Лекарственные препараты, влияющие на активность PCSK9: моделирование эффективности у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда с неконтролируемой дислипидемией

Введение / Introduction

По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной преждевременной смерти, от которой каждый год умирает 17,9 млн человек [1]. По данным Росстата, в Российской Федерации (РФ) в 2021 году болезни системы кровообращения (БСК) стали причиной смерти для 934 тыс. человек, из них 507,8 тыс. человек умерли по причине ишемической болезни сердца (ИБС), у 278,2 тыс. причиной стали цереброваскулярные болезни (ЦВБ) [2]. Однако проблема ССЗ определяется не только высокой смертностью, но и инвалидизацией пациентов. В 2018 г. по причине БСК были впервые признаны инвалидами 192,1 тыс. человек, в том числе 64,3 тыс. человек по причине ИБС и 89,8 тыс. в связи с ЦВБ. В этом же году повторно были признаны инвалидами по причине БСК ещё 345,4 тысячи человек (127,8 тыс. в связи с ИБС, 141,2 тыс. человек — ЦВБ) [3]. По оценкам в рамках исследования глобального бремени заболеваний, в 2019 г. в РФ по причине ССЗ было потеряно 19,1 млн лет здоровой жизни [4].

В РФ в настоящий момент реализуется комплекс мероприятий, направленных на решение проблемы ССЗ, и, в частности, в рамках государственной программы «Развитие здравоохранения»¹ субъектам РФ предоставляются субсидии из федерального бюджета на обеспечение профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска, находящихся на диспансерном наблюдении. Данные субсидии используются для обеспечения в амбулаторных условиях лекарственными препаратами в соответствии с перечнем, утверждённым Минздравом России², лиц, находящихся под диспансерным наблюдением, перенёсших острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, а также которым выполнены аортокоронарное шунтирование, ангиопластика коронарных артерий со стентированием и катетерная абляция по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, в течение 2 лет с даты постановки диагноза и (или) выполнения хирургического вмешательства.

Факторы риска для ССЗ подразделяются на неизменяемые, такие как пол, возраст и наследственность, и изменяемые: курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия. Современные зарубежные и российские клинические рекомендации рекомендуют как целевой уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) у пациентов с высоким уровнем риска ниже 1,8 ммоль/л, у пациентов с очень высоким риском — ниже 1,4 ммоль/л и ниже 1,0 ммоль/л у пациентов с экстремально высоким риском [5][6]. Рекомендации по соблюдению соответствующей диеты и физической активности, а также терапия статинами в течение многих лет являются обязательными компонентами первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Но у значительной части пациентов не удаётся достигнуть необходимых целевых уровней ХС ЛНП, даже несмотря на высокоинтенсивную терапию статинами, что обуславливает необходимость её интенсификации за счёт добавления иных лекарственных препаратов. Относительно новой группой являются ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) алирокумаб и эволокумаб. PCSK9 — это белок, при высокой активности которого снижается экспрессия рецепторов к ХС ЛНП гепатоцитов, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня ХС ЛНП в крови. Соответственно, ингибируя PCSK9, алирокумаб и эволокумаб снижают уровень ХС ЛНП в крови [7].

В клинических исследованиях для препаратов алирокумаба и эволокумаба была доказана их эффективность не только по влиянию на уровень ХС ЛНП, но и по снижению риска развития серьёзных сердечно-сосудистых событий [8–9]. Особый интерес представляет исследование алирокумаба ODYSSEY OUTCOMES, критерии включения в которое, в отличие от исследований эволокумаба, предусматривали недавно (менее 12 месяцев назад) перенесённый острый коронарный синдром (ОКС), т. е. инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию, и уровень ХС ЛНП выше 1,8 ммоль/л, несмотря на высокоинтенсивную или максимально переносимую терапию статинами [9]. Таким образом, пациенты в данном исследовании соответствуют группе пациентов высокого риска, находящихся на диспансерном наблюдении и получающих лекарственные препараты в амбулаторных условиях для обеспечения профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых осложнений в рамках вышеназванной отечественной государственной программы. Учитывая это, а также иные особенности дизайна ODYSSEY OUTCOMES (мультицентровое, с большим числом участников (18 924 человека, двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание), мы использовали его результаты для построения модели в рамках настоящего исследования.

