Количественная и качественная оценка применения нестероидных противовоспалительных средств в Российской Федерации за 10 лет

Введение / Introduction

Изучение лекарственных средств (ЛС) на популяционном уровне позволяет спрогнозировать целый ряд системных процессов. К примеру, при проведении «исследований популяционного среза» (cross-sectional study) становится возможным охарактеризовать эффективность и безопасность применения определённых международных непатентованных наименований (МНН) при конкретных нозологических формах. В долгосрочных фармакоэпидемиологических исследованиях можно оценить результативность национальных программ здравоохранения [1].

Группа нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) — одна из самых востребованных ввиду широкого спектра клинических показаний и относительно благоприятного профиля безопасности [2]. Необходимо также отметить, что НПВС занимают лидирующие позиции по уровням продаж и вносят значительный вклад в расходы как системы здравоохранения, так и общества в целом [3].

Для оценки воздействия на популяцию того или иного ЛС могут применять как количественные (Defined Daily Dose, установленная средняя поддерживающая доза), так и качественные показатели [4]. Изучению потребления НПВС на территории Российской Федерации с использованием показателя Defined Daily Dose (DDD) посвящено небольшое количество исследовательских работ. Существующие публикации, как правило, освещают вопросы потребления ЛС из группы НПВС на уровне конкретной медицинской организации (больница, поликлиника) или региона. В частности, большое фармакоэпидемиологическое исследование, проведённое Хуцишвили М. Ш. и соавт. (2008), посвящено оценке потребления НПВС с использованием DDD-методологии в рамках конкретной больницы [5]. Аналогичное по дизайну исследование, посвящённое изучению объёма и структуры потребления НПВС в многопрофильном стационаре Волгограда, было проведено в 2016 г. (Ульрих Ю. С. и соавт., 2017) [6]. Исследование, проведённое Хайкиной Е. В. и соавт. в 2020 г., было посвящено изучению особенностей применения НПВС среди взрослого населения г. Смоленска в рамках самолечения [7].

Цель / Aim

Оценить количественное и качественное применение НПВС на территории Российской Федерации за 10 лет. Для решения поставленной цели были решены следующие задачи:

1. определить количественное применение НПВС в РФ;
2. выделить основные МНН, которые лидируют по объёму применения на территории РФ;
3. проанализировать качественное применение НПВС в РФ, с позиции профиля безопасности;
4. сопоставить данные о характере потребления с данными национальной базы фармаконадзора.

Материалы и методы / Materials and methods

Для оценки количественного потребления НПВС применяли концепцию DDD / АТХ [8]. Проведение DDD-мониторинга лекарственных средств даёт возможность получать реальные данные об их потреблении и оценивать тенденции использования определённой группы лекарственных препаратов [9]. Достоверным источником информации о величине DDD служит специализированный сайт ВОЗ — WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology [4]. Каждому ЛС, имеющему ATC-код, центр ВОЗ по методологии лекарственной статистики (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) устанавливает DDD (Defined Daily Dose), в том числе и для представителей группы НПВС.

С целью оценки количественного потребления основных МНН из группы НПВС за период 2010– 2020 гг. по данным, предоставленным ООО «Айкьювиа Солюшнс» (IQVIA) [10], была выгружена и проанализирована информация об объёмах потребления всех торговых наименований, реализованных в Российской Федерации.

С целью определения основных представителей группы НПВС, наиболее потребляемых в РФ, были проанализированы несколько референтных источников информации. Во-первых, для определения всех зарегистрированных на территории РФ МНН из группы НПВС и соответствующих им торговых наименований был промониторирован государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) [11]. В рамках мониторинга настоящего информационного ресурса были выделены наиболее часто встречающиеся представители группы НПВС. В настоящее исследование были включены только монопрепараты (комбинированные лекарственные средства не вошли в анализ) и только те их лекарственные формы, в отношении которых возможен расчёт DDD. Таким образом, из анализа исключены следующие лекарственные формы: гели, мази, кремы, суппозитории, глазные капли и трансдермальные пластыри, ввиду невозможности выполнить расчёт потребления. В рамках следующего аналитического этапа, было произведено сопоставление информации из ГРЛС с теми данными, которые были получены в отношении сбыта на коммерческом и фармацевтическом рынках, представленными в материалах ООО «Айкьювиа Солюшнс». В окончательный расчёт DDD не вошли те показатели фармацевтического и коммерческого рынков, для которых не удалось идентифицировать держателя регистрационного удостоверения.

