Клинико-экономическая характеристика современных схем базис-болюсной инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа у взрослых

Сахарный диабет 1-го типа (СД 1-го типа) является одним из наиболее распространённых хронических аутоиммунных заболеваний, возникающим чаще всего в детском возрасте [1]. Заболевание характеризуется разрушением бета-клеток, приводящим к снижению / полному прекращению секреции инсулина, нарушению углеводного обмена и необходимости пожизненного введения инсулина извне. Как известно, базис-болюсная инсулинотерапия составляет основу контроля СД 1-го типа [2]. В последние 10–15 лет широкое распространение получили аналоги инсулина, как базальные — инсулин гларгин 100 ЕД/мл (иГла 100) и инсулин гларгин 300 ЕД/мл (иГла 300) (невзаимозаменяемые), инсулин детемир (иДет) и инсулин деглудек (иДег) 100 ЕД/мл и 200 ЕД/мл, — так и прандиальные — инсулины глулизин (иГлу), аспарт (иАсп), лизпро. Они имеют несомненные преимущества перед инсулин изофаном и человеческими растворимыми инсулинами, как клинические, так и потребительские [3]. К клиническим следует отнести прежде всего более эффективный контроль СД 1-го типа со сниженным риском гипогликемий, предсказуемый временной интервал наступления действия, удобные способы доставки (шприц-ручки), повышение качества жизни в целом [4][5]. Базальные аналоги вводятся, как правило, один раз в день, однако базальный аналог первого поколения инсулин детемир может вводиться и два раза в день, исходя из потребности пациента. Контроль СД 1-го типа при применении инсулина детемир эффективнее в случае двукратного его введения в сутки, чем однократного (в сравнении с инсулином НПХ) [6].

Аналоги инсулина, перечисленные выше, входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Перечень ЖНВЛП) [7]. Эффективный контроль СД 1-го типа, оценённый по динамике нормализации показателя гликированного гемоглобина (HbA_1c), может предупредить/замедлить прогрессирование тяжёлых осложнений, среди которых диабетическая нефропатия, ретинопатия, катаракта, диабетическая невропатия, сердечно сосудистые осложнения и др. [8]. Безусловно, эти препараты стоят дороже человеческих инсулинов, если подходить с утилитарными мерками, рассматривая затраты за единицу продукции. Вместе с тем расходы на лечение оправданы снижением риска тяжёлых гипогликемий, повышением степени контроля заболевания и качества жизни больных, что демонстрирует многолетний опыт применения инсулина гларгин [9]. На качество жизни оказывает существенное влияние не только тяжёлая, но и симптоматическая гипогликемия, особенно у тех больных, у кого ранее уже были подобные эпизоды [10]. Как следствие, пациенты могут самостоятельно снижать дозы инсулина, что не способствует контролю заболевания. При применении аналогов инсулина таких проблем для пациента становится намного меньше — лучше контроль, эффективнее дозирование, поддержание уровня глюкозы на целевом уровне [11].

Социально-экономическое бремя СД 1-го типа существенно для многих стран, прежде всего за счёт быстро развивающихся осложнений, требующих дорогостоящей коррекции, и снижения производительности труда вследствие инвалидизации [12]. Наиболее дорогостоящими являются диабетическая нефропатия вследствие стоимости программного гемодиализа [13]. Уже в 2017 г. отмечалось, что в Российской Федерации наблюдается тенденция к снижению числа больных с выраженной декомпенсацией СД 1-го типа и смертности, по данным Федерального регистра сахарного диабета [14]. Такая положительная динамика может быть обусловлена более широким использованием современных аналогов инсулина, которые применяются практически у всех больных детей и подростков, а также у подавляющего большинства взрослых пациентов СД 1-го типа.

Несмотря на явные успехи в контроле рассматриваемого заболевания, следует отметить, что в нынешних известных эпидемиологических обстоятельствах, когда участились случаи дебюта заболевания на фоне коронавирусной инфекции, требуется повышение внимания не только к диагностике, но и к контролю СД 1-го типа [15]. Можно считать установленным фактом, что у больных СД 1-го типа при выраженной декомпенсации (HbA_1c 10,0 % и выше) риск смерти при заражении коронавирусом достоверно выше, чем у тех, у кого заболевание под контролем (HbA_1c 6,5–7,0 %) (отношение шансов 2,23 ДИ: 1,3–3,3; p<0,0001) [16]. Пациенты СД 1-го типа с высоким уровнем HbA_1c достоверно чаще госпитализировались в реанимационные отделения в связи с более тяжёлым течением инфекционного процесса [17].

Всё вышеизложенное требует рассмотрения вопроса о более эффективном контроле СД 1-го типа с помощью современных средств для базис-болюсной инсулинотерапии — аналогов инсулина. Актуальным, безусловно, является экономический аспект применения у взрослых больных, что и явилось целью данного сравнительного анализа.

