Экономические аспекты фиксированных комбинаций гиполипидемических препаратов у больных в группах риска

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин смертности и инвалидизации. Так, согласно данным Росстата, смертность от ССЗ в Российской Федерации в 2020 г. составила 643,9 случая на 100 тыс. населения [1]. Этот показатель свидетельствует о сохраняющейся, несмотря на проводимые мероприятия на государственном уровне (профилактика факторов риска, популяризация здорового образа жизни и др.), тенденции к неблагополучному развитию ситуации с ССЗ в сравнении, например, c европейскими странами, где в 2017 г. он был 119,4 на 100 тыс. населения [2]. Эти данные обуславливают необходимость профилактических мер на популяционном и индивидуальном уровне, направленных на сведение к минимуму частоты ССЗ и связанной с ними потери трудоспособности. Одним из ведущих факторов риска ССЗ является дислипидемия (ДЛП).

Как известно, современный алгоритм обследования пациента состоит из следующих основных этапов: выявления основных факторов риска и клинических симптомов атеросклероза (данные опроса и осмотра); определения липидного профиля (венозная кровь); оценки сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE; исключения/верификации субклинического и клинически значимого атеросклероза (инструментальные методы обследования). Скрининг с целью выявления и/или оценки риска ССЗ рекомендуется проводить у всех мужчин старше 40 лет и у всех женщин старше 50 лет. В европейских странах ССР оценивают по шкале SCORE (2) (Systemic Coronary Risk Evaluation) [3]. Она позволяет рассчитать абсолютный риск смерти от ССЗ в процентах в течение ближайших 10 лет. Согласно SCORE, выделяют 4 категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий.

До начала гиполипидемической терапии важно уточнить причину ДЛП. К средствам, корригирующим ДЛП, относятся статины, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), ингибиторы PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9), фибраты, препараты, содержащие n-3 полиненасыщенные жирные кислоты.

В РФ лишь 7% больных с гиперхолестеринемией (ГХС), отнесённых к группам высокого и очень высокого риска, принимают статины. Этого недостаточно для достижения клинической эффективности на популяционном уровне, более того, оценённый экономический ущерб от ССЗ, ассоциированных с ГХС, изза низкого охвата гиполипидемической терапией составляет не менее 530 млрд руб. ежегодно [5]. Вместе с тем в повседневной практике назначение высоких доз мощных статинов сопряжено с проблемами, одной из самых больших является проблема рисков нежелательных лекарственных реакций: миалгии/миопатии, нарушения функций печени, вероятности развития сахарного диабета, в связи с чем до 50% пациентов, особенно в пожилом возрасте, прекращают предписанный высокодозный режим приёма статинов [6]. Возвращение к лечению статинами у пациентов, перенёсших побочную реакцию, как правило, происходит не ранее чем через год без уверенности в том, что нежелательная реакция не возникнет вновь [7].

Возможным решением данной проблемы могут стать безопасные комбинации статинов в средних дозах и других гиполипидемических препаратов (с иным механизмом действия). Одним из компонентов такой комбинации может быть эзетимиб, его сочетанный приём со статинами (прежде всего, с розувастатином) является одной из стратегий достижения целевых значений липидов в различных популяциях пациентов. Целесообразным, эффективным, выгодным и разумным решением, с нашей точки зрения, представляется комбинация наиболее мощного на сегодняшний момент статина — розувастатина и эзетимиба. В последнее время возможности такого лечения расширяются за счёт фиксированной комбинации (ФК), демонстрирующей как эффективность, так и высокую комплаентность пациентов [8]. Вместе с тем фармакоэкономические аспекты применения ФК, особенно в сравнении с раздельным (свободным) приёмом препаратов, в нашей стране не изучены.

Целью настоящего исследования явилось изучение экономической целесообразности применения ФК розувастатин + эзетимиб для коррекции ГХС у больных в группах риска сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

клинико-экономическое сравнение ФК со свободной комбинацией розувастатина и эзетимиба по данным литературы;

моделирование исходов применения ФК в группах риска с учётом данных по уменьшению событий при динамике снижения липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Возможность моделирования исходов ГХС в разных группах — после острого коронарного события, с сопутствующим сахарным диабетом;

экономические расчёты применения ФК в группах риска в горизонте 1–5 лет пошагово с позиции «государства» — анализ влияния на бюджет;

анализ чувствительности полученных результатов при изменении входных параметров — стоимости препарата(-ов), размера целевой группы, эффективности.

Материалы и методы / Materials and methods

На основании исследований «ЭССЕ-РФ» [4] и «АЙСБЕРГ» [9] была выделена когорта пациентов — мужчины старше 40 лет и женщины старше 50 лет с установленной гиперхолистеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Для оценки численности больных использовали данные российских статистических наблюдений (табл. 1).

