Сравнительный фармакоэкономический анализ схем лекарственной индукции суперовуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения

Введение

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), включающие экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — современные высокотехнологичные методы медицинской помощи, эффективно применяемые при лечении бесплодия. Так, в 2014 г. с помощью ВРТ в России родилось 18 423 ребёнка, что примерно на 23% больше, чем в 2013 г.

Важной частью процедуры ЭКО является стимуляция яичников женщины с целью получения большого количества ооцитов и гормональная поддержка после переноса эмбриона в полость матки.

Для стимуляции суперовуляции применяют следующие виды гормональной терапии:

• на этапе овариальной стимуляции — гонадотропины;
• для профилактики преждевременного пика ЛГ (лютеинизирующий гормон) — аналоги ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона);
• на этапе финального созревания фолликула и триггера овуляции — ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), или, в случае необходимости агонист ГнРГ.

Пациенты, участвующие в программе вспомогательной репродукции, обеспечиваются лекарственными препаратами за счёт средств системы обязательного медицинского страхования в рамках программы государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи. Рациональное расходование финансовых средств, выделяемых для оказания медицинской помощи, может привести к экономии или перераспределения бюджета и лечению большего количества пациентов.

Новые препараты и схемы их применения для стимуляции функции яичников в программе ЭКО продолжают разрабатываться и модифицироваться. В этой связи представляется целесообразным проведение сравнительной фармакоэкономической оценки различных комбинаций гонадотропинов в этих схемах.

В данной работе сравнивали рекомбинантный ФСГ пролонгированного действия — препарат корифоллитропин α, однократная инъекция которого действует первые семь дней, и как монотерапия, и с дополнительным введением фоллитропина β, начиная с восьмого дня стимуляции, а также второй рекомбинантный ФСГ ежедневного введения — препарат фоллитропин α.

Цель исследования

Определить схему индукции суперовуляции, которая будет наиболее фармакоэкономически обоснованной. Для достижения поставленной цели был проведён сравнительный фармакоэкономический анализ использования (1) корифоллитропина α с ганиреликсом и (2) фоллитропина α с цетрореликсом. Сочетание этих лекарственных препаратов между собой (корифоллитропин с ганиреликсом и фоллитропин с цетрореликсом, а не иначе) было обусловлено реальной клинической практикой использования данных лекарственных препаратов.

Методология исследования

Фармакоэкономический анализ базировался на гипотезе о равной клинической эффективности сравниваемых двух схем индукции суперовуляции. На первом этапе анализа проводили целенаправленный поиск информации о сравнительных исследованиях эффективности и безопасности фоллитропина α и фоллитропина β в доступных источниках (Medline, PubMed, Cochrane Library).

По ключевой фразе ««follicle stimulating hormone, human, with HCG C-terminal peptide» [Supplementary Concept] OR «follicle stimulating hormone, human, with HCG C-terminal peptide» [All Fields] OR «corifollitropin alfa» [All Fields]» в базе данных PubMed было найдено 47 публикаций, в базе данных Cochrane Library — 1.

После исключения одинаковых исследований, исследований на животных, исследований, посвящённых лекарственной форме препарата и изучению оптимальной дозы препарата осталось 2 крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности и безопасности применения корифоллитропина α для индукции суперовуляции и множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения по сравнению с фоллитропином β: исследование ENGAGE — Devroey P. et al., 2009 г. [1] и исследование ENSURE — Obruca A. et al., 2010 г. [2], а также систематический обзор Pouwer A.W. et al., 2012 г. [3]. Эти работы рассматривали отдельно. Основными клиническими исходами служили:

• развивающаяся беременность сроком не меньше 10 недель после переноса эмбрионов;
• количество яйцеклеток, полученных путём стимуляции яичников.

На следующем этапе исследования проводили анализ затрат на применение сравниваемых альтернативных схем на основе информации о ценах, режимах дозирования и особенностях применения.

Так как лекарственные препараты (корифоллитропин α, фоллитропин α, ганиреликс и цетрореликс) включены в перечень ЖНВЛП, то для расчётов стоимости курса лечения были использованы зарегистрированные предельные отпускные цены производителя (с учётом НДС) [4]. Дополнительным источником информации служили средние цены препаратов по результатам проведённых аукционов. В частности, их использовали для проведения анализа чувствительности результатов (в качестве альтернативного варианта).