Для оценки качественного показателя применения НПВС, частоты нежелательных лекарственных реакций использовали данные национальной базы фармаконадзора (Автоматизированная информационная система «Фармаконадзор» Росздравнадзора (АИС РЗН)). В соответствии с установленным законодательством, в данную базу данных вносят сведения о количестве и качестве нежелательных лекарственных реакций (НЛР), при применении определённых ЛС [12]. В дальнейшем внесённые сведения представляется возможным анализировать для экстраполяции данных о безопасности конкретного МНН на большую популяционную выборку [13].

Данные о зарегистрированных за 10-летний период данных НЛР были выгружены из национальной базы данных «Фармаконадзор». Система АИС РЗН предназначена для работников системы здравоохранения и держателей регистрационных удостоверений для внесения информации о случаях НЛР, которые имеют следующие критерии: серьёзность, случаи терапевтической неэффективности при применении ЛС, разрешённых к обращению в РФ, а также случаи индивидуальной непереносимости и умышленной передозировки. Серьёзным нежелательным явлением или реакцией является любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое после применения подозреваемого лекарственного средства закончилось следующим исходом: 1) смерть; 2) угроза для жизни; 3) госпитализация или её продление; 4) стойкая или значительная нетрудоспособность или инвалидность; 5) врождённая аномалия или дефект развития [14]. Некоторыми международными экспертными организациями предлагается также учитывать дополнительный критерий: является ли событие, ассоциированное с безопасностью пациента, клинически значимым [15]. При работе с данными национальной базы по вопросам фармаконадзора последний критерий не учитывали, так как он не указан в законодательной базе РФ.

Результаты / Results

На первом этапе работы с данными удалось проанализировать общую тенденцию по уровню продаж представителей группы НПВС и определить пять основных медикаментов, лидирующих по уровню сбыта на розничном и коммерческом рынках за период 2010–2020 гг. — это ацетилсалициловая кислота (АСК), парацетамол, ибупрофен, кеторолак, нимесулид (рис. 1).

Как показано на рис. 1, лидирующую позицию по количеству реализованных упаковок ЛС за 10-летний период на территории РФ занимали АСК (1 344 146 959 уп.), парацетамол (842 349 790 уп.), ибупрофен (764 991 315 уп.), кеторолак (457 561 106 уп.), нимесулид (385 861 172 уп.). На последнем месте по количеству проданных упаковок — фенилбутазон (4 675 526 уп.).

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, количественная оценка потребления производится в соответствии с анатомо-терапевтическойхимической классификацией (АТС; Anatomical Therapeutic Chemical). Существующая система анализа использования ЛС предполагает следующие варианты расчёта DDD: DDD — средняя поддерживающая суточная доза ЛС по результатам мониторинга врачебных назначений Всемирной организацией здравоохранения по всему миру; DDDs — данные по конкретному учреждению, выраженные в количестве дневных доз за год — применительно к настоящему исследованию по данным ООО «Айкьювиа Солюшнс» о реализованных упаковках заявленных МНН.

Расчёты для пяти лидирующих по количеству продаж МНН производили по заявленному ниже алгоритму [16]:

1) Доза в форме выпуска (г) =

2) Общее потребление ЛС (г) = Доза в форме выпуска (г) × количество проданных форм выпуска;

3) Количество потреблённых DDDs =

Один из доступных методов оценки воздействия — показатель пациент-единиц времени [17]:

4) Р (пациент единиц времени) =

В качестве единиц времени в данном вычислении учитывались годы. Таким образом, T = 1 год (365 календарных дней). Кроме того, следует указать на тот факт, что в зависимости от той или иной лекарственной формы (пероральный или парентеральный приём) был использован соответствующий показатель DDD.

Представленные сведения относительно заявленных МНН в Российской Федерации не позволяют выделить долю ЛС, приходящуюся на педиатрические стационары, пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, что ограничивает расчёты. Концепция DDD не учитывает в том числе местное применение, система установленных дневных доз разработана только для взрослых пациентов весом более 70 кг.

