Ресурсопотребление и трудоспособность пациентов на фоне применения системной терапии и генно-инженерной биологической терапии

Введение

Псориаз (Псо) — хроническое иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1].

На данный момент считается, что в основе заболевания лежит каскад иммунных реакций, который запускается в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов (инфекция, травма, стресс и т. д.) с последующей активацией дендритных клеток, Т-клеток, синтезом цитокинов, что в конечном счёте приводит к гиперпролиферации кератиноцитов и формированию характерных псориатических бляшек. Ось интерлейкин 23/Т-хелперы 17 (ИЛ-23/ Th -17) играет ключевую роль в патогенезе псориаза. ИЛ-23 относится к регуляторным цитокинам, который контролирует дифференцировку Th -17, которые в свою очередь синтезируют провоспалительный цитокин интерлейкин-17А (ИЛ-17А), индуцирующий пролиферацию кератиноцитов и рекрутмент воспалительных клеток в коже. Выделяемые кератиноцитами цитокины в свою очередь обеспечивают положительную обратную связь, приводящую к образованию новых псориатических поражений и нарастанию интенсивности паталогического процесса [2][3][4]. Описан ряд генов (PSORS), наличие которых предрасполагает к развитию заболевания. В частности, у больных псориазом чаще выявляют антигены HLACw6 и HLAdR7 [5].

В последние годы в связи с достижениями медицинской науки в изучении механизмов развития псориаза меняется и взгляд на это заболевание, которое всё чаще рассматривается как системный процесс с поражением не только кожи, но и других систем организма (развитие коморбидностей) [5]. Возможная связь с коморбидной патологией может быть объяснена в ряде случаев однонаправленным патогенетическим механизмом развития (псориатический артрит (ПсА)) или временной причинно-следственной связью. Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность неблагоприятного исхода заболевания, обуславливает более тяжёлое течение основной нозоологии, определяет характер и тяжесть осложнений, вызывает определенные трудности в тактике ведения пациентов [6]. Наиболее часто к коморбидным состояниям при псориазе относят: метаболический синдром, кардиоваскулярные заболевания, тревожные расстройства, воспалительные заболевания кишечника [7]. Псориаз и ассоциированные коморбидности оказывают значительное влияние на все аспекты жизни пациентов. Длительное течение и прогрессирование заболевания может приводить к социальной изоляции и стигматизации, а также к стойкому снижению качества жизни, что особенно характерно для пациентов молодого возраста с тяжёлыми формами псориаза.

Выбор метода терапии псориаза напрямую зависит от степени тяжести, распространённые формы, а в ряде случаев и ограниченные по площади, но оказывающие выраженное отрицательное влияние на качество жизни (аногенитальная локализация, волосистая часть головы, ладонно-подошвенная форма, ониходистрофия), требуют назначения системной терапии [1][6][7].

Основными целями терапии псориаза являются:

• в краткосрочной перспективе для Псо — очищение кожи;
• в долгосрочной перспективе для Псо — обеспечение стойкой ремиссии;
• достижение ремиссии, уменьшение возможности развития костно-деструктивных изменений для ПсА;
• контроль над коморбидной патологией;
• улучшение качества жизни больных и общего прогноза заболевания [8].

Современная стратегия лечения псориаза «лечение до достижения цели» (Treat-to-Target — Т2Т) основывается на этих целях и предполагает длительное назначение высокоэффективных и безопасных препаратов, для которых имеется качественная доказательная база. Терапевтическая стратегия предполагает достижение ремиссии либо минимальной активности патологического процесса и её максимальную пролонгацию [8, 9]. Препараты, используемые для достижения целей Т2Т, должны оказывать высокоспецифичное действие, демонстрировать устойчивость результата при длительном применении, что обеспечивается сочетанием следующих факторов:

• минимальная иммуногенность;
• высокая клиническая эффективность как в краткосрочной перспективе, так и на более существенных временных горизонтах;
• высокая безопасность;
• высокая приверженность пациентов терапии [9].

