 (4,4%) случаях ДДАХ сочетались с длительно действующими бета-адреномиметиками (ДДБА), а в 59 (52,2%) — с ДДБА и ИГКС. ДДБА, относящиеся к категории B, использовались в лечении 71 пациента (62,8%). Распределение бронхолитической и противовоспалительной ингаляционной терапии в соответствии с критериями EURO FORTA и START представлены в табл. 5.

К категории А относятся также системные ГКС, которые получали 90 (79,6%) исследуемых в период лечения в стационаре коротким курсом в течении 7 дней (табл. 4). Короткий курс системных ГКС способствует высокому противовоспалительному эффекту при минимальном риске развития НПР.

В рамках проводимой антибактериальной терапии в стационаре 110 (97,3%) пожилых пациентов старше 65 лет получали 128 назначений антибиотиков (эмпирический и повторный курсы) в период обострения ХОБЛ, что соответствует уровню А по системе EURO FORTA. Учитывая, что 106 (93,6%) пациентов относились к категории D по GOLD, большинство из них — 104 (92,03%) — получали фторхинолоны, но трактуемые как потенциально опасные и препараты, назначаемые с осторожностью для этой категории больных (D и С класс EURO FОRTA). Всего 1 пациент (0,8%) получал амоксициллин/клавуланат, а 23 (18%) — цефалоспорины, относящиеся к уровню А и B системы EURO FORTA соответственно.

Долгосрочный приём кислородотерапии проводился для 27 (23,9%) пациентов с выраженной гипоксемией, что соответствовало уровню А EURO FORTA (табл. 4).

В соответствии с критериями START нами были проанализированы рекомендуемые, но не назначенные исследуемым препараты. 36 (31,9%) человек не получали базисную терапию, включающую ДДБА и/или ДДАХ, что соответствует критерию START B1. 41 (36,3%) исследуемый с тяжёлым течением ХОБЛ не получал ИГКС несмотря на то, что 39 (34,5%) из них имели частые обострения, а у 2(1,8%) был определен высокий уровень эозинофилии: >100 клеток в 1 мкл, что в соответствие с клиническими рекомендациями является показанием для назначения ИГКС (START B2) [16]. Стоит отметить, что 12 пациентов (10,6%) не получали постоянную кислородотерапию, при подтвержденной хронической гипоксемии (pO2 <89%), что соответствует критерию START B3 (табл. 6).

Обсуждение / Discussion

В соответствии с федеральными клиническими рекомендациями обострения и коморбидные состояния выступают неотъемлемой частью течения и развития ХОБЛ, существенно влияя на клиническую картину и прогноз заболевания [16]. Коморбидная патология, у пациентов более тяжёлых стадий ХОБЛ пожилого возраста неизбежно сопровождается вынужденной полипрагмазией в назначении лекарственных средств. При обоснованной полипрагмазии для достижения терапевтической цели назначается несколько ЛС под постоянным мониторингом эффективности и безопасности [17]. Примером такой полипрагмазии может являться сочетание бронхолитической и антимикробной терапии в лечении обострений ХОБЛ. Согласно алгоритмам в лечении тяжёлых обострений ХОБЛ в клинических рекомендациях антибактериальная терапия в зависимости от выраженности биомаркеров воспаления может включать несколько антибактериальных средств при одновременном использовании двойных или тройных комбинаций бронходилятаторов [16]. В сочетании с вынужденным лечением сопутствующих патологий общий уровень полипрагмазии резко возрастает у таких пациентов.