Анализ литературы показал отсутствие прямых и непрямых сравнений клинической эффективности ФК и свободной комбинации. Вместе с тем известно, что чем больше приверженность к проводимому лечению, тем выше клинические результаты. Так, в когортном исследовании (29 797 пациентов, получавших статины и эзетимиб на протяжении 5 лет) установлено, что при каждом увеличении приверженности (пропорция дней приёма, англ. proportion of days covered, PDC≥80%) на 10% происходило соответствующее снижение риска (HR 0,90 [ 95% CI 0,86–0,94]) комбинированного СС-события [10].

Для анализа взято исследование, в котором 65% больных получали ФК статина и эзетимиба [11]. Среди пациентов, принимавших свободную комбинацию статина и эзетимиба, 756 чел. (35,5%), 1102 чел. (51,8%) и 271 чел. (12,7%) демонстрировали высокую (PDC>75%), среднюю и низкую (PDC<25%) приверженность соответственно. Соответствующие цифры для пациентов, получавших ФК, были 1451 чел. (68,2%), 621 чел. (29,2%) и 57 чел. (2,7%), межгрупповые различия всегда статистически значимы (стандартизированная разница: 0,727). По сравнению с пациентами, принимавшими свободные комбинации таблеток, прекращение лечения было ниже среди пациентов на ФК (25,2% vs 46,7%, стандартизированная разница: 0,460). Отношение рисков прекращения лечения было ниже у получавших ФК, чем у тех, кто принимал свободную комбинацию (0,72; 0,69–0,76), независимо от пола, возраста, клинического профиля и действующих веществ (симвастатин/эзетимиб: 0,74; 0,70–0,77; розувастатин/эзетимиб: 0,63; 0,58–0,67). За 9430 человеко-лет наблюдения (в среднем 2,2 года на пациента) произошло 208 СС исходов (52 смерти и 156 госпитализаций). Частота СС-событий составила 222 исхода каждые 10 000 человеко-лет среди пациентов, получавших свободные комбинации, и 219 каждые 10 000 человеко-лет среди тех, кто принимал ФК [11].

Таким образом, несмотря на отсутствие результатов рандомизированных исследований, результаты крупных ретроспективных анализов позволяют обоснованно допустить более высокую эффективность ФК розувастатин + эзетимиб по сравнению с режимом из нескольких таблеток не только на основании суррогатных точек (влияния на приверженность и постоянство лечения; достижения целевого уровня ХС ЛНП), но и на основании конечных точек — СС исходов (смерть и госпитализации по причине ССЗ).

В расчётах учитывали прямые медицинские затраты. Для этого использовали данные программы государственных гарантий оказания медицинской помощи (табл. 2) [12].

Учитывая, что розувастатин и эзетимиб (в любых комбинациях) не включены в перечень ЖНВЛП, цена на них не зарегистрирована. Поэтому в расчётах использовали опубликованные цены государственных закупок с учётом НДС (табл. 3). Режим приёма соответствовал частоте и кратности, указанной в инструкции по медицинскому применению. Стоимости упаковок препаратов, использованные в расчётах: ФК розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг № 30 — 489 руб.; розувастатин 10 мг № 30 — 215 руб.; эзетимиб 10 мг № 30 — 386 руб.

В связи с положением о большей эффективности ФК в сравнении со свободной комбинацией был проведён анализ «затраты-эффективность» с определением инкрементального коэффициента (ICER) [13].

Расчёт инкрементального коэффициента «затраты-эффективность» осуществлялся согласно формуле:

ICER — инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность»;

Cost — прямые медицинские затраты соответствующих технологий лечения;

Eff — клиническая эффективность медицинской технологии, выраженная в соответствующих единицах.

Для оценки высчитанного ICER осуществляли сравнение с порогом готовности платить, рассчитанным по методике, рекомендованной ВОЗ, — три ВВП на душу населения [14].

Моделирование исходов осуществляли на основании ретроспективных данных [11].

Результаты / Results

Основываясь на результатах ретроспективного анализа исходов применения ФК статины + эзетимиб, а именно частоты этих событий, рассчитали число смертей и госпитализаций различной причины в масштабе целевой популяции. В результате установлено, что терапия ФК розувастатин + эзетимиб по сравнению со свободной комбинацией может позволить ежегодно предотвращать 2960–3055 смертей и 8880–9164 госпитализаций по причине ССЗ (табл. 3).

Затраты на лекарственную терапию пациентов в течение года ФК розувастатин + эзетимиб составляют 5 863 руб., а комбинацией отдельных лекарственных препаратов розувастатина и эзетимиба 7 224 руб. (табл. 4).

