The role of reference intervals of laboratory tests in early phase clinical research in healthy volunteers

This article discusses one of the most disputable issues in national clinical research practice in healthy volunteers. Regulatory requirements forbid to assess even minor deviations of laboratory parameters from reference intervals as not clinically significant. Authors made analysis of such requirements from positions of foreign and national guidelines of early phase clinical research and with regard to their own experience in the field. As an important part of this work, retrospective analysis of the laboratory test results data of healthy volunteers taken from several clinical trials was conducted. The aim of this analysis was to establish the rate of not clinically significant deviations from reference intervals. The results of the analysis revealed rather high rate of not clinically significant deviations of some laboratory parameters from reference intervals in volunteers with confirmed status “healthy”. Authors noted that developers of clinical trial protocols have no unified approach to generate list of necessary laboratory tests and methods of assessment of the results. Ethical and financial aspects of the problem under discussion are also touched in this article. In conclusion, authors suggest the scale of clinical significance assessment of deviations of basic laboratory parameters from reference intervals as one of the possible options of optimizing current regulatory requirements.

early phase clinical trials, bioequivalence, healthy volunteers, reference interval, laboratory parameters

1. Государственная программа Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 годы. [Gosudarstvennaya programma Rossijskoj Federacii «Razvitie farmacevticheskoj i medicinskoj promyshlennosti» na 2013–2020 gody. (In Russ).]

2. Приказ Минздрава РСФСР от 25.08.1992 №235 «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах». [Prikaz Minzdrava RSFSR ot 25 08 1992 235 «Ob organizacii otdelenij klinicheskih ispytanij lekarstvennyh preparatov na zdorovyh dobrovolcah». (In Russ).]

3. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. – М.; 2008. [Kishkun A.A. Rukovodstvo po laboratornym metodam diagnostiki. Moscow: 2008. (In Russ).]

4. Казакова М.С., Луговская С.А., Долгов В.В. Референсные значения показателей общего анализа крови взрослого работающего населения // Клиническая лабораторная диагностика. 2012;6:43–49. [Kazakova M.S., Lugovskaya S.A., Dolgov V.V. The reference values of indicators of total blood analysis of adult working population. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2012;6:43–49 (in Russ).]

5. Integrated Addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R2).

6. Фирсов А.А., Страчунский Л.С., Рудаков А.П. и др. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. – М.: 1995. [Firsov A.A., Strachunskij L.S., Rudakov A.P., et al. Pravila provedeniya issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh sredstv. Moscow: 1995 (In Russ).]

7. Конюшкова А.Н., Савченко А.Ю., Давыдова К.С. и др. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA // Ремедиум. 2011;5:54–56. [Konyushkova A.N., Savchenko A.Y., Davydova K.S., et al. Generic bioequivalence test requirements. FDA guidelines. Remedium. 2011;5:54–56. (In Russ).]

8. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. – М.: МЗСР РФ, 2001. [Metodicheskie rekomendacii po provedeniyu kachestvennyh klinicheskih issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh preparatov. Moscow: MHSD RF, 2001. (In Russ).]

9. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ от 10.08.2004 г. – М.: 2004. [Provedenie kachestvennyh issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Metodicheskie ukazaniya MHSD RF ot 10.08.2004 g. Moscow: 2004 (In Russ).]

10. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ. – М.: 2008. [Ocenka bioehkvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Metodicheskie ukazaniya MHSD RF. Moscow: 2008. (In Russ).]

11. Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов. Методические рекомендации МЗСР РФ. 2011. [Ocenka bioehkvivalentnosti lekarstvennyh preparatov Metodicheskie rekomendacii MHSD RF. 2011. (In Russ).]

12. Миронов А.Н., Меркулов В.А. и др. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. – М.: Гриф и К, 2013. [Mironov A.N., Merkulov V.A., et al. Rukovodstvo po ehkspertize lekarstvennyh sredstv. Tom I. – Moscow: Grif i K, 2013. (In Russ).]

13. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85). [Pravila provedeniya issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh preparatov v ramkah Evrazijskogo ehkonomicheskogo soyuza utverzhdeny Resheniem Soveta Evrazijskoj ehkonomicheskoj komissii ot 3 noyabrya 2016 g. No. 85 (In Russ).]

14. Guideline on the Investigation of Bioequivalence, 2010, EMEA.

15. Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations, 2014, FDA.

16. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (Annex 9), WHO Technical Report Series No.996, 2016.

17. Guidelines for phase 1 clinical trials, 2012 edition, ABPI.

18. ГОСТ Р53022-3–2008. Технологии лабораторные и клинические. Требования к качеству лабораторных исследований. Правила оценки клинической эффективности лабораторных тестов. – М.: 2008. [GOST R53022-3-2008. Tekhnologii laboratornye i klinicheskie Trebovaniya k kachestvu laboratornyh issledovanij. Pravila ocenki klinicheskoj ehffektivnosti laboratornyh testov. Moscow: 2008. (In Russ).]