Роль информационного сервиса в рациональной фармакотерапии тиоктовой кислотой в льготном лекарственном обеспечении

Актуальность

Льготное лекарственное обеспечение (ЛЛО) и Программа обеспечения отдельных категорий граждан необходимыми лекарственными препаратами (ОНЛП) являются уникальными мерами социальной поддержки граждан Российской Федерации, страдающих хроническими заболеваниями, включая коморбидную патологию. Согласно законодательной, нормативно-правовой базе, регламентирующей деятельность ЛЛО, пациенты из числа льготополучателей имеют право на бесплатное медикаментозное лечение в рамках ежегодно обновляемых распоряжениями Правительства РФ перечней лекарственных препаратов (ЛП) [1][2][3][4].

Реализация рациональной фармакотерапии в льготном сегменте может осуществляться при наличии качественного информационного сопровождения профессионалов здравоохранения, принимающих участие в назначении, выписывании, мониторинге эффективности и безопасности ЛП, приобретении и отпуске лекарств, — врачей, организаторов здравоохранения, специалистов по лекарственным закупкам, фармацевтов [5].

Применение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты для приёма внутрь распространено в ЛЛО, препарат в лекарственных формах в виде капсул и таблеток, покрытых оболочкой, входит в перечень приложения №2 Распоряжения Правительства 2406-р, действующего в настоящее время [6].

Согласно официальной инструкции по медицинскому применению, тиоктовая (альфа-липоевая) кислота должна назначаться только при полинейропатиях диабетического и алкогольного генеза. Рост числа полинейропатий, включая тяжёлые формы, в последние десятилетия связано с увеличением числа пациентов, страдающих сахарным диабетом и алкогольной зависимостью, а также несвоевременной и нерациональной фармакотерапией, низкой комплаентностью пациентов к медикаментозным и немедикаментозным методам лечения [7][8][9][10].

Назначение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты не всегда является целесообразным: препарат применяется «вне инструкции» в комбинированной терапии ряда заболеваний и состояний — остеохондроза, церебральной недостаточности, стрессовых ситуаций и перегрузок, пожилого возраста, повреждений головного мозга, рассеянного склероза, различных интоксикаций, катаракты на фоне сахарного диабета, гемолитических анемий, порфирии, инфекций, острых и хронических гепатитов, токсических поражений печени, неалкогольной жировой болезни печени, фиброза и цирроза печени, эректильной дисфункции, что может привести к неэффективности лечения, риску развития неблагоприятных межлекарственных взаимодействий, нежелательных реакций (НР), полипрагмазии и необоснованным экономическим затратам [11][12][13][14][15][16][17][18].

Среди НР, зарегистрированных после применения тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты, отмечены: диспептические явления, аллергические реакции различной степени тяжести вплоть до развития анафилактического шока; появление аутоиммунного инсулинового синдрома с частыми гипогликемическими состояниями и образованием аутоантител к инсулину; гипогликемия, боль в области сердца, тахикардия, головокружение; в редких случаях — появление петехиальных кровоизлияний на слизистых оболочках и коже, геморрагической сыпи (пурпуры), тромбоцитопатии, гипокоагуляции, экземы, тромбофлебита, повышение активности трансаминаз печени, диплопия, нечёткость зрения, нарушение вкусовых ощущений, появление «приливов», судорог, повышение внутричерепного давления [7][8][19].

Алгоритмы назначения тиоктовой (альфалипоевой) кислоты как средства с метаболическим и антиоксидантным действием в ЛЛО отсутствуют, в связи чем на настоящем этапе развития Программы ОНЛП специалистам-участникам льготного сегмента необходима информация о результатах клинических исследований (КИ), систематических обзоров (СО) и метаанализов (МА) об этом препарате, представленная в доступной форме [20].

С целью рационального использования ЛП у пациентов, получающих фармакотерапию в ЛЛО, включая назначение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты, предложен информационный сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств». Данный ресурс, предназначенный для получения профессионалами здравоохранения доказательной лекарственной информации, на основе анализа масштабных международных и российских клинических исследований, будет способствовать повышению целесообразности процессов назначения и приобретения лекарств для Программы ОНЛП и исключению их нерегламентированного применения [20].

Цель

Провести информационное наполнение электронного сервиса «База данных клинических исследований лекарственных средств» для одного из актуальных в ЛЛО, Программе ОНЛП и амбулаторной практике препаратов метаболического действия — тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты и представить авторские рекомендации по рациональному её назначению.