Материалы и методы / Material and methods

Анализ произведён для пар инсулин гларгин 100 ЕД/мл + инсулин глулизин; инсулин гларгин 300 ЕД/мл + инсулин глулизин; инсулин детемир + инсулин аспарт; инсулин деглудек 100 ЕД/мл + инсулин аспарт с позиции «государство» в рамках Программы государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи гражданам Российской Федерации (ПГГ) [18]. Для получения результатов осуществлялось моделирование клинико-экономических данных следующим образом.

На первом этапе для оценки эффективности базис-болюсной терапии СД 1-го типа был проведён анализ исследования по контролю СД 1-го типа и его осложнений (англ. — Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)) [19]. Целью данного исследования было определить, насколько эффективная инсулинотерапия влияет на развитие микрои макрососудистых осложнений. Выводами исследования DCCT стало то, что достижение целевых значений HbA_1c отражает факт снижения частоты развития осложнений, что позволяет оценить связь между степенью снижения HbA_1c и уменьшением частоты осложнений СД 1-го типа [20]. Для анализа частоты осложнений также использованы данные по развитию нефропатии, нейропатии и кардиоваскулярных осложнений [21][22].

В табл. 1 приведены частоты развития осложнений СД 1-го типа (по исследованию DCCT), расчётное снижение доли пациентов или количества событий в год при снижении уровня HbA_1c на 1 % от исходного.

Таким образом, на основании данных исследования DCCT была построена модель, в которой снижение уровня HbA_1c «трансформируется» в снижение частоты возникновения осложнений СД 1-го типа, а для кардиологических событий — в количество случаев, которых удалось избежать по сравнению со стандартной терапией.

В основу модели было положено приведённое отношение изменения прироста числа случаев осложнений в группах интенсифицированной (аналоги инсулина) и стандартной (человеческие инсулины) инсулинотерапии к изменению значения HbA_1c, по данным исследования DCCT, рассчитанное по формуле:

где N — период 6,5 года, согласно исследованию DCCT;

Δn.n. — разница в процентных пунктах между изменением показателя в начале и конце периода наблюдения, согласно исследованию DCCT.

При этом частота осложнений рассчитывается по формуле:

где 𝑝𝑡 — частота отдельного осложнения в период времени;

𝑎𝑣𝑒𝑟(HbA_1c) — среднее значение HbA_1c, указанное в табл. 1.

Итоговое отношение «Прирост в год при снижении гликированного гемоглобина на 1 %» для каждого осложнения указано в табл. 1.

Учитывая разницу тарифов в разных субъектах РФ, стоимость стационарного лечения рассчитывали согласно Приложению 2 для федеральных медицинских организаций к Программе государственных гарантий оказания медицинской помощи на 2022 год [18] и методическим рекомендациям ФФОМС [23] по формуле:

где Т — стоимость одного случая госпитализации в стационар (тариф);
НФЗ — норматив финансовых затрат;
КБС — коэффициент приведения среднего норматива финансовых затрат на единицу объёма предоставления медицинской помощи, принимающий значение 0,41 — для стационара и 0,52 — для дневного стационара;
КЗ — коэффициент затратоёмкости;
КД — коэффициент дифференциации (1,672 для г. Москвы);
КС — коэффициент специфики оказания медицинской помощи (1,4 — при значении коэффициента относительной затратоёмкости, равном 2 и более; 1,0 — при значении коэффициента относительной затратоёмкости менее 2);
КСЛП — коэффициент сложности лечения пациента в зависимости от особенностей оказания медицинской помощи.

Учитывая, что коэффициент сложности лечения пациента определяется в каждом конкретном случае лечения, было принято допущение, что при расчёте стоимости госпитализации этот коэффициент равен 1 (единице).

Расчёт стоимости лечения осложнений СД 1-го типа приведён в табл. 2.