Как показано в данных, представленных в табл. 1, распределение по общему потреблению ЛС в граммах (суммарный показатель перорального и парентерального приёма) было следующим: на первом месте по общему количеству потребления располагалась АСК (5 953 058 854); на втором месте — парацетамол (4 635 122 085); на третьем месте метамизол (4 172 344 008), данное МНН включено в анализ, несмотря на то, что по количеству реализованных упаковок находится только на седьмой строчке; на четвёртом месте ибупрофен (3 230 415 088); на пятом — кеторолак (91 617 809,04); на шестом — нимесулид (69 761 7481,8). Таким образом, данное распределение практически для всех МНН соответствует объёмам продаж.

В то же время перерасчёт по количеству DDDs показывает несколько иное распределение заявленных МНН, а именно: на первом месте — нимесулид (общее количество DDDs 3 488 087 409), в то время как по уровню общего потребления нимесулид располагался на последнем, шестом, месте; на втором месте — кеторолак (общее количество DDDs 3 053 926 968), в то время как по уровню общего потребления кеторолак располагался на пятом месте; на третьем месте — ибупрофен (общее количество DDDs 2 692 012 573), при этом по уровню общего потребления располагается на четвёртом месте; на четвёртом месте АСК (общее количество DDDs 1 984 352 951), хотя по уровню общего количества потребления данное ЛС лидировало; на пятом месте парацетамол (общее количество DDDs 1 545 040 695), хотя по уровню общего потребления располагается на втором месте; на шестом месте метамизол (общее количество DDDs 1 390 781 336), в то время как по уровню общего потребления метамизол располагался на третьем месте.

Показатель пациенто-год в рамках настоящего анализа отражает количество DDD, которое получил 1 взрослый человек на территории РФ весом около 70 кг в год. Ввиду того, что в рамках настоящего исследования единица времени составляла 1 год (365 дней), показатель пациенто-год совпадает с общим количеством DDDs. Как показано в табл. 1, ранжирование обозначенных МНН, в зависимости от пациенто-года, аналогично ранжированию по DDDs.

Предварительная работа с выгрузкой из национальной базы фармаконадзора позволила идентифицировать общее количество зарегистрированных спонтанных сообщений, к которым применимы те или иные критерии серьёзности. Общее количество сообщений составило 20 088 (рис. 2).

Как показано на рис. 2, в отношении ряда МНН количество НЛР превалировало — парацетамол (3328 (19,7 %)), метамизол (1875 (11,1 %)), ибупрофен (1726 (10,2 %)), АСК (1716 (10,1 %)), кеторолак (1140 (6,7 %)). В то же время нимесулид, который по уровню общего количества DDDs находится на первом месте, по количеству зарегистрированных спонтанных сообщений в АИС РЗН оказался лишь на восьмой строчке (755 (4,7 %)).

Основным системно-органным классом, в отношении которого описываются события, ассоциированные с вопросами безопасности, является кожа и подкожные структуры (при кодировании сообщений с использованием классификатора Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs версия 23.0) [13].

В рамках следующего этапа работы были сопоставлены данные, полученные по количеству НЛР из национальной системы «Фармаконадзор», с уровнем общего потребления в граммах и общего количества DDDs шести основных представителей НПВС (рис. 3 и 4).

Как показано на рис. 3, для большинства МНН наблюдается слабоположительная корреляция количества НЛР с уровнем потребления ЛС (коэффициент корреляции ≈ 0,7).

Как показано на рис. 4, при сопоставлении сведений относительно количества зарегистрированных НЛР и количества потребления заявленных МНН с использованием методологии DDDs не обнаружено положительной корреляции (коэффициент корреляции ≈ –0,8), что является высоким признаком независимости одной величины от другой.

Обсуждение полученных результатов / Discussion of the results obtained

В мировой практике при проведении фармакоэпидемиологических исследований применяют два метода: обзор применения лекарственных средств (Drug Utilization Review, DUR) и программу оценки использования лекарств (Drug Utilization Evaluation, DUE). Применение DUR позволяет охарактеризовать применяемую фармакотерапию с точки зрения её рациональности, а также характера потребления в разрезе конкретного региона, области и т. д. В рамках DUE представляется возможным оценить корректность назначения, дозировку, длительность терапии и т. д. [18][19]. Для оценки количественного использования ЛС в качестве универсальной единицы измерения используют DDD. Важно отметить, что DDD не всегда соответствует назначаемой дозе (поскольку она является средним значением двух или более чаще всего используемых доз) и является одним из индикаторов эффективности стратегии контроля корректности фармакотерапии.