Цель исследования / Aim: оценить на примере алирокумаба влияние лекарственных препаратов, воздействующих на активность PCSK9, на достижение целей по профилактике развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов трудоспособного возраста, перенёсших ИМ менее года назад, с неконтролируемой дислипидемией.

Материалы и методы / Materials and methods

На первом этапе в рамках исследования была выделена группа пациентов, перенёсших ИМ, в которой назначение алирокумаба будет целесообразным. В российских клинических рекомендациях назначение ингибиторов РСSК9 рекомендовано у пациентов с очень высоким риском при недостижении целевых значений ХС ЛНП при максимально переносимых дозах статинов в сочетании с эзетимибом или при терапии эзетимибом при непереносимости статинов. Но значительное повышение уровня ХС ЛНП у больных экстремального или очень высокого риска (выше 5,0 ммоль/л) является основанием для назначения ингибитора РСSК9 в дополнение к статину в максимально переносимой дозе и эзетимибу [6]. Данные, полученные в российском эпидемиологическом исследовании «ЭССЕ-РФ», свидетельствуют о чрезвычайно низкой частоте приёма статинов даже у пациентов с очень высоким риском, при этом лишь небольшая часть пациентов, получающих терапию, достигали целевых значений ХС ЛНП [10][11]. На основании этих данных было принято решение, что наиболее вероятной группой для назначения алирокумаба среди пациентов с недавно перенесённым ИМ будут те, у кого базовый уровнем ХС ЛНП выше 5,0 ммоль/л. Кроме того, при анализе абсолютного числа предотвращённых при терапии алирокумабом серьёзных событий со стороны сердечно-сосудистой системы было показано, что большая их часть (66%) приходится на группу с базовым уровнем ХС ЛНП равным или более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) [12].

Для прогноза числа таких пациентов в РФ были проанализированы сведения из регистров больных с ССЗ, поддерживаемых ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Была выделена группа пациентов с давностью перенесённого ИМ менее 1 года и известным уровнем ХС ЛНП (всего 366 человек), из них у 19 человек (5,2%) уровень ХС ЛНП превысил 5,0 ммоль/л. Так как моделирование в настоящем исследовании проводилось на основании результатов ODYSSEY OUTCOMES, в котором средний возраст участников составил 58 лет, мы также анализировали назначение алирокумаба только у пациентов трудоспособного возраста. В 2019 г. в РФ был зарегистрирован 58 521 случай ИМ у лиц трудоспособного возраста [13, 14]. Опираясь на данные регистров, мы оценили численность группы, которой будет назначен алирокумаб, в 3 029 человек.

Оценка числа фатальных и нефатальных событий у пациентов в модели проводилась каждые 4 недели, при этом в базовом сценарии была смоделирована продолжительность терапии алирокумабом в течение 2 лет (что соответствует длительности лекарственного обеспечения в амбулаторных условиях пациентов, перенёсших ИМ, в рамках государственной программы). Дополнительно было смоделировано проведение терапии в течение 5 лет.

Модель была построена на основании опубликованных результатов исследования ODYSSEY OUTCOMES по общему числу смертей и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с базовым уровнем ХС ЛНП равным или более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) в зависимости от назначения терапии алирокумабом [12]. Так в ходе дополнительного анализа вторичных исходов было показано, что по показателю смертности по всем причинам алирокумаб имел статистически значимое преимущество перед стандартной терапией (ОР 0,85; 95% ДИ, 0,73– 0,98; P=0,03). При заранее спланированном анализе сведений о 8 242 пациентах, которые наблюдались в течение 3 лет и более, ОР составило 0,78; 95% ДИ, 0,65–0,94; P=0,01. У пациентов с нефатальными сердечно-сосудистыми событиями выше риск как смерти по причине сердечно-сосудистого заболевания, так и смерти по другим причинам (P<0,0001 для ассоциаций). Возможно, что алирокумаб оказал влияние на смертность, снизив число нефатальных сердечно-сосудистых событий (P<0,001). В post-hoc-анализе было показано, что у пациентов с базовым уровнем ХС ЛНП ≥100 мг/дл (2,6 ммоль/л) выше абсолютный риск смерти, поэтому терапия алирокумабом приводит к более выраженному сокращению общей смертности (ОР 0,71; 95% ДИ, 0,56–0,90) [15].