Задачи

• Осуществить научный поиск и структурированный анализ современной доказательной информации о ЛП метаболического действия тиоктовой (альфа-липоевой) кислоте в виде КИ, результатов систематических обзоров и метаанализа.
• Внести полученные результаты поиска в информационный сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств».
• Представить авторские рекомендации по рациональному назначению тиоктовой (альфалипоевой) кислоты пациентам, получающим фармакотерапию в Программе ОНЛП.

Материалы и методы

Сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств», разработанный сотрудниками Института автоматики и процессов управления Дальневосточного отделения Российской академии наук (ДВО РАН) на основе онтологии с формализацией в области медицинских знаний, на облачной платформе IACPaaS (Intellectual Applications, Control and Platform as a Service) — https://iacpaas.dvo.ru/, представляет собой электронный ресурс для получения информации о результатах КИ, сборниках СО и МА в соответствии со структурой, представленной следующими разделами [19]:

• «Международное непатентованное наименование ЛП» (МНН) или «Фиксированная комбинация МНН»;
• «Номер протокола клинического исследования или номер публикации»;
• «Область применения»;
• «Нозологии»;
• «Разделы медицины»;
• «Клиническое исследование»;
• «Данные об эффективности»;
• «Цель»;
• «Число пациентов»;
• «Ссылки на протокол исследования»;
• «Лекарственная форма, дозировка, правила приёма»;
• «Схема применения»:
  — МНН лекарственного препарата;
  — категория ЛП в исследовании;
  — лекарственная форма;
  — дозировка;
  — правила приёма;
  — схема назначения;
• «Описание схемы применения»;
• «Критерии проведения КИ»:
  — критерии соответствия;
  — критерии включения;
  — критерии исключения;
• «Описание наблюдаемых эффектов»:
  — клинически значимый эффект;
• «Сборник системных обзоров и результатов метаанализа».

Поиск информации о КИ, результатах систематических обзоров и метаанализов для информационного сервиса «База данных клинических исследований лекарственных средств» осуществляется в мировых и российских информационных ресурсах — биомедицинской базе данных Американской национальной медицинской библиотеки MEDLINE, являющейся англоязычной текстовой базой данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации (National Center for Biotechnological Information, NCBI) — PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/); мировой библиографической базе биомедицинской литературы EMBASE издательства Elsevier (https://www.elsevier.com/); библиотеке международной некоммерческой организации, изучающей эффективность технологий здравоохранения «Кохрановское сотрудничество» — Cochrane Collaboration (https://www.cochrane.org/); электронных научных журналах российской Научной электронной библиотеки на платформе e-LIBRARY.RU (https://https://elibrary.ru/); российской научной электронной библиотеке КиберЛенинка (https://cyberleninka.ru/) [21][22][23][24][25].

Результаты

Научная информация о лекарственном препарате метаболического действия — тиоктовой (альфалипоевой) кислоте представлена на основе современных гипотез о механизмах действия, эффективности и безопасности, изучении результатов КИ, систематических обзоров и метаанализа.

Тиоктовая или альфа-липоевая кислота представляет собой соединение карбоновой кислоты и циклического дисульфида и выполняет важнейшие биологические функции в организме. В качестве кофермента принимает участие в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты до ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) и альфа-кетоглутаровой кислоты до сукцинил-коэнзима А в митохондриальном матриксе при прохождении процесса окисления трикарбоновых кислот в цикле Кребса, тем самым устраняя метаболический ацидоз и оказывая благоприятное влияние на углеводный обмен. Обладая положительным липотропным действием, обеспечивает передачу ацетата и жирных кислот из цитозоля клетки в среду матрикса митохондрий, в которой происходит их окисление. Альфа-липоевая кислота и её восстановленная форма обладают антиоксидантными свойствами (повышают уровень глутатиона, восстанавливают уровни других антиоксидантов — витаминов С и Е, способствуют нейтрализации свободных радикалов и ряда ксенобиотиков) [26][27][28][29].

Подробное описание химических и биологических свойств альфа-липоевой кислоты, как вещества, необходимого для процесса роста ряда бактерий представлено в работе O’Kane DJ в 1950 году [30].