Данное исследование представляет собой анализ за период 2010–2020 гг. При оценке общего потребления (пероральные и парентеральные формы ЛС) лидирующими МНН были МНН: АСК, парацетамол, ибупрофен, кеторолак, нимесулид. При перерасчёте с использованием методологии DDDs распределение по уровню объёма потребления оказалось несколько иным — первое место — нимесулид, второе место — кеторолак, третье место — ибупрофен, четвёртое место — АСК, пятое место — парацетамол. Следует подчеркнуть, что настоящее исследование имеет ряд ограничений, в частности, в расчёты не вошли те ЛС, которые имеют комбинированный состав. Данное обстоятельство свидетельствует в пользу того, что приведённые в исследовании показатели могут быть выше. При анализе сведений, предоставленных ООО «Айкьювиа Солюшнс» относительно реализации АСК на территории РФ, удалось идентифицировать назначение данного МНН по двум основным направлениям: в качестве антиагреганта (код по АТХ B01AC06) и в качестве НПВС (код по АТХ N02BA01), в связи с чем, несмотря на лидирующую позицию относительно реализованных упаковок, потребление данного ЛС оказалось относительно небольшим.

Проведённый анализ базы данных национальной системы «Фармаконадзор» за 10-летний период позволил идентифицировать количество и качество зарегистрированных спонтанных сообщений в отношении представителей НПВС. Идентифицированные НЛР позволили установить, что данные в АИС РЗН соотносятся с теми МНН, по которым зафиксировано лидирующее потребление на территории РФ по DDDs. Стоит также подчеркнуть тот факт, что за заявленный промежуток времени количество спонтанных сообщений относительно невелико (20 088), несмотря на то, что данная группа ЛС является одной из самых востребованных со стороны населения благодаря безрецептурному отпуску и широкому спектру показаний к применению. С одной стороны, это указывает на недостаточный медицинский мониторинг назначенной фармакотерапии как на стационарном, так и на амбулаторных этапах лечения пациентов со стороны медицинских работников. С другой — небольшое количество зарегистрированных НЛР связано с низкой информированностью медицинских работников о необходимости предоставления сведений в национальную базу. Даже по тому объёму данных, которые представлены в АИС РЗН на момент разработки настоящего исследования, можно заключить, что превалирующее количество сообщений описывает поражение кожи и подкожных структур (при кодировании сообщений с использованием классификатора Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs версия 23.0). Данный факт не согласуется с данными референтных источников информации, так как в отношении НПВС, главным образом, описывается гастротоксичность и реакции со стороны сердечно-сосудистой системы [20]. Данный факт в том числе может указывать на неэффективность постмаркетинговых наблюдений со стороны держателей регистрационных удостоверений.

Уровень потребления указанных МНН не соотносится с уровнем репортирования спонтанных сообщений в АИС РЗН (коэффициент корреляции — 0,91). Однако в отношении одного МНН — метамизол — заявленная тенденция неоднозначная. Для метамизола в рамках настоящего исследования не определён уровень потребления по DDDs, уровень реализации данного ЛС на территории РФ находится на восьмом месте, однако количество НЛР составляет 11,1 % (2-е место по количеству сообщений). Данное обстоятельство может быть объяснено разным профилем безопасности обозначенных МНН, и потенциальные риски фармакотерапии в отношении метамизола превалируют в сравнении с рисками от назначения других ЛС из группы НПВС. Кроме того, разная частота в количестве зарегистрированных событий, ассоциированных с вопросами безопасности, может быть связана с низкой настороженностью в отношении представителей группы НПВС со стороны медицинских работников, так как данные ЛС представлены на фармацевтическом рынке довольно давно.

Данное исследование представляет собой анализ за десятилетний период, в связи с чем не представляется возможности оценить динамику тех или иных показателей. В связи с этим необходимо продолжить сбор данных для выявления статистически значимых взаимосвязей.