Смертность была смоделирована на основании публикации Steg PG et al. [15]. Для этого опубликованная кривая Каплана — Майера, отражающая смертность в группе плацебо среди пациентов с ХС ЛНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), была оцифрована и к ней была подобрана параметрическая модель в соответствии с методикой, предложенной для моделей распределённой выживаемости [16–18]. Выживаемость в группе при терапии алирокумабом была смоделирована на основании значения полученного в исследовании для данной группы показателя отношения рисков (ОР — hazard ratio, HR) — 0,71 (95% ДИ 0,56–0,90).

В исследовании было показано статистически значимое превосходство алирокумаба по первичному композитному конечному исходу (наступление у пациента одного из событий: смерти по причине ССЗ, нефатального ИМ, фатального или нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, потребовавшей госпитализации), ОР (HR) составило 0,85 (95% ДИ 0,78–0,93; P<0,001). Но необходимо отметить, что, если ориентироваться только на результаты по первичному исходу, то придём к существенной недооценке эффекта терапии алирокумабом, так как будут учтены только первые наступившие события, в то время как в течение периода наблюдения, если первое событие было нефатальным, у пациентов был высок риск развития других событий [9]. Это было показано в ходе анализа, изучавшего частоту всех событий за период наблюдения [12]. Так, при нормализации на длительность наблюдения было показано, что алирокумаб позволил предотвратить 7,2 первых событий и 14,6 всех событий на каждую 1 000 пациенто-лет лечения. Т. е. анализ первых событий отражает только 50% из всего снижения числа неблагоприятных событий под влиянием терапии алирокумабом, медиана длительности которой составила 2,8 года.

В рамках анализа всех событий, произошедших с участниками исследования ODYSSEY OUTCOMES, была построена комбинированная полупараметрическая модель (также называемая моделью, учитывающей индивидуальную уязвимость, frailty model), которая учитывала возможность развития у одного и того же пациента нескольких сердечно-сосудистых событий. В ходе анализа также было показано статистически значимое преимущество алирокумаба по предотвращению нефатальных сердечно-сосудистых событий — ОР (HR) составило 0,87 (95% ДИ 0,82–0,93; P<0,0001). Для отображения общего числа нефатальных сердечно-сосудистых событий были построены кривые непараметрических средних кумулятивных функций. Средняя кумулятивная функция отражает ожидаемое (т. е. среднее) кумулятивное число событий у пациента в определённый момент времени. Ожидаемое число нефатальных сердечно-сосудистых событий для данного пациента с базовым уровнем ХС ЛНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) в группе плацебо и алирокумаба через 4 года после наблюдения составило 0,489 и 0,380 соответственно [12].

Кривая, отражающая кумулятивное число нефатальных сердечно-сосудистых событий в среднем на 1 пациента с ХС ЛНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), в группе плацебо и алирокумаба была оцифрована аналогично кривой выживаемости [12]. На рисунках 1–2 показаны оригинальные и смоделированные кривые выживаемости и кумулятивного числа нефатальных событий. Прогнозируемое число нефатальных событий было распределено в соответствии с наблюдавшимся в оригинальном исследовании соотношением на инфаркты миокарда, ишемические инсульты, эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшей госпитализации, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и реваскуляризации по поводу ИБС [12].

