Влияние фозиноприла, амлодипина и метопролола на обратное развитие процессов ремоделирования органов-мишеней у больных артериальной гипертонией

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности. Среди болезней системы кровообращения артериальная гипертония (АГ) занимает ведущее место. Ее распространенность в мире в настоящее время достигает 26% и, несмотря на все усилия по профилактике и лечению, эксперты отмечают тенденцию к дальнейшему росту. По данным эпидемиологического исследования в России среди взрослого населения АГ страдают 37,2% мужчин и 40,4% женщин [5].

Пути развития подходов к эффективному лечению АГ развивались параллельно доминирующему мнению о ведущих механизмах развития АГ. На первом этапе наибольшее значение придавалось собственно снижению АД, что стало основой для формирования и развития концепции «целевого АД» [7]. В настоящее время представляет интерес изучение не только гипотензивной, но также органопротективной активности антигипертензивных препаратов [3]. Доказано, что появление структурных и функциональных изменений в миокарде, ремоделирование сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [6, 8]. Кроме того, наличие АГ связывают с появлением функциональных нарушений вазодилатационных свойств эндотелия, что в свою очередь препятствует реализации защитных механизмов сосудистой стенки от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза [4]. В оценке эффективности и безопасности лечения артериальной гипертонии большое значение имеют изменения, происходящие в почках. Между тем, начальные этапы поражения почек при АГ остаются малоизученными. Решающее значение в этом процессе играет нарушение ауторегуляции внутрипочечной гемодинамики, влекущие за собой развитие фиброза и атеросклероза почечных клубочков [2].

Таким образом, при выборе лекарственного препарата для лечения АГ важно учитывать влияние антигипертензивных средств на структурные изменения в сердце и сосудах, функциональное состояние эндотелия и почек.

Цель исследования

Дать сравнительную оценку влияния терапии фозиноприлом, амлодипином и метопрололом на обратное развитие процессов ремоделирования органов-мишеней у больных артериальной гипертонией.

Материалы и методы

Результаты работы основаны на данных комплексного обследования 81 пациента с диагнозом артериальной гипертонии I-II степени. Больные были рандомизированы на три группы по 27 человек. Первая группа (I) в качестве антигипертензивной терапии получала фозиноприл (Моноприл, «Bristol Maiers», Италия) в стартовой дозе 10 мг/сутки; вторая группа (II) – амлодипин (Тенокс «KRKA», Словения) 5мг/сутки, третья (III) – метопролола тартрат (Метокард, «Polpharma», Польша) в дозе 50 мг/сутки. В случае если монотерапия была недостаточно эффективной, в каждой из групп добавлялся диуретик (гипотиазид 12,5 мг/сут или индапамид 2,5 мг/сут). Средний возраст пациентов I группы составил 51,55±8,47 лет, II группы – 54,11±9,02 года, III – 52,22±6,72 лет. По длительности заболевания пациенты распределились следующим образом (Me, 25%; 75%): I группа – 6 (3; 15) лет, II группа – 6 (3; 20) лет, III группа – 7 (4; 15) лет. Период наблюдения составил 6 месяцев. Исходно и через 6 месяцев выполнялось суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиография, дуплексное сканирование артерий почек, проводился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Cockroft-Gault. Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией и нитроглицерином по методике Celermajer D.S. в модификации Ивановой О.В. [4]. При проведении клинико-экономического анализа рассчитывали показатель «затраты-эффективность».

Все вычисления производились на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0 и БИОСТАТИСТИКА в Windows. Оценивали характер распределения по W критерию Шапиро-Уилка. Использовались непараметрические методы статистики (критерий Вилкоксона), при сравнении частот – критерий χ2, оценку межгрупповых различий осуществляли с помощью дисперсионного анализа и по методу Краскела-Уоллиса. Проводился корреляционный анализ (метод Спирмена). Различия считали достоверными при р<0,05. Во избежание ошибки при множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони. Статистически обработанные данные представлены в виде Me (25%; 75%), где Me – медиана, (25%; 75%) – 25-й и 75-й процентили.