При использовании корифоллитропина α может потребоваться дополнительное введение фоллитропина β. Так, в частности, 32,9% женщин, которые использовали корифоллитропин α в рамках исследования ENGAGE [1], после однократной инъекции не потребовалось дополнительное применение фоллитропина β. Эту особенность учитывали при проведении сравнительной фармакоэкономической оценки. Режим применения, дозы лекарственных препаратов и длительность курса фармакотерапии соответствовали инструкциям по медицинскому применению и Стандарту медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий [5, 6, 7]:

1)           корифоллитропин α в дозе 100 мкг или 150 мкг — однократно. Доза зависит от массы тела пациенток (до 60 кг — 100 мкг; свыше 60 кг —150 мкг), но не отражается на результатах фармакоэкономического анализа, так как стоимость препарата как в дозе 100 мкг, так и в дозе 150 мкг одинакова;

• + ганиреликс в дозе 0,25 мг ежедневно (1 мг на курс);
• у части пациентов + фоллитропин β в дозе 150 МЕ ежедневно начиная с 8-го дня до дня введения триггера овуляции.

2)           фоллитропин α в дозе 150 МЕ ежедневно;

• + цетрореликс в дозе 0,25 мг ежедневно (1 мг на курс).

Длительность курса применения лекарственных препаратов в соответствии со Стандартом медицинской помощи была ограничена 16 днями.

На заключительном этапе исследования проводили сравнение полученных результатов, оценку потенциальной экономии, а также долю стоимости изучаемых лекарственных препаратов в структуре затрат на применение вспомогательных репродуктивных технологий в рамках программы государственных гарантий бесплатной медицинской помощи; тариф на один случай применения ВРТ 178 630 рубля [8].

Также проводилась оценка доли стоимости изучаемых лекарственных препаратов в структуре затрат на применение ВРТ за счет средств ОМС. В связи с разной стоимостью региональных тарифов ОМС на один случай применения ВРТ в условиях стационара и дневного стационара была рассчитана средняя стоимость данного тарифа. Для расчета средней стоимости тарифа использовались данные регионов, участвовавших в 2014 году в закупке рассматриваемых лекарственных препаратов. Средняя стоимость тарифа ОМС в условиях стационара на один случай оказания ВРТ составила 137 131 руб., в условиях дневного стационара – 95 542 руб.

Результаты

Для подтверждения гипотезы о равной эффективности схем стимуляции суперовуляции с использованием различных гонадотропинов отдельно рассматривали данные из пяти источников:

1)           систематический обзор Pouwer A.W. et al., 2012 г.,

2)           клиническое исследование ENGAGE — Devroey P. et al., 2009 г.,

3)           клиническое исследование ENSURE — Obruca A. еt al., 2010 г.,

4)           Williams R.S. et al., 2003 г.,

5)           Harlin J. et al., 2002 г.

В систематическом обзоре Pouwer A.W. et al. [3] было проанализировано 4 крупных РКИ с общим числом пациенток 2 335. Сравнение корифоллитропина α и фоллитропина β не показало достоверных различий в общем коэффициенте рождаемости (OR 0.92; 95%, ДИ 0,76 — 1,10). Был сделан вывод о том, что применение корифоллитропина α в средних дозах является безопасным методом лечения при проведении искусственного оплодотворения и по эффективности не уступает применению фоллитропина β.

В исследовании ENGAGE [1] проводилось сравнение (1) применения корифоллитропина в дозе 150 мкг и (2) ежедневное применение фоллитропина β в дозе 200 МЕ/сут в течение 7 первых дней контролируемой стимуляции яичников у женщин при проведении искусственного оплодотворения. В данном исследовании принимали участие женщины с массой тела выше 60 килограмм и ниже 90 килограмм. Для каждой группы пациенток был получен хороший результат — в 1-ой группе 39% и во 2-ой группе 38,1% продолжающихся беременностей сроком не меньше 10 недель после переноса эмбрионов. В группе, принимавшей корифоллитропин α, наблюдалось большее количество полученных путём гиперстимуляции яйцеклеток, что показывает высокий ответ яичников на стимуляцию корифоллитропином α. Одна треть женщин (32,9%) в группе, получавших корифоллитропин α, достигла критериев для введения триггера овуляции к 8-му дню с начала стимуляции. Таким образом, им не требовались дополнительные инъекции фоллитропина β.