Для всех случаев смерти было оценено число потерянных лет жизни на основании ожидаемой продолжительности жизни в РФ в данном возрасте, при этом предполагалось, что соотношение числа мужчин и женщин в моделируемой группе соответствует наблюдавшемуся в исходном исследовании. Ожидаемая продолжительность жизни была рассчитана в таблицах дожития, построенных на основании коэффициентов смертности по возрасту и полу для однолетних возрастных групп для РФ в 2019 г. с использованием стандартной методики [19–21].

Также в модели было оценено число госпитализаций, которое было принято равным сумме числа нефатальных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистых смертей — предполагалось, что этот случай смерти будет связан с сердечно-сосудистым событием, которое приведёт к госпитализации. Число таких смертей среди всех случаев смерти выделялось на основании их доли, которая была рассчитана на основании опубликованных данных: 0,69 для плацебо и 0,71 для алирокумаба [15].

Также в модели рассчитывалось число пациентов, выходящих на инвалидность после повторного ИМ или инсульта. В российском исследовании было показано, что после ишемического инсульта 18,7% пациентов получают инвалидность [22]. Чтобы определить долю пациентов, выходящих на инвалидность после перенесённого ИМ, были использованы данные о первичном выходе на инвалидность по причине ИБС в г. Москве, а также сведения о доле среди них больных с ИМ в анамнезе [23]. Было рассчитано число впервые признанных инвалидами по причине ИБС трудоспособного возраста, перенёсших ИМ, в г. Москве в 2019 г., и определена доля, которую они составили среди зарегистрированных случаев ИМ в трудоспособном возрасте в г. Москве в 2019 г. — 29,6% [13][14][23].

В рамках анализа чувствительности в модели изменялся эффект терапии алирокумабом за счёт колебания показателя отношения рисков для смертности в пределах его доверительного интервала.

Результаты / Results

Смертность в группе пациентов трудоспособного возраста, перенёсших ИМ менее 1 года назад, с уровнем ХС ЛНП выше 5,0 ммоль/л при отсутствии терапии была смоделирована на основании наблюдавшихся значений в исследовании ODYSSEY OUTCOMES в группе с базовым уровнем ХС ЛНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), при проведении терапии алирокумабом было использовано значение ОР для смерти у данной категории пациентов — 0,71 (95 % ДИ 0,56–0,90), различия были статистически значимы.

В модели было показано, что включение терапии алирокумабом во вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений в выбранной целевой группе (ожидаемая численность — 3 029 человек) позволит сократить смертность на 29%, при этом увеличение продолжительности терапии с 2 до 5 лет позволяет увеличить абсолютное число спасённых жизней в 4 раза (29 смертей может быть предотвращено в течение 2 лет терапии, 117 — в течение 5 лет терапии) (рис. 3). Основываясь на ожидаемой продолжительности жизни в моделируемой группе, число сохранённых лет жизни составляет 548 лет при терапии алирокумабом в течение 2 лет и 2 088 при терапии в течение 5 лет.

Моделирование общего числа нефатальных сердечно-сосудистых событий также опиралось на полученные в ODYSSEY OUTCOMES результаты для пациентов с базовым уровнем ХС ЛНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), где в группе плацебо ожидаемое число данных событий для пациента через 4 года после наблюдения составило 0,489. Терапия алирокумабом снизила значение этого показателя до 0,380, т. е. произошло снижение риска на 22%. Соответственно, при моделировании общего числа нефатальных сердечно-сосудистых событий в группе численностью 3 029 человек сокращение при терапии алирокумабом в течение 2 лет составило 185 событий, при терапии в течение 5 лет число предотвращённых нефатальных событий увеличилось более чем в 2 раза, до 401 события (рис. 4).

Возможное распределение нефатальных событий, смоделированное на основании представленного в оригинальном исследовании, показано в таблице ниже (табл. 1). Основная доля этих событий — это развитие новых ИМ или проведение процедуры реваскуляризации.

Сокращение риска фатальных и нефатальных событий при терапии алирокумабом позволяет также ожидать сокращения потребления ресурсов, обусловленных этими событиями. В модели было показано, что число госпитализаций может быть сокращено на 23%, а также может быть сокращено число получающих инвалидность на 24%, что, несомненно, важный результат для группы трудоспособного возраста (табл. 2).