 Результаты и их обсуждение

По основному терапевтическому эффекту исследуемые антигипертензивные программы были сопоставимы. «Целевого» уровня АД на фоне лечения достигли 74,1% (20/27) человек в первой группе, 73,1% (19/26) – во второй, 74,1% (20/27) человек в третьей группе. Средняя суточная доза фозиноприла при этом составила 17,4±6,6 мг, амлодипина – 7,0±2,8мг, метопролола – 88,9±46,7 мг. Комбинированная терапия использовалась у 40,7% (11/27), 46,1% (12/26) и 44,4% (12/27) пациентов соответственно.

Одна пациентка из группы амлодипина была исключена из исследования по причине возникновения побочного эффекта (частая желудочковая экстрасистолия). В динамике по результатам СМАД отмечалось равномерное снижение САД и ДАД во всех группах (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей мониторирования АД и ЧСС на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом

Примечание. * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – p<0,001 при оценке динамики внутри групп. Достоверность межгрупповых различий приведена в таблице

Наиболее выраженное уменьшение ЧСС в нашем исследовании наблюдалось в группе метопролола (∆ЧССдень=-13%, р<0,001; ∆ЧССночь=-9,1%, р<0,001). В группе фозиноприла также имело место небольшое снижение ЧСС (∆ЧССдень=-6,5%, р=0,006; ∆ЧССночь=-3,3%, р=0,01). В группе, получающей амлодипин, в динамике не было получено статистически значимых изменений этого показателя.

Признаки гипертрофии миокарда были зарегистрированы у 54,3% (44/81) больных: в I группе у 48,1% (13/27), во II группе у 63% (17/27), в III группе у 51,8% (14/27) (р=0,829, критерий χ2). При проведении корреляционного анализа выявлено наличие положительной корреляционной связи между индексом массы миокарда ЛЖ и рядом показателей: возрастом (г=0,29, р=0,0087), индексом времени САД днем (г=0,22, р=0,045), вариабельностью САД днем (ВарСАД) (г=0,24, р=0,031) и уровнем пульсового АД (ПАД) (г=0,35, р=0,001). Следует также указать, что зафиксирована прямая корреляционная связь между этими же показателями и толщиной интимо-медиального комплекса (ТИМ) сонных артерий. Коэффициент корреляции между ТИМ и возрастом составил г=0,60, р<0,001; ТИМ и ВарСАД днем – г=0,33, р=0,0026; ТИМ и ПАД – г=0,38, р=0,0006.

Наибольший эффект в отношении регресса ГЛЖ по нашим данным имеют амлодипин и фозиноприл (рис. 1).

Рис. 1. Влияние терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом на массу миокарда и диастолическую функцию ЛЖ

Примечание. * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 при оценке динамики внутри групп. ИММЛЖ, ASE, г/м2 – индекс массы миокарда левого желудочка, ВИР, мс – время изоволюмического расслабления левого желудочка. p>0,05 при сравнении между группами

На фоне терапии метопрололом изменения массы миокарда не достигли уровня статистической значимости. Между индексом массы миокарда (ИММЛЖ) и временем изоволюмического расслабления (ВИР) (показателем, характеризующим диастолическую функцию миокарда) существует стойкая прямая корреляционная связь: исходно r=0,33, р=0,0024, через 6 месяцев лечения r=0,35, р=0,0016. Сообразно с уменьшением выраженности ГЛЖ происходило улучшение диастолической функции ЛЖ: максимальному эффекту в отношении обратного развития процессов ремоделирования миокарда в группе амлодипина (ΔИММЛЖII=-11,0%, р<0,001) соответствовало наиболее выраженное уменьшении ВИР (ΔВИРII=-21,4%, р<0,01).