В исследовании ENSURE [2] изучалась эффективность и безопасность применения корифоллитропина α в дозе 100 мкг у женщин с массой тела 60 кг и менее в сравнении рФСГ ежедневного введения 150 МЕ в течение первых 7 дней стимуляции. Дизайн данного исследования схож с вышеописанным исследованием ENGAGE. Среднее количество ооцитов, полученных на начатый цикл, в группе корифоллитропина α — 13,3 (СО 7.3), группе фоллитропин β — 10,6 (СО 5.9). Среднее количество эмбрионов хорошего качества на 3-й день было схожим в обеих группах (3,4 для группы корифоллитропина α и 3,0 для группы фоллитропина β). В данном клиническом исследовании не оценивался такой параметр эффективности как развивающаяся беременность, поскольку он не являлся конечной точкой из-за размера выборки пациентов. Дополнительно исследователями установлено, что у одной трети (32,8%) пациенток в группе корифоллитропина α критерий для введения ХГЧ был достигнут на 8 день стимуляции.

Описанные результаты клинических исследований частично подтвердили предположение о равной эффективности корифоллитропина α и фоллитропина β. Так, не было выявлено достоверных различий в количестве развивающихся (более 10 дней) беременностей; однако в исследованиях показана несколько большая эффективность корифоллитропина α по количеству получаемых яйцеклеток и эмбрионов. Это учитывали при интерпретации результатов анализа минимизации затрат, однако, влияние различий на результаты фармакоэкономического анализа не оценивали.

Также, в ходе проведения фармакоэкономического исследования руководствовались равенством клинической эффективности фоллитропина α и фоллитропина β, доказанной в клинических исследованиях [9, 10].

Для анализа стоимости лекарственных препаратов, используемых для индукции овуляции, применяли зарегистрированные цены ЖНВЛП (табл. 1), а также рекомендуемые в инструкциях по медицинскому применению и Стандарте медицинской помощи режимы дозирования.

На основании этих данных, а также с учётом дозировок определили количество упаковок лекарственных препаратов на курс индукции овуляции: 1 упаковка корифоллитропина α (Элонва®) или 8 упаковок фоллитропина α (Гонал-Ф®), 4 упаковки ганиреликса (Оргалутран) или цетрореликса (Цетротид). Часть пациентов (67,1%), использующих препарат Элонва®, при необходимости назначали фоллитропин β (Пурегон®) — 5 упаковок.

В результате расчётов определены стоимости курсов применения лекарственных препаратов:

• корифоллитропин α + ганиреликс — 24 513 руб.;
• фоллитропина α + цетрореликс — 47 102 руб.

В случаях необходимости дополнительного введения фоллитропина на 8-ой день после инъекции корифоллитропина α: корифоллитропин α + ганиреликс + фоллитропина β — 44 775 руб. С учётом доли женщин, которым потребовалось назначение фоллитропина β, стоимость составила 38 108,5 руб.

Экономия бюджета при использовании схемы индукции суперовуляции с корифоллитропином α составила 8 993,5 руб., что составляет 24% по отношению к стоимости курса корифоллитропином α. Таким образом, используя эту схему у 4-х пациенток, можно сэкономить бюджет на назначение схемы с корифоллитропином α ещё у одной пациентки. При наличии фиксированного бюджета, вместо 100 можно пролечить 123 женщин.

В результате проведения одностороннего анализа чувствительности результатов, при использовании в качестве альтернативного варианта цены препаратов по результатам проведённых аукционов, было выявлено увеличение экономии при использовании схемы с корифоллитропином α в абсолютном выражении (экономия = 9 378 руб.), но не в относительном (экономия = 17%).

Доля стоимости рассмотренных схем лекарственных препаратов в структуре затрат на применение вспомогательных репродуктивных технологий в рамках тарифа на один случай применения ВРТ по программе государственных гарантий бесплатной медицинской помощи на 2015 год колеблется от 21 до 37% в зависимости от используемой схемы индукции овуляции и источника информации о ценах на лекарственные препараты.

Заключение

Проведённый фармакоэкономический анализ с применением анализа минимизации затрат выявил, что схема индукции суперовуляции с применением корифоллитропина α является доминирующей. Экономические преимущества данной схемы можно дополнить клиническими, связанными с созреванием большего количества яйцеклеток и эмбрионов.