Основополагающим международным клиническим исследованием стало рандомизированное клиническое исследование (РКИ) ALADIN [31] с участием 328 пациентов (завершили лечение 260 пациентов) с инсулинзависимым сахарным диабетом, получавших альфа-липоевую кислоту (АЛК) внутривенно в дозе 1200 мг (65 пациентов), 600 мг (63 пациента), 100 мг (66 пациентов) или плацебо (66 пациентов), на протяжении трёх недель. Симптомы полинейропатии (боль, жжение, парестезии и онемение) оценивали в начале исследования и при каждом посещении (2—5-й, 8—12-й и 15—19-й дни лечения). Кроме этого, подробно характеризовали болевой синдром согласно Гамбургскому списку прилагательных боли (англ. Hamburg Pain-Adjective List), Многомерному специфическому опроснику боли (англ. Multimodal Assessment Model of Pain). Степень инвалидизации по причине нейропатии оценивались до начала и на 19-й день фармакотерапии. Снижение количества баллов по критериям указанных шкал, характеризовавшее уменьшение симптомов поражения периферической нервной системы, через 19 дней на 30 % отмечено у 70,8 % в группе пациентов, получающих АЛК в дозе 1200 мг, у 82,5 % — 600 мг, и 65,2 % — 100 мг против 57,6 % — в группе плацебо. Наиболее эффективной признана доза препарата 600 мг по сравнению с плацебо (p=0,002). Показатели Гамбургского списка прилагательных боли были значительно снижены в группе АЛК 1200 мг и АЛК 600 мг по сравнению с плацебо через 19 дней (p<0,01) [31].

Современный метаанализ, выполненный Ziegler D с соавт. [32] из Научного Центра Диабета в Германии (англ. German Diabetes Research Institute at the Heinrich Heine University), включал 4 РКИ — ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (1258 пациентов с диабетической полинейропатией). Группа лечения (n=716) получала внутривенно 600 мг АЛК, контрольная (n=542) — плацебо. Показано, что применение АЛК в течение трёх недель приводит к значимому улучшению клинической картины при диабетической полинейропатии: достоверное уменьшение (более чем на 50 %) показателей Шкалы TSS (англ. Total Symptom Score), включающей боль, жжение, парестезии, онемение; и улучшению (более чем на 50 %) параметров Шкалы NIS (англ. Neuropathy Impairment Score) для исследований ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II, оценивающих их мышечную силу, рефлексы, чувствительность. Частота ответа на лечение в группе лечения АЛК составила 52,7 %, плацебо — 36,9 % (p<0,05) [32].

В работе [33], выполненной группой учёных во главе с Akbari M из Центра Исследований Политики Здравоохранения ВОЗ Ширазского Университета Медицинских Наук Ирана (англ. Health Policy Research Center, Shiraz University of Medical Sciences), объединившей анализ 24 РКИ (1245 пациентов), доказано положительное влияние альфа-липоевой кислоты в дозе 200—1800 мг в сутки, назначенной на протяжении от 2 недель до 1 года, на показатели углеводного и липидного обмена у пациентов метаболическим синдромом. Отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак (стандартное отклонение составило -0,54; 95 % доверительный интервал (ДИ) -0,89; -0,19; р=0,003), инсулина (стандартное отклонение -1,01; 95 % ДИ -1,70, -0,31; р=0,006), инсулинорезистентности (стандартное отклонение -0,76; 95 % ДИ -1,15, -0,36; р<0,001), уровня гликированного гемоглобина А1с (стандартное отклонение -1,22; 95 % ДИ -2,01, -0,44; р=0,002), триглицеридов (стандартное отклонение — 0,58; 95 % ДИ -1,00, -0,16; р=0,006), общего холестерина (стандартное отклонение -0,64; 95% ДИ, -1,01, -0,27; р=0,001), холестерина липопротеидов низкой плотности (стандартное отклонение -0,44; 95 % ДИ -0,76, -0,11; р=0,008). Отрицательного влияния АЛК на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности обнаружено не было (стандартное отклонение 0,57; 95 % ДИ -0,14, 1,29; р=0,11) [33].

Работ, в которых представлена эффективность фармакотерапии алкогольной полинейропатии с применением альфа-липоевой (тиоктовой кислоты) высокой степени доказательности недостаточно: сложности, связанные с проведением подобных клинических исследований обусловлены медико-социальными причинами у пациентов с алкогольной зависимостью, затрудняющими лечение [9][34].

Экспериментальные данные in vivo свидетельствуют о положительном влиянии препарата при токсическом и алкогольном поражении периферических нервов за счёт улучшения усвоения глюкозы нервными клетками, повышения концентрации глутатиона и мио-инозитола нервной системы, активизации фермента Na+/K+-АТФ-азы, нормализации углеводного обмена и соотношения между никотинамидадениндинуклеотиидом и его восстановленной формой, улучшения кровоснабжения нервной ткани [35][36].

