Длительная активная антитромбоцитарная терапия способна уменьшить частоту необратимых атеротромботических осложнений после чрескожной реваскуляризации миокарда: результаты исследования CREDO

Ранее было установлено, что добавление блокаторов рецептора АДФ (клопидогреля, тиклопидина) к ацетилсалициловой кислоте на 2-4 нед после эндопротезирования (стентирования) коронарных артерий повышает эффективность профилактики тромботических осложнений. Однако оптимально время начала и продолжительность комбинированной антитромботической терапии при чрескожной реваскуляризации миокарда (ЧРМ) оставались невыясненными. Первым специально спланированным проспективным клиническим испытанием, призванным ответить на эти вопросы, явилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation – Клопидогрель для снижения частоты неблагоприятных событий за время наблюдения).

Критерии включения и невключения. В исследование включались больные старше 21 года с симптомами коронарной болезни сердца и объективными свидетельствами наличия ишемии миокарда, которых рассматривали в качестве кандидатов для ЧРМ со стентированием коронарных артерий или применением других приспособлений. В исследование не включались пациенты с противопоказаниями к антитромботическим лекарственным средствам, стенозом ствола левой коронарной артерии > 50%, невозможностью стентирования из-за анатомических особенностей коронарных артерий, планирующейся поэтапной реваскуляризацией, неудачной попыткой реваскуляризации миокарда в предшествующие 2 нед, а также получившие фибринолитик в предшествующие 24 ч, блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов в предшествующие 7 сут или клопидогрель в предшествующие 10 сут.

Лечебные подходы. Больные были рандомизированы в 2 группы:

• получивших клопидогрель в дозе 300 мг и ацетилсалициловую кислоту в дозе 325 мг внутрь за 3-24 ч до ЧРМ ('группа клопидогреля');
• получивших плацебо клопидогреля и ацетилсалициловую кислоту в дозе 325 мг внутрь за 3-24 ч до ЧРМ ('группа плацебо').

Сразу после окончания ЧРМ в обеих группах начинался регулярный прием клопидогреля 75 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты 325 мг/сут внутрь на протяжении 28 сут. В дальнейшем больные, получившие увеличенную дозу клопидогреля до ЧРМ, продолжали его использование в дозе 75 мг/сут вплоть до окончания 12-месячного периода наблюдения; рандомизированные в группу начала использования клопидогреля после ЧРМ получали плацебо. Доза ацетилсалициловой кислоты в эти сроки выбиралась врачом, проводившим исследование, и колебалась от 81 до 325 мг/сут.

Конечные точки. Первичной конечной точкой, оцениваемой за 1 год, являлась сумма случаев смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у всех больных, включенных в исследование. Первичной конечной точкой в первые 28 сут после ЧРМ являлась сумма случаев смерти, ИМ и необходимости в немедленном повторном инвазивном вмешательстве на той же коронарной артерии у больных, подвергшихся ЧРМ. Заранее спланированный анализ включал также оценку каждого из компонентов первичной конечной точки, выделение подгрупп больных, получивших клопидогрель за < 6 и > 2 раз выше верхней границы нормы вне связи с реваскуляризацией миокарда, > 3 раз выше верхней границы нормы после ЧРМ и >5 раз выше верхней границы нормы после операции коронарного шунтирования. Наличие учитываемых событий устанавливал независимый комитет экспертов, не имевший информации о том, в какую группу был рандомизирован пациент.

Таблица. Частота неблагоприятных исходов в течение 1 года в исследовании CREDO: сравнение групп клопидогреля и плацебо

Характеристика больных. С июня 1999 по апрель 2001г. в 99 центрах США и Канады было рандомизировано 2116 больных (1053 в группу клопидогреля и 1063 в группу плацебо) в возрасте в среднем около 62 лет, преимущественно мужского пола (71,4%). Сахарным диабетом страдали 26,5%. Показанием для ЧРМ в 53% случаев явилась нестабильная стенокардия, в 33% стабильная стенокардия или другие проявления ишемии миокарда, в 14% недавно перенесенный ИМ.

ЧРМ была проведена в 86% случаев (900 человек в группе клопидогреля, 915 человек в группе плацебо). У 4% больных было выполнено коронарное шунтирование, примерно 8% лечились медикаментозно (без реваскуляризации миокарда). Среди больных, подвергшихся ЧРМ, процедура расценена как успешная у 97%; стентирование выполнено у 89%, изолированная баллонная ангиопластика у 6%, атеректомия у 6,5%. Блокаторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов (преимущественно абциксимаб) вводились в 45% случаев (в 23% по замыслу исследования решение об их использовании принималось при рандомизации).

В группе клопидогреля среднее время после приема нагрузочной дозы до ЧРМ составило 9,8 ч, при этом 49% получили препарат за 6-24 ч до вмешательства.

