Значение референтных интервалов лабораторных показателей при проведении клинических исследований ранних фаз с участием здоровых добровольцев

В данной статье обсуждается один из самых спорных вопросов отечественной практики проведения клинических исследований с участием здоровых добровольцев: согласно регуляторным требованиям не допускается интерпретация незначительных отклонений от референтных значений лабораторных показателей на основании оценки врачом их клинической значимости. Основываясь на зарубежной и отечественной нормативной базе клинических исследований ранних фаз, а также на собственном практическом опыте работы с добровольцами, авторы подвергли анализу данные требования. Важным этапом работы стал ретроспективный анализ результатов стандартного перечня лабораторных анализов здоровых добровольцев на примере нескольких исследований ранних фаз с целью выявления частоты клинических незначимых отклонений от референтных интервалов изучаемых показателей. Исходя из полученных данных, было отмечено, что у добровольцев, соответствовавших диагнозу «здоров» по результатам клинического и лабораторно-инструментального обследования, с достаточно высокой частотой регистрировались клинически незначимые отклонения ряда параметров от референтных значений. Авторы обращают внимание на отсутствие у разработчиков протоколов исследований ранних фаз единого подхода в плане составления перечня необходимых лабораторных тестов и методам их оценки. Также затронуты этические и финансовые аспекты обсуждаемой проблемы. В заключении авторы предлагают собственную шкалу оценки клинической значимости отклонений от референтных интервалов показателей лабораторных исследований, как один из инструментов, направленных на оптимизацию существующих регуляторных требований.

клинические исследования ранних фаз, биоэквивалентность, здоровые добровольцы, референтный интервал, лабораторные показатели

1. Государственная программа Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 годы. [Gosudarstvennaya programma Rossijskoj Federacii «Razvitie farmacevticheskoj i medicinskoj promyshlennosti» na 2013–2020 gody. (In Russ).]

2. Приказ Минздрава РСФСР от 25.08.1992 №235 «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах». [Prikaz Minzdrava RSFSR ot 25 08 1992 235 «Ob organizacii otdelenij klinicheskih ispytanij lekarstvennyh preparatov na zdorovyh dobrovolcah». (In Russ).]

3. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. – М.; 2008. [Kishkun A.A. Rukovodstvo po laboratornym metodam diagnostiki. Moscow: 2008. (In Russ).]

4. Казакова М.С., Луговская С.А., Долгов В.В. Референсные значения показателей общего анализа крови взрослого работающего населения // Клиническая лабораторная диагностика. 2012;6:43–49. [Kazakova M.S., Lugovskaya S.A., Dolgov V.V. The reference values of indicators of total blood analysis of adult working population. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2012;6:43–49 (in Russ).]

5. Integrated Addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R2).

6. Фирсов А.А., Страчунский Л.С., Рудаков А.П. и др. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. – М.: 1995. [Firsov A.A., Strachunskij L.S., Rudakov A.P., et al. Pravila provedeniya issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh sredstv. Moscow: 1995 (In Russ).]

7. Конюшкова А.Н., Савченко А.Ю., Давыдова К.С. и др. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA // Ремедиум. 2011;5:54–56. [Konyushkova A.N., Savchenko A.Y., Davydova K.S., et al. Generic bioequivalence test requirements. FDA guidelines. Remedium. 2011;5:54–56. (In Russ).]

8. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. – М.: МЗСР РФ, 2001. [Metodicheskie rekomendacii po provedeniyu kachestvennyh klinicheskih issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh preparatov. Moscow: MHSD RF, 2001. (In Russ).]

9. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ от 10.08.2004 г. – М.: 2004. [Provedenie kachestvennyh issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Metodicheskie ukazaniya MHSD RF ot 10.08.2004 g. Moscow: 2004 (In Russ).]

10. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ. – М.: 2008. [Ocenka bioehkvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Metodicheskie ukazaniya MHSD RF. Moscow: 2008. (In Russ).]

11. Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов. Методические рекомендации МЗСР РФ. 2011. [Ocenka bioehkvivalentnosti lekarstvennyh preparatov Metodicheskie rekomendacii MHSD RF. 2011. (In Russ).]

12. Миронов А.Н., Меркулов В.А. и др. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. – М.: Гриф и К, 2013. [Mironov A.N., Merkulov V.A., et al. Rukovodstvo po ehkspertize lekarstvennyh sredstv. Tom I. – Moscow: Grif i K, 2013. (In Russ).]

13. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85). [Pravila provedeniya issledovanij bioehkvivalentnosti lekarstvennyh preparatov v ramkah Evrazijskogo ehkonomicheskogo soyuza utverzhdeny Resheniem Soveta Evrazijskoj ehkonomicheskoj komissii ot 3 noyabrya 2016 g. No. 85 (In Russ).]

14. Guideline on the Investigation of Bioequivalence, 2010, EMEA.

15. Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations, 2014, FDA.

16. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (Annex 9), WHO Technical Report Series No.996, 2016.

17. Guidelines for phase 1 clinical trials, 2012 edition, ABPI.

18. ГОСТ Р53022-3–2008. Технологии лабораторные и клинические. Требования к качеству лабораторных исследований. Правила оценки клинической эффективности лабораторных тестов. – М.: 2008. [GOST R53022-3-2008. Tekhnologii laboratornye i klinicheskie Trebovaniya k kachestvu laboratornyh issledovanij. Pravila ocenki klinicheskoj ehffektivnosti laboratornyh testov. Moscow: 2008. (In Russ).]