При анализе чувствительности в модели, когда значение показателя отношения рисков для смертности для алирокумаба было принято равным нижней границе доверительного интервала (0,56), число спасённых жизней при терапии в течение 2 лет увеличилось до 44, в течение 5 лет до 180. При моделировании с использованием значения отношения рисков, равного верхней границе доверительного интервала (0,90), эти значения составили соответственно 10 и 40 спасённых жизней.

Обсуждение / Discussion

В нашем исследовании мы моделировали эффект назначения алирокумаба у пациентов трудоспособного возраста, перенёсших инфаркт миокарда менее 12 месяцев назад, с уровнем ХС ЛНП более 5,0 ммоль/л, численность данной группы в РФ предположительно составляет 3 029 человек. Результаты моделирования показали, что при проведении терапии в течение 2 лет в этой группе может быть предотвращено 29 смертей и 185 нефатальных событий, при увеличении продолжительности терапии до 5 лет число спасённых жизней составит 117 и 401 нефатальное сердечно-сосудистое событие будет предупреждено.

Клиническая эффективность препаратов, воздействующих на активность белка PCSK9, на настоящий момент не вызывает сомнений. Для ингибиторов PCSK9, зарегистрированных в настоящий момент в РФ, — алирокумаба и эволокумаба — было продемонстрировано статистически значимое снижение риска развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений в крупных мультицентровых исследованиях с высоким уровнем доказательности [8][9]. Однако их стоимость требует тщательного выбора пациентов, для которых данная терапия принесёт максимальную пользу. Это нашло отражение в действующих клинических рекомендациях — выбраны пациенты, для которых терапия данными препаратами становится «жизнеспасающей», т. е. при очень высоком риске при недостижении целевых уровней ХС ЛНП, несмотря на высокоинтенсивную терапию статинами в сочетании / без эзетимиба, или у пациентов с непереносимостью статинов [5][6][24][25].

В то же время систематический обзор клиникоэкономических исследований, изучавших эту группу препаратов, опубликованный в 2020 г., показал, что при наличии несомненного клинического эффекта дополнительные затраты в расчёте на дополнительный клинический эффект в большинстве исследований выходят за пределы порога готовности платить [26]. В зарубежных клинических рекомендациях специально рассматривается вопрос оценки затратной эффективности этих препаратов, и отмечается, что даже с учётом сокращения затрат, связанных с нефатальными сердечно-сосудистыми событиями, при существующих ценах на лекарственные препараты, результаты клинико-экономических исследований указывают на необходимость введения более строгих критериев для выделения целевой группы для назначения ингибиторов PCSK9, в частности повышения порогового значения ХС ЛНП [5][25]. В более позднем клинико-экономическом исследовании алирокумаба, основывающемся на индивидуальных данных пациентов, полученных в рамках исследования ODYSSEY OUTCOMES, выполненном с позиции плательщика за услуги здравоохранения США, было показано, что назначение данной терапии у пациентов с базовым уровнем ХС ЛНП выше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) можно оценить как экономически целесообразное [26].

Мы в своём исследовании последовали этой же логике, также предположив назначение алирокумаба в группе с очень высоким уровнем ХС ЛНП. В РФ было недавно опубликовано клинико-экономическое исследование, изучавшее в целом целесообразность расширения программы льготного лекарственного обеспечения взрослых пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, включая не достигших липидных целей на терапии статинами, за счёт увеличения частоты использования лекарственных препаратов эзетимиба, алирокумаба, эволокумаба, применяемых в комбинации со статинами, по сравнению с текущей практикой. Авторы данного исследования пришли к выводу, аналогичному полученному в нашем исследовании — расширение этой программы позволит увеличить продолжительность жизни пациентов и значительно снизит вероятность острых сердечно-сосудистых событий. При этом значение показателей затратной эффективности ниже предполагаемого порогового значения (рассчитанного как трёхкратный размер валового внутреннего продукта на душу населения, в 2022 г. — 2,8 млн руб. за единицу эффекта), в расчёте на 1 добавленный год жизни, однако при расчёте на 1 QALY пороговое значение было превышено на 29–44% [27]. Следует отметить, что в данном исследовании в модели предполагалась смена лекарственной терапии при недостижении целевого показателя в соответствии с российскими клиническими рекомендациями [6].