Сравнительное исследование применения альфалипоевой кислоты и тиамина, проведённое в Российском государственном медицинском университете (г. Москва), под руководством д. м. н., профессора Шамалова Н.А., включало 60 пациентов с диагнозом алкогольной полинейропатии (мужчин — 43, женщин — 17, средний возраст составил 42,9 года, все участники были однородны по алкогольному анамнезу). Пациенты рандомизированы на две группы: основная — получала тиоктовую кислоту в дозе 300 мг 2 раза в сутки, внутривенно, на протяжении двух недель, и 300 мг 2 раза в сутки, внутрь, в течение последующих четырёх недель. Группе сравнения назначен тиамин в дозе 2 мл 2 раза в день внутривенно в течение двух недель, с последующим приёмом поливитаминов внутрь на протяжении четырёх недель. После окончания курса данной фармакотерапии у пациентов, получающих тиоктовую кислоту, зарегистрировано снижение выраженности нарушений поверхностной и глубокой чувствительности, измеряемых по Общей шкале неврологических симптомов, уменьшение трофических нарушений, «оживление» сухожильных рефлексов. Суммарное снижение количества баллов шкалы, свидетельствующее о восстановлении функционального состояния, отмечалось у 19 пациентов с наиболее тяжёлыми проявлениями полинейропатии. Анализ электронейромиографии показал повышение скорости проведения возбуждения по всем нервам на верхних и нижних конечностях. У пациентов группы сравнения, получавших тиамин, подобной положительной динамики не зарегистрировано [37].

Сходные результаты получены в современном отечественном исследовании тиоктовой кислоты описательного характера, проведённом группой учёных-неврологов Волгоградского государственного медицинского университета и Областной клинической больницы №1 г. Волгограда во главе с д. м. н., профессором Курушиной О.В. у 48 пациентов (мужчин — 31, женщин — 17). Показана эффективность АЛК в лечении полинейропатии алкогольной этиологии. О рандомизации и степени «ослепления» не сообщалось. Пациентам назначен препарат парентерально на протяжении 2 недель, а затем — внутрь на фоне полного отказа от алкоголя. У 89,6 % пациентов наблюдалось улучшение клинической картины заболевания в виде улучшение функции ходьбы, снижения болевого синдрома и онемения в нижних конечностях, у 4 пациентов (8,3 %) — восстановление поверхностной чувствительности в ногах. Практически у всех — отмечена нормализация биохимических показателей крови: билирубина, щелочной фосфатазы, липидного спектра [38].

Часть интерфейса электронного ресурса «База данных клинических исследований лекарственных средств» с данными о КИ препарата тиоктовая (альфа-липоевая) кислота представлена на рисунке.

Обсуждение

Информационный сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств» включает ресурсы, позволяющие профессионалам здравоохранения, принимающим участие в работе ЛЛО и Программы ОНЛП, провести оценку эффективности и безопасности ЛП на основании результатов КИ, СО и МА. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота показала своё положительное действие в КИ в виде улучшения клинического состояния пациентов и показателей неврологических шкал при проведении фармакотерапии диабетической и алкогольной полинейропатии. Согласно официальной инструкции по медицинскому применению ЛП, другие показания для тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты отсутствуют, в связи с чем препарат не может быть назначен для рутинной фармакотерапии незарегистрированных в инструкции патологий. Исследования высокого уровня доказательности по оценке влияния на «твёрдые» конечные точки — снижение числа фатальных осложнений и смертности — отсутствуют.

Рекомендации

Авторские рекомендации по рациональному назначению препаратов, содержащих тиоктовую (альфа-липоевую) кислоту включают следующие положения.

• Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота в любых лекарственных формах (для внутривенного введения — в условиях стационара; для приёма внутрь — в амбулаторных медицинских организациях) должна назначаться только при наличии у пациента показаний, установленных в инструкции по медицинскому применению ЛП — подтверждённых диагнозов «диабетическая полинейропатия», «алкогольная полинейропатия», с учётом возможных противопоказаний, межлекарственных взаимодействий, рисков развития нежелательных реакций.
• Рекомендации по внутривенному введению тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты. Вводят внутривенно, капельно, в дозе 600 мг в сутки (600 мг концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). Раствор является светочувствительным, в связи с чем требуется его защита от воздействий лучей света с помощью алюминиевой фольги. Длительность введения раствора должна занимать не менее 30 минут. Внутривенное введение тиоктовой кислоты не совместимо с применением металлосодержащих лекарственных средств (железо, кальций, магний, цисплатин) вследствие образования хелатных комплексов. При внутривенном введении тиоктовой кислоты запрещается одновременно использовать растворы глюкозы (декстрозы), фруктозы, раствор Рингера, растворы веществ, которые реагируют с дисульфидными (—S—S—) и сульфгидрильными (—SH—) группами. Длительность курса фармакотерапии внутривенно составляет от 2 до 4 недель. В дальнейшем пациенту рекомендован переход на приём препарата внутрь.
• Рекомендации по приёму тиоктовой (альфалипоевой) кислоты внутрь. Тиоктовую (альфалипоевую) кислоту для приёма внутрь (в капсулах или таблетках) необходимо принимать утром в дозе 600 мг, за 30 минут до завтрака. Препарат не сочетается с молочными продуктами и лекарствами, содержащими металлы, по причине связывания и образования хелатных комплексов. В течение всего курса назначения тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты внутрь приём пищи, содержащей молочные продукты, и введение металлосодержащих ЛП (препараты железа, кальция, магния; цисплатин) необходимо перенести на вторую половину дня.
• Рекомендации для пациентов сахарным диабетом. Применение тиоктовой (альфалипоевой) кислоты на фоне инсулина или пероральных гипогликемических средств при сахарном диабете может привести к развитию гипогликемии, в связи с чем в ряде случаев рекомендуется уменьшать дозу антидиабетических препаратов при постоянном мониторинге содержания глюкозы крови. В случае развития признаков гипогликемии (головокружение, головная боль, тошнота, нарушение зрения, избыточное потоотделение) необходимо немедленно прекратить введение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты.
• Рекомендации для пациентов с алкогольной полинейропатией. Приём алкоголя на фоне назначения тиоктовой кислоты и в перерывах между курсовым лечением должен быть полностью исключён. Этиловый спирт снижает действие препарата и является этиологической причиной развития и прогрессирования алкогольной полинейропатии.
• Противопоказания к применению:
  — указания на гиперчувствительность к тиоктовой (альфа-липоевой) кислоте;
  — беременность;
  — лактация;
  — возраст до 18 лет.

Относительным противопоказанием является возраст старше 75 лет. Назначение должно осуществляться с учётом соотношения — польза от применения препарата / риск развития НР, в минимально эффективных терапевтических дозах.

• Лекарственная безопасность
• Описаны случаи передозировки тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты при приёме в дозе 10—40 г, сопровождающиеся признаками серьёзной интоксикации: головная боль, тошнота, рвота, психомоторное возбуждение; генерализованные судороги; нарушения кислотно-основного равновесия (лактоацидоз); развитие гипогликемического состояния вплоть до перехода в гипогликемическую кому; острый некроз скелетной мускулатуры; синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания; гемолиз; супрессия костного мозга; синдром полиорганной недостаточности.
• При внутривенном быстром введении тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты возможно повышение внутричерепного давления с ощущением тяжести в голове. Для предупреждения данного явления рекомендовано медленное введение.
• Приём внутрь может сопровождаться тошнотой и рвотой. Для профилактики необходимо запивать таблетку или капсулу полным стаканом кипяченой воды комнатной температуры (пить медленными глотками). В течение 30 минут после приёма — находиться в положении сидя или стоя (не лежать).
• Описаны реакции гиперчувствительности (аллергические реакции). При возникновении зуда, гиперемии кожных покровов, удушья введение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты необходимо прекратить.

Заключение и выводы

• Электронный сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств» — ресурс, разработанный для получения профессионалами здравоохранения доказательной лекарственной информации на основе анализа масштабных международных и российских клинических исследований о препаратах, актуальных для льготного лекарственного обеспечения, одним из которых является тиоктовая (альфа-липоевая) кислота;
• Проведение поиска и структурированного анализа современной информации о лекарственном препарате метаболического действия — тиоктовая (альфа-липоевая) кислота показали его наибольшую эффективность в отношении клинического улучшения и восстановления показателей неврологических шкал при полинейропатиях диабетического и алкогольного генеза.
• Показаниями по применению всех лекарственных форм тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты, зарегистрированными в инструкции, являются алкогольная и диабетическая полинейропатии, в связи с чем использование данного ЛП при других заболеваниях не рекомендовано.
• Авторские рекомендации по рациональному применению тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты содержат приведённые ниже положения:
  — назначение лекарственного препарата с метаболическим действием тиоктовой (альфалипоевой) кислоты необходимо проводить с учётом показаний, режимов дозирования, длительности курса фармакотерапии, противопоказаний, данных о лекарственной эффективности и безопасности, содержащихся в инструкции по медицинскому применению;
  — назначение тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты требует оценки соотношения «польза / риск фармакотерапии»;
  — рутинное использование препарата, а также назначение «вне инструкции» должны быть исключены;
  — фармакотерапия с применением тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты должна осуществляться на фоне мониторинга их эффективности и безопасности в каждом клиническом случае.