Эта тенденция определяет необходимость использования специальных алгоритмов аудита назначаемой фармакотерапии для её оптимизации в контексте повышения безопасности приёма лекарственных средств у пожилых пациентов. Подобные работы проводятся во всём мире, в том числе и в России. Результаты исследований частоты назначения ПНЛП пожилым пациентам терапевтических отделений показали, что своевременное применение STOPP/ START критериев повышает качество терапии у пожилых пациентов с сохранением положительного эффекта до 6 месяцев, причём продолжительность госпитализации сокращается в среднем на 3 дня [17]. В многоцентровом исследовании, посвящённом оценке рисков развития НПР и роста смертности у пожилых пациентов с высокой частотой назначения ПНЛП по системе EURO FORTA, продемонстрировано существенное снижение качества жизни, а также повышение смертности среди пациентов, чаще получающих ПНЛП [18]. Влияние ПНЛП классов C и D по системе EURO FORTA на пожилых полиморбидных пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, изучалось в исследовании Тарловской Е. И. с соавт. [19]. По результатам этого исследования удалось проанализировать конкретные клинические показания для корректировки применяемой фармакотерапии, в частности при ХСН следовало избегать назначения НПВС и ципрофлоксацина. Поэтому имеющиеся данные о применении аналитических инструментов исследования безопасности фармакотерапии — STOPP/START и EURO FORTA — обладают доказанной эффективностью в оптимизации фармакотерапии пожилых полиморбидных пациентов. Однако разные инструменты имеют отличия, заключающиеся в том, что некоторые препараты, входящие в один критерий, не используются в других [20]. Поэтому совместное использование нескольких алгоритмов будет способствовать достижению лучших результатов. Так, в работе Красновой Н. М. проведён совместный анализ проводимой фармакотерапии у пожилых пациентов с помощью критериев STOPP/START и Бирса [21].

В рамках нашего исследования антибактериальная и бронхолитическая терапия пожилых пациентов с ХОБЛ была проанализирована в соответствии с критериями STOPP/START и системой EURO FORTA. Использование ПНЛП у пожилых по данным различных исследований варьирует от 11,5 до 62,5% [20]. По нашим результатам 61 пациент (54%) получал 71 назначение лекарственных препаратов, обладающих потенциальным риском развития НПР. Полученные данные превышают аналогичный показатель в работе Зырянова С.К. с соавт. При использовании критериев STOPP-2 исследователями было выявлено 239 эпизодов назначения ПНЛП у 134 пациентов (33,4%) [22]. В исследовании, проведенном в Китае, 47,7% участников получали ПНЛП [23]. Kara Ö с коллегами выявили 41,2% пациентов с ПНЛП [24]. Сравнительный анализ результатов применяемой антибактериальной и бронхолитической терапии в соответствии с оценочными методиками STOPP/START и EURO FORTA выявил необходимость их совместного применения в прогнозировании рисков использования фармакотерапии у пожилых пациентов. По результатам проведённого анализа было установлено, что 102 назначения антибиотиков (81,2%) относились к категории риска C и D по системе EURO FORTA, представленных фторхинолонами. Важно отметить, что необходимость подобных мер, была продиктована тяжестью течения ХОБЛ и частыми обострениями. Тем не менее стоит учитывать, что потенциальные риски применения фторхинолонов у пожилых пациентов часто не учитываются в федеральных клинических рекомендациях, несмотря на высокую частоту их назначения в случаях тяжёлых обострений ХОБЛ, что выступает весомым основанием для продолжения дальнейших исследований и корректировки в этом направлении. Рациональное применение фторхинолонов также позволит снизить темпы нарастания антибиотикорезистентности к ним [14]. Однако в базе данных критериев STOPP/START отсутствуют рекомендации по применению антибактериальных средств. А в разделе EURO FORTA «Бактериальные инфекции и вакцинация» обращено внимание на рекомендательный характер этого раздела. Лечение бактериальных инфекций должно оцениваться индивидуально и соответствовать диагнозу и выделенным возбудителям. Тем не менее критерий START I содержит рекомендации по проведению ежегодной сезонной противогриппозной вакцинации и вакцинации против пневмококковой инфекции, по крайней мере, однократно после 65 лет в соответствии с национальными рекомендациями. Распределение вакцинации, как класс А по системе EURO FORTA, подчеркивает важность этих профилактических мероприятий. Поэтому эти рекомендации будут способствовать снижению обострений, бремени инфекций, вызываемых устойчивыми к антибиотикам бактерий и применению антимикробных средств, являющихся ПНЛП для пожилых пациентов, а следовательно, предотвращению прогрессирования ХОБЛ.