Индекс площади и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index — PASI) является инструментом, отражающим тяжесть течения заболевания и распространённость поражений кожи [10, 11]. Согласно международным рекомендациям в качестве стандарта эффективности терапии псориаза следует считать почти полное очищение кожи — снижение индекса PASI более чем на 90 % от исходного состояния (PASI 90) или полное очищение кожи (PASI 100) [12][13][14]. Базисные иммуносупрессивные препараты (метотрексат, циклоспорин, ацитретин) обладают умеренной эффективностью и характеризуются ослаблением эффекта при повторных курсах, в то время как современные генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) позволяют достичь данных целей терапии [15]. ГИБП, являясь моноклональными антителами, селективно блокируют определённые цитокиновые пути, задействованные в патогенезе псориаза и псориатического артрита, а в ряде случаев и коморбидной патологии [2][15]. ГИБП характеризует высокая специфичность, обеспечивающая селективное действие на определённые звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивающая механизмы функционирования иммунной системы.

Введение ГИБП подразумевает два периода:

• индукционный — как правило длится от момента назначения до 12 недель, однако в зависимости от препарата может продолжаться до 24 недель;
• поддерживающей терапии — для всех ГИБП определяется как период, начинающийся после индукционного периода [16].

Так как у 30—40 % пациентов с средне-тяжёлым и тяжёлым псориазом отмечается поражение опорнодвигательного аппарата — ПсА, при выборе метода терапии Псо следует учитывать этот факт и выбирать препарат имеющий общий терапевтический спектр [16]. В большинстве случаев (70—80 %) псориаз предшествует развитию ПсА на 10 лет, однако иногда оба заболевания могут начинаться синхронно или клинические проявления ПсА могут появляться раньше кожных симптомов [17].

В последние годы отмечается значительный рост заболеваемости ПсА, увеличивается число случаев его тяжёлого течения, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов, потере трудоспособности и ранней инвалидизации. Распространённость ПсА у больных псориазом варьирует в широком диапазоне — от 6 до 42 %. Такой разброс зачастую связывают с отсутствием общепринятых диагностических критериев, что влечёт за собой недостаточную диагностику данного заболевания, особенно, в практике врача-дерматовенеролога [17]. Учитывая наличие суставных жалоб у большого процента пациентов, страдающих псориазом, а также трудности диагностики ПсА, особенно на ранней стадии, можно предположить, что истинная распространённость ПсА значительно выше. По официальным данным в 2013 году заболеваемость ПсА в РФ составила 12,3 на 100 тысяч населения [18]. ПсА является клинически гетерогенным заболеванием. Среди клинических форм ПсА выделяют: периферический артрит, энтезит, дактилит, спондилит. Следует заметить, что типично сочетание нескольких форм ПсА у одного пациента. Терапевтический подход к лечению пациентов с ПсА так же предполагает следование концепции T2T, где значимую роль в профилактике инвалидизации играет активное применение ГИБП, в том числе следуя концепции раннего в доклиническую фазу назначения генно-инженерных препаратов [19][20][21].

Клинико-экономические аспекты терапии ГИБП

Важным аспектом терапии пациентов с псориазом и псориатическим артритом является стоимость применяемых методов терапии, затраты системы здравоохранения, связанные с лечением таких пациентов, влияние заболевания на трудоспособность. Затраты системы здравоохранения являются важнейшей составляющей оценки применения различных методов терапии и характеризуются не только финансовой стороной, но и оценкой загруженности медицинских организаций и системы здравоохранения в общем. В число параметров, оценивающих такое влияние на систему здравоохранения, входят частота обращений за амбулаторной помощью, частота госпитализаций и их продолжительность. Другим важным параметром является влияние заболевания на трудоспособность человека.

Стандартные методы терапии, такие как метотрексат, обладая достаточно низкой стоимостью, могут позволить сэкономить некоторые бюджетные средства, но в то же время не решают проблему высокой загруженности системы здравоохранения в связи с частой необходимостью обращения за медицинской помощью из-за своей достаточно низкой эффективности и необходимости мониторинга безопасности.

На данный момент накоплен некоторый объём данных относительно клинико-экономических свойств ГИБП как группы препаратов. Так, в 2018 году было проведено фармакоэкономическое исследование, подтвердившее высокую целесообразность применения ГИБП у пациентов с Псо при неэффективности базовой терапии [22].