Стоимость аналогов инсулина взята из Государственного реестра предельных отпускных цен [25]. Определённую сложность представляет расчёт сопоставимых доз. С учётом отсутствия значимых различий в эффектах прандиальных аналогов инсулина были приняты для анализа рекомендованные суточные дозы из Стандарта [26]. Они составляют 51 ЕД в сутки. Для базальных аналогов инсулина применён разработанный подход эквипотентности дозировок, т. е. дозировок инсулинов, которые могут обеспечить равный гипогликемизирующий эффект в релевантных группах больных [27]. С этой точки зрения за основу взяты данные исследования Lane W и соавт., согласно которому дозы инсулина гларгин 100 ЕД и инсулина деглудек были 41 ЕД и 37 ЕД в сутки [28]. Эквипотентные дозировки инсулина гларгин 300 ЕД/мл инсулину гларгин 100 ЕД/мл взяты из исследования [29]. Дозировки инсулина гларгин 300 ЕД мл в группе пациентов, получавших его утром, составили 0,49 ЕД/кг/сутки при средней массе тела к концу исследования 82,4 кг, а, следовательно, средняя доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл будет равна 40,4 ЕД/сут. В то же время дозировки инсулина гларгин 100 ЕД/мл в такой же группе были 0,45 ЕД/кг/сут., при средней массе тела 82,8 кг средняя суточная доза составит 37,4 ЕД. Соотношение дозировок инсулин гларгин 300 ЕД/мл и гларгин 100 ЕД/мл составило 1,08. Поэтому нами для расчётов определена доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл в 44,3 ЕД/сут. (доза инсулина гларгин 100 ЕД/мл в 41 ЕД х 1,08). Таким же образом рассчитаны эквипотентные дозы инсулина детемир по сравнительному исследованию с инсулином деглудек [30]. Отношение суточных доз инсулин детемир / инсулин деглудек составило 1,22 (0,44 ЕД/кг и 0,36 ЕД/кг соответственно). Исходя из этого соотношения дозировка инсулина детемир для настоящего анализа составила 46,2 ЕД/сут. (табл. 3). Это выше, чем эквипотентная доза для инсулина гларгин 100 ЕД/мл почти на 13 %, что корреспондирует с данными метаанализа и свидетельствует о правильности выбранного подхода к определению суточных доз [31].

Нетяжёлая гипогликемия не требует вызова скорой помощи или госпитализации пациента и купируется употреблением в пищу продуктов с высоким содержанием глюкозы. Однако в исследовании Brod M et al. было показано, что после нетяжёлой гипогликемии пациентам требовалось в среднем 5,6 дополнительной тест-полоски для определения уровня глюкозы в крови [32]. C учётом стоимости одной тест-полоски 19,02 руб. дополнительные затраты, связанные с эпизодом гипогликемии, составляют в среднем 106,51 руб. на один эпизод нетяжёлой гипогликемии. Тяжёлая гипогликемия требует оказания экстренной медицинской помощи. Согласно ПГГ, стоимость вызова скорой медицинской помощи за счёт средств ОМС составляет 2 884,7 руб. [18]. С учётом стоимости стационарного лечения тяжёлого гипогликемического синдрома по КСГ st35.002 (Сахарный диабет, взрослые (уровень 2)) затраты на купирование одного случая тяжёлой гипогликемии составляют 51 095,70 руб.

В исследовании DCCT выживаемость пациентов через 6,5 года наблюдения составила 99 %. При оценке частоты кардиоваскулярных осложнений было выявлено, что снижение HbA_1c на 1 % в год сопровождалось снижением числа смертей от кардиоваскулярных причин с частотой 0,07. По этой причине в настоящем исследовании было сделано допущение о том, что эффективность сравниваемых стратегий инсулинотерапии признаётся равной по параметру «смертность от кардиоваскулярных осложнений и динамики осложнений». Вследствие этого методом клинико-экономического анализа был избран метод минимизации затрат [33].

Для проверки полученных результатов был применён односторонний анализ чувствительности.

Результаты / Results

Сравнение стоимости осложнений СД 1-го типа при так называемом стандартном (человеческие инсулины) и интенсифицированном, под которым нами понимается терапия аналогами инсулина, режимах инсулинотерапии для группы из 100 пациентов за 6,5 года наблюдения приведено в табл. 4.

Как видно исходя из данных, представленных в табл. 3, за 6,5 года разница в затратах на лечение осложнений сахарного диабета 1-го типа в группе из 100 пациентов составила 7 379 935,60 руб. в пользу современных методов инсулинотерапии (с применением аналогов инсулина). Затраты на терапию осложнений при интенсифицированной инсулинотерапии были в среднем на 11 353,70 руб./пац./год ниже по сравнению со стандартной инсулинотерапией (человеческими инсулинами). Полученные результаты показывают экономическую выгоду применения аналогов инсулина в качестве средств контроля СД 1-го типа.

За нулевую гипотезу наличия осложнений у больного СД 1-го типа приняты результаты исследования DCCT. На основании построенной модели с учётом эффективности рассматриваемых режимов базис-болюсной инсулинотерапии были получены следующие результаты (табл. 5). Гипогликемические эпизоды для инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина гларгин 100 ЕД/мл рассчитаны на основании данных метаанализа [34]. Как и следовало ожидать, частота гипогликемий, как симптоматических, так и тяжёлых, при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл была выше, чем для инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина деглудек, что отразилось и в экономических результатах. Таким образом, подтверждается, что инсулин гларгин 300 ЕД/мл невзаимозаменяем с инсулином гларгин 100 ЕД/мл и должен рассматриваться самостоятельно. Наилучшую динамику HbA_1c на основании модели продемонстрировали схемы с инсулином гларгин 300 ЕД/мл и инсулином деглудек. Схема с применением инсулина детемир и инсулина аспарт была несколько менее действенна с точки зрения снижения показателя HbA_1c и имела тенденцию к большей частоте тяжёлых гипогликемических событий среди всех рассмотренных комбинаций.