При этом применение ФК, также за счёт стоимости липидснижающей терапии и снижения числа фатальных и нефатальных исходов, позволяет снизить затраты на скорую медицинскую помощь, медицинскую помощь в амбулаторных и стационарных условиях, а также затраты на реабилитацию на 13% (табл. 5).

Учитывая ранее рассчитанную численность целевой популяции (2023 г. — 39,5 млн чел., 2024 г. — 39,7 млн чел., 2025 г. — 40,1 млн чел., 2026 г. — 40,3 млн чел. и 2027 г. — 40,7 млн чел.), ежегодные суммарные затраты на лечение больных, получающих ФК розувастатин + эзетимиб, составят 322–379 млрд руб., а свободную комбинацию — 369– 434 млрд руб. (табл. 6). При этом использование ФК розувастатин + эзетимиб позволяет снизить затраты на скорую медицинскую помощь, медицинскую помощь в амбулаторных и стационарных условиях, а также затраты на реабилитацию на общую сумму 9,3 млрд руб. за пять лет, а суммарные затраты на 256 млрд руб. за пять лет.

При анализе «затраты-эффективность» установили, что терапия ФК розувастатин + эзетимиб требует меньших затрат и позволяет достичь более длительной выживаемости пациентов (отрицательное значение ICER) по сравнению со свободной комбинацией, т. е. является доминантной технологией (табл. 7).

Примечания: ∆Cost — разница в прямых медицинских расходах фиксированная комбинация — свободная комбинация в горизонте времени; ∆LYG — дополнительные годы жизни (лет) при применении фиксированной комбинации в сравнении со свободной в горизонте времени в рассмотренной популяции.

Notes: ∆Cost — difference in direct medical cost between fixed combination and free combination; ∆LYG — Life Years Gained (years) in the fixed combination use vs free combination treatment.

Однофакторный анализ чувствительности показал, что результаты клинико-экономического анализа чувствительнее всего (изменение более 1%) к изменению частоты исходов и цен на лекарственные препараты (табл. 8). ФК розувастатин + эзетимиб остаётся доминантной вплоть до увеличения её цены до 605 руб. за упаковку. В случае увеличения цены ФК до 623 руб. за упаковку схема остаётся затратно-эффективной, т. к. инкрементальный показатель «затраты-эффективность» будет ниже ПГП (2 501 317 < 2 727 273).

В настоящем фармакоэкономическом анализе были использованы следующие допущения:

По причине отсутствия результатов рандомизированных клинических исследований сравнения фиксированной комбинации розувастатин + эзетимиб с комбинацией розувастатина и эзетимиба в двух отдельных таблетках, для оценки эффективности использовали результаты ретроспективного анализа реальной клинической практики.

Принималось допущение, что больные постоянно принимают рассмотренные лекарственные препараты.

Выводы / Conclusions

Численность целевой популяции больных (мужчины старше 40 лет и женщины старше 50 лет с установленной гиперхолистеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений), которым может быть показана терапия фиксированной комбинацией розувастатин + эзетимиб, составляет: 2023 г. — 39,5 млн чел., 2024 г. — 39,7 млн чел., 2025 г. — 40,1 млн чел., 2026 г. — 40,3 млн чел. и 2027 г. — 40,7 млн чел.

Применение фиксированной комбинации розувастатин + эзетимиб вместо свободной комбинации этих препаратов может предотвратить 2960–3055 смертей и 8880–9164 госпитализаций по причине ССЗ.

Применение фиксированной комбинации розувастатин + эзетимиб позволяет снизить затраты на скорую медицинскую помощь, медицинскую помощь в амбулаторных и стационарных условиях, а также затраты на реабилитацию на общую сумму 9,3 млрд руб. за пять лет. При этом суммарные затраты на терапию больных фиксированной комбинацией (322–379 млрд руб. в год) будут ниже на 13%, чем свободной комбинацией (369–434 млрд руб. в год).

Учитывая более высокую эффективность и более низкие затраты, схема применения фиксированной комбинации розувастатин + эзетимиб является доминантной по сравнению со свободной комбинацией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с данной публикацией.

Conflict of interests. The authors declare that there is no conflict of interest in connection with this publication.

Участие авторов. Журавлёва М. В., Фролов М. Ю. — концепция исследования, редактирование статьи; Лучинин Е. А., Кокушкин К. А. — поиск литературы, расчёты, написание статьи; Ларюшкина Е. Д., Каменева Т. Р. — сбор материала, написание статьи; Кузнецова Е. В. — расчёты, обработка результатов.

Participation of authors. Zhuravleva MV, Frolov MYu — research concept, article editing; Luchinin EA, Kokushkin KA — literature search, calculations, article writing; Laryushkina ED, Kameneva TR — material collection, article writing; Kuznetsova EV — calculations, results processing.