В ходе этого исследования было осуществлено сравнение нескольких типовых схем терапии, внимание при этом было уделено выбору наиболее целесообразного ГИБП для инициации терапии с учётом длительности терапии и необходимости смены препарата в случае возникновения неэффективности. Полученные результаты раскрыли релевантные на момент публикации особенности клинико-экономических свойств отдельных препаратов ГИБП [22].

В доступной литературе имеется ограниченное количество научных статей, посвящённых проблематике клинико-экономической эффективности ГИБП для терапии ПсА в Российской Федерации. Так, в исследовании Ягудиной Р.И. и соавт. [23] проведено сравнение 6 ГИБП в контексте лечения ПсА как препаратов первой линии. Значимость ГИБП в качестве клинико-экономического инструмента для снижения социально-экономического бремени псориатического артрита была также подтверждена в ходе исследования Лила А.М. с соавт. [24], посвящённого социально-экономическому бремени ревматических заболеваний в целом и включая пациентов с ПсА. В ходе этого исследования было установлено, что обеспеченность пациентов ГИБП отстаёт от целевых значений установленных стандартами терапии, особенно в стационарном звене: потребность в ГИБП ввиду неэффективности базисной терапии имел каждый 4—7 пациент, а необходимое обеспечение ГИБП получал только каждый 18-й. Также была выявлена недостаточная эффективность первичного звена в плане диагностики и дальнейшей работы с пациентами данного профиля, и существенная, достигающая 80 %, инвалидизация пациентов в случае отсутствия адекватной терапии с применением ГИБП. Вопросы бремени инвалидизации были более подробно рассмотрены в другой работе, проведённой с участием того же авторского коллектива [25]. Исследование подтвердило важность ГИБП в медицинской практике, ассоциацию инвалидизации с поздним назначением ГИБП. Была проведена оценка влияния пенсионной реформы на расчётное бремя инвалидизации, установлен рост данного бремени, необходимость создания новой системы учёта больных с ПсА и другими ревматологическими заболеваниями, активного обеспечения ГИБП пациентов, особенно в регионах РФ, расширение охвата пациентов таргетной терапией, включая ГИБП и устранение «привязки» возможности назначения пациентам ГИБП в рамках льготного обеспечения (согласно ФЗ №178) к получению группы инвалидности [25].

Результаты Программы медико-социального сопровождения пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом тяжёлого и среднетяжёлого течения

Тот факт, что ГИБП позволяют, за счёт высокой эффективности и безопасности, снизить социально-экономическое бремя псориаза и псориатического артрита получил подтверждение в ходе проведения программы медико-социального сопровождения пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом тяжёлого и среднетяжёлого течения, которым показана терапия генно-инженерными биологическими препаратами в условиях реальной клинической практики на территории РФ [26]. В данной работе была поставлена задача оценить перечисленные выше основные параметры, влияющие на загруженность медицинских служб, а также на трудоспособность пациентов на фоне применения системной терапии и ГИБП. Потребление ресурсов пациентами, обусловленное оказанием необходимой лечебной помощи по основному заболеванию за последний год и 3 месяца наблюдения в программе, оценивалось по следующим показателям: число госпитализаций, длительность госпитализаций, количество обращений за амбулаторной помощью, количество листов временной нетрудоспособности и дней временной нетрудоспособности.

В ходе данной программы было установлено, что применение ГИБП сопряжено со снижением средней длительности одного случая госпитализации. Так, у пациентов, получающих ГИБП, данный показатель составил 2,07 дней, в то время как у пациентов на других видах терапии достигал в среднем 10,01 дней. У пациентов, получающих другие виды терапии, среднее количество госпитализаций в круглосуточный стационар было значительно больше и составило 0,53 по сравнению с ГИБП — показатель соответствовал 0,10. Помимо этого пациенты на ГИБП реже обращались за амбулаторной помощью и получали меньше больничных листов, которые при этом характеризовались меньшей продолжительностью. По результатам расчёта критерия Манна—Уитни среди пациентов, которые находились под наблюдением у дерматологов и получали ГИБП, а также другие виды терапии за 3 месяца действия программы, было установлено статистически значимое различие по всем средним показателям ресурсопотребления. В частности, на ГИБП-терапии средний показатель госпитализаций в дневной стационар составил 0,39, а на другой терапии — 0,07. Данное различие во многом связано с практикой введения ГИБП в условиях дневного стационара, тогда как применение стандартной терапии обычно происходит в амбулаторных условиях. Также было показано, что пациенты на терапии другими препаратами, в среднем, имели большее количество обращений за амбулаторной помощью — 1,44, нежели пациенты на ГИБП терапии — 0,15.