Исходя из имеющихся данных об изменении числа осложнений СД 1-го типа в зависимости от динамики HbA_1c (см. табл. 1) и смоделированных значений изменений уровня HbA_1c в зависимости от рассматриваемого режима базис болюсной инсулинотерапии получены данные изменений числа этих осложнений по годам (табл. 6).

Лучшие клинические результаты находят отражение и в экономических выкладках: за счёт уменьшения числа осложнений удаётся добиться рационального использования бюджетных средств (табл. 7). Допущением расчётов, безусловно, является неизменная дозировка препаратов по годам, которая в реальных практических условиях может иметь известные изменения, связанные как с течением заболевания, так и с поведением пациента. Тем не менее данный анализ свидетельствует о том, что прямые затраты на СД 1-го типа у взрослых в отечественных условиях практически не различаются, несмотря на разную утилитарную стоимость аналогов инсулина (единица за единицу активности). Если рассматривать только расходы на инсулинотерапию, то наибольшей стоимостью обладает схема инсулин деглудек + инсулин аспарт, однако расходы на осложнения вследствие бОльшей эффективности и меньшей частоты гипогликемий будут меньше, чем при использовании схем инсулин гларгин 100 ЕД/мл + инсулин глулизин и инсулин детемир + инсулин аспарт (табл. 7). Исходя из общего анализа данных в пределах 5-летнего горизонта некоторые преимущества по прямым расходам имеет схема инсулин гларгин 300 ЕД/мл + инсулин глулизин (табл. 8). Возможно, что разница в пределах 6 тыс. руб. на одного пациента между схемами инсулин гларгин 300 ЕД/мл + инсулин глулизин и инсулин гларгин 100 ЕД/мл + инсулин глулизин не такая значительная. Тем не менее если эту разницу аппроксимировать на число больных, то монетарные преимущества первой схемы становятся очевидными. К тому же нельзя сбрасывать со счетов бóльшую безопасность применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл, более длительное его действие, повышение приверженности больных при его применении.

Анализ чувствительности, проведённый при изменении стоимости наименее затратных схем базисболюсной инсулинотерапии — инсулин гларгин 300 ЕД/мл + инсулин глулизин и инсулин гларгин 100 ЕД/мл + инсулин глулизин, — показал устойчивость полученных результатов.

При проведении анализа чувствительности тысячу раз менялась стоимость наименее затратных схем инсулинотерапии. При каждом изменении рассчитывались итоговые затраты по каждой схеме. В случае, если в большинстве изменений результаты сравнения затрат были сопоставимы с результатами основного сценария, считалось, что полученные результаты основного сценария устойчивы к изменению стоимости наименее затратных схем инсулинотерапии.

Выводы / Conclusions

1. Разработанная модель позволяет осуществлять прогнозирование частоты развития осложнений сахарного диабета 1-го типа. На её основе получен вывод об экономических преимуществах применения аналогов инсулина перед человеческими инсулинами по контролю СД 1-го типа у взрослых.

2. При расчёте затрат на различные режимы инсулинотерапии более 70 % прямых медицинских затрат составляют затраты на лечение осложнений сахарного диабета 1-го типа.

3. Наиболее экономически обоснованной базис-болюсной терапией при СД 1-го типа является комбинация инсулин гларгин 300 ЕД/мл + инсулин глулизин, т. к. она характеризуется наименьшими прямыми медицинскими затратами в течение 5 лет в сравнении с режимами инсулин гларгин 100 ЕД/мл + инсулин глулизин, инсулин деглудек + инсулин аспарт и инсулин детемир + инсулин аспарт.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке АО «Санофи Россия», получены независимые результаты, проверенные многократными анализами чувствительности.
Conflict of interests. JSC “Sanofi Russia” has sponsored of this analysis, independent results were received, numerous analyzes of sensitivity have confirmed results.

Участие авторов. Колбин А. С. — концепция исследования, редактирование статьи; Курылёв А. А. — литературный поиск, сбор и анализ материала, написание статьи; Балыкина Ю. Е., Проскурин М. А. — математическое моделирование.
Participation of authors. Kolbin AS — the concept of research, editing the article; Kurylev AA — literary search, collection and analysis of material, writing the article; Balykina YuE, Proskurin MA — mathematical modeling.