Исходы в первые 28 сут. Сумма случаев смерти, ИМ и необходимости в немедленном повторном инвазивном вмешательстве на той же коронарной артерии у больных, подвергшихся ЧРМ, в группе предварительного назначения клопидогреля составила 6,8%, в группе плацебо 8,3%, что соответствует снижению риска на 18,5%. Это различие не было статистически значимым (95% границы доверительного интервала от 41,8% до - 14,2%; р=0,23). При учете всех больных, рандомизированных в исследование (анализ 'по намерению лечить'), результат оказался аналогичным (частота событий 6,2 и 7,8% соответственно, снижение риска на 20,9%; р=0,15).

При анализе подгрупп оказалось, что если первая доза клопидогреля назначалась за 6-24 ч до ЧРМ, влияние на сумму неблагоприятных исходов заметно больше – снижение риска составляло 38,6% и было почти достоверным (95% границы доверительного интервала от 62,9 до -1,6%; р=0,051). Эффект был достигнут в первые несколько суток после ЧРМ и в последующий месяц не увеличивался. Применение нагрузочной дозы за 3-<6 ч до ЧРМ не имело преимуществ перед назначением более низкой дозы препарата после вмешательства (снижение риска на 13,4%, 95% границы доверительного интервала от 29,8 до -83,3%; р=0,6). Тенденция к преимуществу нагрузочной дозы клопидогреля за 6-24 ч до ЧРМ и отсутствию пользы от применения препарата за 3-<6 ч до вмешательства отмечена также в подгруппах больных, получавших и не получавших блокаторы ГП IIb/IIIa тромбоцитов, с обострением ИБС и без него, с сахарным диабетом и без него.

Использование нагрузочной дозы клопидогреля до ЧРМ не приводило к ощутимому увеличению риска кровотечений. Частота крупных кровотечений у получавших клопидогрель и плацебо составляла 4,8 и 3,8% (р=0,24), незначительных - 3,0 и 2,2% соответственно (р=0,22). Почти все кровотечения были связаны с инвазивными вмешательствами. При введении блокаторов ГП IIb/IIIa тромбоцитов тенденция к более частому возникновению незначительных кровотечений в группе нагрузочной дозы клопидогреля была более отчетливой (2,8 против 1% соответственно; р=0,08). Смертельных или внутричерепных кровотечений не было.

Исходы за 1 год. К концу 1-го года наблюдения исследуемый препарат продолжали принимать 63% больных из группы клопидогреля и 61% из группы контроля (плацебо). Данные о частоте клинических исходов для всех рандомизированных больных представлены в таблице. Длительное использование клопидогреля привело к достоверному уменьшению суммы случаев смерти, ИМ и инсульта (снижение риска на 26,9%; р=0,02). Аналогичная тенденция имелась при учете смерти, частоты ИМ и в меньшей степени инсультов.

Однако следует учитывать, что число изученных больных (и конечных точек) было недостаточным для статистически обоснованных выводов о сравнительной частоте отдельных неблагоприятных исходов. Величина положительного влияния комбинированного лечения на первичную конечную точку была сходной в подгруппах больных, получавших и не получавших блокаторы ГП IIb/IIIa тромбоцитов, с особстрением ИБС и без него, с сахарным диабетом и без него, при стентировании коронарных артерий и других способах ЧРМ, у мужчин и женщин. Хотя статистически значимый эффект отмечен только у лиц без сахарного диабета и при стентировании коронарных артерий, отсутствие достоверности в других подгруппах может быть следствием недостаточного количества вошедших в них больных.

Кривые накопления неблагоприятных исходов продолжали расходиться на протяжении всего года, что свидетельствует об увеличении эффекта с течением времени. Риск суммы учитываемых необратимых атеротромботических осложнений после первых 4 нед. достоверное уменьшился на 37,4% (95% границы доверительного интервала от 1,8 до 60,1%; р=0,04).

На частоту повторных реваскуляризаций миокарда добавление клопидогреля к ацетилсалициловой кислоте не повлияло.

Добавление клопидогреля к ацетилсалициловой кислоте на протяжении 1 года сопровождалось тенденцией к увеличению частоты крупных кровотечений (8,8 против 6,7% соответственно; р=0,07), примерно две трети из которых возникли в связи с операциями коронарного шунтирования.

Выводы. В исследовании CREDO получены доказательства пользы от длительного (на протяжении 1 года) использования сочетания фиксированной дозы клопидогреля (75 мг 1 раз/cут) и ацетилсалициловой кислоты (81-325 мг 1 раз/сут) после плановых процедур ЧРМ (в основном стентирования коронарных артерий). Эти результаты согласуются с фактами, полученными на больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST в исследовании PCI-CURE. Назначение нагрузочной (ударной) дозы клопидогреля в 300 мг за 6-24 ч до ЧРМ может способствовать предотвращению тромботических осложнений во время и вскоре после вмешательства. Оптимальный размер первоначальной дозы клопидогреля и оптимальное время его назначениия до ЧРМ продолжают уточняться.