Это указывает на то, что применение ГИБП снижает нагрузку на дерматологическую службу, уменьшает продолжительность госпитализаций и существенно улучшает социально-экономическое положение пациентов благодаря более значимому сохранению их трудоспособности. Тем не менее, в ходе данной программы также было установлено, что необходимость регулярного обращения к врачам за получением рецепта на дорогостоящий льготный биологический препарат вынуждает пациентов чаще обращаться к врачу. Высокая клинико-экономическая целесо - образность лечения подтвердилась даже для случаев, когда ГИБП было необходимо вводить в условиях круглосуточного стационара (хотя данное обстоятельство увеличивало частоту госпитализации, продолжительность таких госпитализаций была ниже и была сопряжена со снижением частоты обращений за амбулаторной помощью и более благоприятными показателями сохранения трудоспособности).

У пациентов, которых наблюдали ревматологи за 3 месяца программы, по результатам расчёта критерия Манна—Уитни также было выявлено статистически значимое различие по некоторым средним показателям ресурсопотребления: у пациентов на ГИБП терапии был выше средний показатель госпитализаций в круглосуточный и дневной стационары — 0,28 и 0,39 в сравнении с этими показателями у пациентов на другой терапии — 0,16 и 0,06. Длительность одного случая госпитализации на терапии другими препаратами составила 2,89 и на ГИБП — 2,01. Количество обращений за амбулаторной помощью у пациентов, получающих другие виды терапии, оказалось больше — 1,25, чем на терапии ГИБП — 0,85. Количество листов временной нетрудоспособности незначительно, но различалось и составило на другой терапии 0,16 и на ГИБП — 0,13. Средняя длительность листов временной нетрудоспособности на другой терапии была 1,98 и только 0,77 — на препаратах ГИБП.

Необходимость введения ряда ГИБП в условиях круглосуточного стационара, с одной стороны, характеризует данный вид терапии более высоким показателями средний частоты госпитализации. С другой стороны, снижает нагрузку на ревматологическую службу за счёт меньшей продолжительности такой терапии, уменьшения частоты обращений за амбулаторной помощью, а также изменяет характер госпитализаций в стационар ввиду снижения тяжести течения заболевания, а следовательно, и потребления ресурсов системы здравоохранения.

Особенности влияния отдельных препаратов ГИБП на показатели ресурсопотребления

Среди пациентов, наблюдающихся у дерматологов и получающих терапию устекинумабом, были выявлены статистически значимые различия по всем показателям ресурсопотребления за последний год и за 3 месяца программы. В частности, среднее количество госпитализаций, количество обращений за амбулаторной помощью, а также среднее количество и длительность листов временной нетрудоспособности («больничных листов») значительно сократились за 3 месяца программы по сравнению с данными за последний год (табл.1).

Таблица 1

Распределение пациентов по трём группам ГИБП препаратов: ресурсопотребление пациентами (пациенты у дерматологов)

Table 1

Distribution of patients into three groups of biological drugs therapy: resource consumption by patients (patients with dermatologists)

Примечание: * — Критерий знаковых рангов Уилкоксона (сравнение средних двух групп пациентов: за последний год и за 3 месяца программы в каждой группе ГИБП-терапии).
Note: * — Wilcoxon Signed Ranks Test (comparison of the average of two groups of patients: for the last year and for 3 months of the program in each group of biological drugs therapy).

У пациентов, которые наблюдались у ревматологов и получали устекинумаб, были отмечены статистические значимые различия по всем показателям ресурсопотребления за последний год и за 3 месяца программы, за исключением числа госпитализаций в дневной стационар. При этом среднее число госпитализаций в целом также уменьшилось (табл. 2).

Таблица 2

Распределение пациентов по трём группам ГИБП препаратов: ресурсопотребление пациентами (пациенты у ревматологов)

Table 2

Distribution of patients into three groups of biological drugs therapy: resource consumption by patients (patients in rheumatologists)

Примечание: * — Критерий знаковых рангов Уилкоксона (сравнение средних двух групп пациентов: за последний год и за 3 месяца программы в каждой группе ГИБП-терапии).
Note: * — Wilcoxon Signed Ranks Test (comparison of the average of two groups of patients: for the last year and for 3 months of the program in each group of biological drugs therapy).