Основным преимуществом и одновременно ограничением нашего исследования является использование модели, построенной на основании данных о конечных исходах, полученных в ходе клинического исследования. С одной стороны, наша модель не зависит от допущений, обычно используемых в моделях, изучающих терапию, корректирующую дислипидемии, о взаимосвязях между суррогатными показателями (ХС ЛНП) и конечными исходами. С другой стороны, мы используем данные, полученные для популяции с уровнем ХС ЛНП выше 2,6 ммоль/л, для популяции со значительно более высоким уровнем ХС ЛНП, т. е. существует вероятность, что мы недооцениваем возможный эффект терапии. Кроме того, ориентируясь на средний возраст участников исследования ODYSSEY OUTCOMES, мы предположили назначение алирокумаба только у лиц трудоспособного возраста. Такое решение в реальности может быть оправдано за счёт того, что у этих пациентов будет дополнительное преимущество от терапии, так как, предупреждая сердечно-сосудистые осложнения, она также будет способствовать сохранению у них трудоспособности, что также является дополнительным экономическим аргументом. В то же время сохранение здоровья у лиц пенсионного возраста является не менее важной задачей, в том числе и с экономической точки зрения, так как снижается потребность пожилых в постороннем уходе и помощи.

При обсуждении медикаментозной профилактики важным является вопрос приверженности пациентов терапии. Это один из ключевых вопросов, в частности, для терапии статинами, отдельно рассматриваемый в зарубежных клинических рекомендациях [5][25]. В недавно опубликованном российском исследовании было продемонстрировано, что у 26% пациентов с ИБС была низкая степень приверженности терапии, при этом был продемонстрирован более низкий риск наступления сердечно-сосудистых событий у пациентов с удовлетворительной степенью приверженности [28]. В случае ингибиторов PCSK9 можно ожидать, что необходимость их применения 1–2 раза в месяц будет способствовать приверженности терапии, но оценить влияние этого фактора на клинические исходы мы пока не можем.

Выводы / Conclusions

Включение алирокумаба во вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с недавно перенесённым ИМ и уровнем ХС ЛНП выше 5,0 ммоль/л, трудоспособного возраста позволяет снизить в этой группе смертность на 29% и число нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт и др., на 22%, как следствие может быть снижен выход на инвалидность в этой группе на 24%. Увеличение длительности терапии значимо увеличивает абсолютное число предотвращённых неблагоприятных событий.

Снижение числа нефатальных сердечно-сосудистых событий, в свою очередь, снижает нагрузку на специализированные сердечно-сосудистые стационары, ожидаемое число госпитализаций может быть сокращено на 24%.

Моделирование показало, что терапия алирокумабом у пациентов с недавно перенесенным ИМ и уровнем ХС-ЛНП выше 5,0 ммоль/л может сократить смертность в этой группе и предотвратить развитие серьезных нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, что позволит, в частности, снизить нагрузку на специализированные стационары, а также предотвратить выход пациентов на инвалидность. В то же время принятие управленческого решения требует взвешенного учета всех этических, клинических и экономических аспектов, включая оценку затрат и потенциального эффекта с позиции порога готовности платить и формирования бюджета системы здравоохранения конкретной страны.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

ADDITIONAL INFORMATION

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с данной публикацией.

Conflicts of interests. Authors are declared that there is no conflict of interest in connection with this publication.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку исследования, модели, получение и интерпретацию результатов, написание и редактирование статьи.

Authors' contribution. All authors have made a significant contribution to the development of the study, the model, obtaining and interpreting the results, writing and editing the article.