Выводы / Conclusions

1. По количеству реализованных упаковок за обозначенный период лидировала АСК, далее парацетамол, ибупрофен, кеторолак и нимесулид, на седьмой строке метамизол. Вероятно, такой относительно высокий уровень продаж именно АСК связан с тем, что ЛС используют как противовоспалительное лекарственное средство и как антиагрегант.
2. Распределение по общему потреблению ЛС в граммах (суммарный показатель перорального и парентерального приёма) оказался следующим: на первом месте по общему количеству потребления располагалась АСК (5 953 058 854); на втором месте — парацетамол (4 635 122 085); на третьем месте — метамизол (4 172 344 008); на четвёртом месте — ибупрофен (3 230 415 088); на пятом — кеторолак (91 617 809,04); на шестом — нимесулид (69 761 7481,8). Таким образом, данное распределение практически для всех МНН соответствует объёмам продаж.
3. В данном исследовании показатель общего количества DDDs (суммарно для перорального и парентерального применения) совпадает с показателем «пациенто-год» (P (пациенто-год) суммарно пероральный и парентеральный приём). Заявленные МНН показали несколько иное распределение при расчёте показателей DDDs/P (пациенто-год) суммарно, а именно: на первом месте — нимесулид (общее количество DDDs/P (пациенто-год) суммарно 3 488 087 409), в то время как по уровню общего потребления нимесулид располагался на последнем, шестом, месте; на втором месте — кеторолак (общее количество DDDs/P (пациенто-год) суммарно 3 053 926 968), в то время как по уровню общего потребления кеторолак располагался на пятом месте; на третьем месте — ибупрофен (общее количество DDDs/P (пациенто-год) суммарно 2 692 012 573), при этом по уровню общего потребления располагается на четвёртом месте; на четвёртом месте — АСК (общее количество DDDs/P (пациенто-год) суммарно 1 984 352 951), хотя по уровню общего количества потребления данное ЛС лидировало; на пятом месте — парацетамол (общее количество DDDs/P (пациенто-1 год) суммарно 1 545 040 695), хотя по уровню общего потребления располагается на втором месте; на шестом месте — метамизол (общее количество DDDs/P (пациенто-год) суммарно 1 390 781 336), в то время как по уровню общего потребления метамизол располагался на третьем месте.
4. В отношении ряда МНН количество НЛР: парацетамол — 3328 (19,7 %), метамизол — 1875 (11,1 %), ибупрофен — 1726 (10,2 %), АСК — 1716 (10,1 %), кеторолак — 1140 (6,7 %). В то же время нимесулид, лидирующий среди всех заявленных МНН по уровню общего количества DDDs, характеризуется относительно низким количеством зарегистрированных спонтанных сообщений в АИС РЗН — 755 сообщений (4,7 %).
5. При сопоставлении сведений относительно количества зарегистрированных НЛР и суммарного уровня перорального и парентерального потребления ЛС в граммах, определяется положительная корреляционная зависимость одного показателя от другого (коэффициент корреляции ≈ 0,7). В то же время количество НЛР отрицательно коррелирует с показателями DDDs для заявленных МНН (коэффициент корреляции ≈ –0,8), что является высоким признаком независимости одной величины от другой.
6. Объём репортированных сообщений по всем заявленным МНН является относительно низким, но, несмотря на низкие темпы предоставления сведений в национальную базу фармаконадзора, определяются критерии серьёзности, в том числе представляющие угрозу для жизни, в том числе окончившиеся летальным исходом.
7. Более глубокий анализ позволить выявить уровень потребления в год и по другим МНН, оценить профиль безопасности и оптимизировать выбор НПВС как с позиции оценки фармакологических эффектов и рисков, так и с экономически оптимальной точки зрения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторский коллектив заявляет об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Conflict of interests. The team of authors declares that there is no conflict of interest in the preparation of this article.

Благодарности. Авторский коллектив выражает благодарность ООО «Айкьювиа Солюшнс» за предоставление данных для написания настоящей публикации.

Acknowledgments. The team of authors would like to thank IQVIA Solutions LLC for providing data for this publication.

Участие авторов. Сыраева Г. И. — концепция исследования, редактирование статьи, обзор литературы, написание статьи; Колбин А. С. — редактирование статьи; Мишинова С. А. — обзор литературы, написание статьи; Каляпин А. А. — обзор литературы, редактирование статьи.

Participation of authors. Syraeva GI — research concept, article editing, literature review, article writing; Kolbin AS — article editing; Mishinova SA — literature review, article writing; Kalyapin АА — literature review, article editing.