У пациентов, которые были под наблюдением ревматологов и получали секукинумаб, наблюдаются статистически значимые различия в средних значениях госпитализаций в круглосуточный стационар и обращений за амбулаторной помощью: за 3 месяца программы количество случаев, в среднем, уменьшилось по сравнению с данными за последний год.

У пациентов, которые наблюдались у ревматологов и получали ингибиторы ФНО-α, выявлены статистически значимые различия в средних показателях ресурсопотребления: за 3 месяца программы средние значения значительно снизились по всем показателям.

В целом, у пациентов, находящихся под наблюдением как дерматологов, так и ревматологов, отмечались значительно более низкие средние значения ресурсопотребления за 3 месяца программы по сравнению со средними значениями по аналогичным показателям за последний год. При этом наиболее устойчивые результаты демонстрировал устекинумаб: среди пациентов, получающих терапию данным препаратом, наблюдалось статистически значимое снижение практически всех анализируемых показателей и в дерматологической, и ревматологической службе, тогда как статистическая значимость по ряду показателей у секукинумаба и ФНО-α наблюдалась только у ревматологических пациентов.

Одновременно с этим, у препарата секукинумаб статистически значимые различия были выявлены только по среднему количеству госпитализаций в круглосуточный стационар и по среднему количеству обращений за амбулаторной помощью (табл. 3).

Таблица 3

Распределение пациентов по трём группам ГИБП препаратов: ресурсопотребление пациентами (пациенты у дерматологов и ревматологов)

Table 3

Distribution of patients into three groups of biological drugs therapy: resource consumption by patients (patients with dermatologists and rheumatologists)

Примечание: * — Критерий знаковых рангов Уилкоксона (сравнение средних двух групп пациентов: за последний год и за 3 месяца программы в каждой группе ГИБП-терапии).
Note: * — Wilcoxon Signed Ranks Test (comparison of the average of two groups of patients: for the last year and for 3 months of the program in each group of biological drugs therapy).

Таким образом, ГИБП значительно снижают нагрузку на систему здравоохранения, позволяют пациентам менее часто и менее продолжительно находится в нетрудоспособном состоянии. При этом среди всех рассмотренных биологических препаратов наиболее устойчивые, достоверные результаты демонстрирует препарат устекинумаб на фоне применения которого значительно снижалось число обращений за медицинской помощью и в стационарное, и амбулаторное звено как в ревматологической, так и дерматологической службе.

Обсуждение

Информация, которая была получена в рамках Программы медико-социального сопровождения пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом тяжёлого и среднетяжёлого течения, которым показана терапия генно-инженерными биологическими препаратами в условиях реальной клинической практики на территории РФ подтверждает результаты ранее проведённых клинико-экономических исследований, указывающих на целесообразность использования ГИБП как с позиций фармакоэкономики, так и с позиций интересов пациента. Применение ГИБП снижает нагрузку на систему здравоохранения, причём высокая экономическая целесообразность ввиду снижения нагрузки на систему здравоохранения сохраняется даже у ГИБП при стационарном введении.

Подтверждение получили также и результаты Лила А.М. с соавт., указывающие на неоптимальность механизма обеспечения ГИБП (частые обращения исключительно для получения препарата, и т. д.), что указывает на необходимость дальнейшего увеличения доступности этих препаратов для российских пациентов, упрощения процедуры получения ГИБП.

Заключение

Данные ранее опубликованных клинико-экономических исследований в РФ, а также многочисленных клинических исследований указывают на высокую целесообразность применения ГИБП. В ходе Программы медико-социального сопровождения пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом тяжёлого и среднетяжёлого течения, которым показана терапия генно-инженерными биологическими препаратами в условиях реальной клинической практики на территории РФ была получена информация подтверждающая ранние исследования, а результаты указывают на то что применение ГИБП сопряжено со снижением нагрузки на здравоохранение и сохранением трудоспособности, что в конечном итоге благоприятно сказывается на качестве жизни пациента и позволяет снизить связанные с данными заболеваниями потери ВВП страны.