При оценке состояния сосудов было выявлено наличие обратной корреляционной связи между толщиной интимо-медиального комплекса (ТИМ) и величиной эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) (г=-0,29, р=0,008). Наиболее предпочтительным в отношении сосудистого ремоделирования ока­зался фозиноприл за счет более выраженного снижения толщины интимо-медиального комплекса (ТИМ) сонных артерий (ΔТИМI=-14,3%, р<0,001) и позитивного влияния на эндотелиальную функцию (ΔЭЗВДI=+10,1%, р=0,41) (рис. 2). Амлодипин и метопролол оказывали меньший по сравнению с фозиноприлом эффект на гипертрофию сосудистой стенки (ΔТИМII=-13,8%, р<0,001 и ΔТИМIII=-7,1%%, р=0,015). Эндотелиальная функция на фоне терапии амлодипином изменилась незначительно (ΔЭЗВДII=+4,3%, р=0,75), в группе метопролола выявлено отрицательное влияние (ΔЭЗВДIII=-22,3%, р=0,01).

Рис. 2. Влияние терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом на структурное и функциональное состояние сосудов

Примечание. * – р<0,05; *** – р<0,001 при оценке динамики внутри групп. p>0,05 при сравнении между группами. ТИМ – толщина интимо-медиального комплекса, ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация.

У больных артериальной гипертонией в доклинической стадии нефропатии может регистрироваться повышенная резистентность внутрипочечных артерий (RI) [1]. На фоне терапии фозиноприлом RI уменьшается на всех уровнях, причем статистически значимо в дистальных отделах (ΔRIсегм.=-3,1%, р=0,015), что свидетельствует о позитивном влиянии лечения на почечную гемодинамику (рис. 3). Терапия амлодипином также способствовала улучшению почечного кровотока, но уступала фозиноприлу по выраженности эффекта. Между тем, до начала лечения в группе амлодипина регистрировался более высокий по сравнению с группой метопролола показатель периферического сопротивления кровотоку в устьях почечных артерий. На фоне терапии метопрололом отмечалось некоторое увеличение периферического сопротивления, статистически значимо в устье почечных артерий (ΔRIустье.=+2,4%, р=0,027).

Рис. 3. Динамика периферического сопротивления кровотоку по почечным артериям на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом

Примечание. *– р<0,05, ** – р<0,01 при оценке динамики внутри групп. RI – индекс циркуляторного напряжения

При проведении сравнения групп по скорости клубочковой фильтрации до и после лечения различий получено не было: до лечения р=0,157, через 6 месяцев лечения р=0,601 (метод Краскела-Уоллиса). Внутри каждой из групп имели место следующие изменения: в группе фозиноприла СКФ возросла на 12,1% (р=0,079), в группе амлодипина на 17,2% (р=0,006), в группе метопролола снизилась на 1,8% (р=0,211) (рис. 4).

Рис. 4. Влияние терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом на скорость клубочковой фильтрации

Примечание. * – р<0,01 при оценке динамики внутри групп. р>0,05 при сравнении между группами.

Результаты, полученные в нашей работе, позволяют сделать вывод о наличии у исследуемых препаратов дополнительных терапевтических эффектов помимо снижения уровня АД, которые нужно учитывать при назначении терапии. Наличие симптомов, в отношении которых выявлено положительное влияние той или иной фармакологической группы антигипертензивных препаратов у конкретного пациента, могут расцениваться как добавочные показания к их использованию.

 Выводы

• Терапия фозиноприлом (Моноприлом), амлодипином (Теноксом) и метопрололом (Метокардом) артериальной гипертонии I-II степени, I-II стадии на протяжении 6 месяцев не отличалась по степени снижения среднесуточных показателей артериального давления. Целевого уровня АД в первой группе достигли 74,1% пациентов, во второй – 73,1%, в третьей группе – 74,1%.
• Амлодипин и фозиноприл в отличие от метопролола обладали кардиопротективным действием: индекс массы миокарда левого желудочка снизился на 11,0% и 10,8% соответственно. Фозиноприл, амлодипин и в меньшей степени метопролол уменьшали толщину интима-медиального комплекса сонных артерий (на 14,3%, 13,8% и 7,1%).
• Фозиноприл обладал более выраженным нефропротективным действием в виде уменьшения периферического сопротивления внутрипочечному кровотоку. Амлодипин так же оказывал благоприятный эффект на почечную гемодинамику, но несколько уступал фозиноприлу по выраженности эффекта, увеличивал скорость клубочковой фильтрации.