Что касается бронхолитической терапии, то в соответствии с критерием START В1 пациентам с ХОБЛ рекомендуется регулярное назначение ДДБА или ДДАХ. Критерии EURO FORTA позволяют определить предпочтительную группу бронхолитиков. Для больных пожилого и старческого возраста первоочередными препаратами являются ДДАХ, так как количество и чувствительность холинергических рецепторов по мере старения бронхолегочной системы не меняются, что приводит к адекватному бронхолитическому ответу на их введение. Отсутствие кардиотоксичности и тахифилаксии является еще одним аргументом в пользу предпочтительного использования ДДАХ у пожилых пациентов, особенно при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [25]. Эти преимущества объясняют отношение ДДАХ к классу А. Но при этом надо учитывать, что ДДАХ противопоказаны больным с закрытоугольной глаукомой и аденомой предстательной железы, что соответствует STOPP G3. В нашем исследовании частота встречаемости данного критерия составила 10,6%. По результатам Батюкиной С. В. и соавт. STOPP G3 был выявлен у 7,8% пациентов [26].

Система EURO FORTA позиционирует ДДБА как препарат группы B. Многочисленные исследования показали, что β2-адренорецепторы при сохраняющейся плотности с возрастом теряют чувствительность, что приводит к снижению ответа на введение β2-агонистов. Кроме того, пожилые пациенты особенно уязвимы к развитию побочных эффектов этой группы препаратов. Одним из них является синдром «запирания бронхов», связанный с уменьшением просвета и дренажной функции бронхов. Также возможно развитие нарушения сердечного ритма, ишемии миокарда, сердечной недостаточности, гипокалиемии, особенно при одновременном приёме с тиазидными диуретиками, гипергликемии, что важно учитывать у пожилых пациентов с коморбидной патологией [2][25]. Критерий START В2 указывает на необходимость назначения ИГКС пациентам с тяжёлой ХОБЛ при ОФВ1 меньше 50%, несмотря на то что по системе EURO FORTA регулярный длительный приём ИГКС сопряжён с потенциальным риском развития НПР и относится к группе C. Таким образом, необходимо иметь обоснованные критерии для назначения препаратов этой группы. Согласно клиническим рекомендациям решение применения ИГКС зависит от трёх основных факторов — выраженности симптомов ХОБЛ, частоты предшествующих обострений и уровня эозинофилов [16].

По результатам нашего анализа фармакотерапии необходимость в назначении ИГКС была у 36,2% пациентов. В других исследованиях частота встречаемости START В1 (1,7–11,8%) и START В2 (7,5–8,8%) была значительно ниже. Это объясняется тем, что в них были включены пациенты с фибрилляцией предсердий и СД, а ХОБЛ являлась сопутствующей патологией [26–28].

В нашем исследовании 23,9% пациентов с тяжёлой хронической гипоксемией получали постоянную кислородотерапию, что соответствует критерию EURO FORTA А. Однако в соответствии с критерием START В2 дополнительно выявлено 10,6% нуждающихся в данной терапии. Критерии STOPP позволяют оценить проводимую фармакотерапию с учётом сопутствующей патологии и совместно назначаемых препаратов. В нашем исследовании 4,4% пациентов получали пропранолол для лечения сопутствующей патологии (STOPP G4). По результатам Зырянова С. К. и соавт. частота встречаемости данного критерия составила всего 0,8% [22]. Неселективные β-адреноблокаторы могут приводить к развитию бронхоспазма, уменьшая эффект бронхолитиков, что нежелательно у пациентов с ХОБЛ. Критерий STOPP G5 показал, что 1,8% пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью получали бензодиазепины, способствующие усугублению состояния.

Заключение / Conclusion

В результате проведённого ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования были изучены антибактериальная и бронхолитическая терапия у пожилых пациентов, страдающих ХОБЛ преимущественно тяжёлого течения. Анализ показал высокий уровень назначения препаратов, обладающих существенным риском в применении у пожилых пациентов. Проведённый сравнительный анализ двух аналитических инструментов EURO FORTA и STOPP/START оценки применяемой фармакотерапии продемонстрировал необходимость их совместного использования для достижения наиболее высоких результатов в обеспечении безопасности лечения пожилых пациентов, так как они успешно дополняют друг друга.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной публикации.

Conflict of interest. All authors declare that there is no conflict of interest in relation to this publication.