Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Нейротоксичность лекарств

https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032

Полный текст:

Аннотация

Нейротоксичность - нередкое явление при применении лекарственных средств многих терапевтических классов. Проявления нейротоксичности варьируют от ототоксичности, висцеральной нейропатии и нейромышечной блокады (поражение периферической нервной системы) до нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии, судорог и неконвульсивного эпилептического статуса (поражение центральной нервной системы). В статье приведены предрасполагающие факторы нейротоксичности, а также механизмы её развития. На примере нейроактивных лекарств (антиконвульсанты, анестетики и психотропные средства) рассмотрено их воздействие в антенатальном периоде и во время кормления грудью. В постнеонатальном периоде заметную роль в оказании нейротоксического эффекта играют антибиотики, в частности ß-лактамы и фторхинолоны.

Для цитирования:


Постников С.С., Костылева М.Н., Грацианская А.Н., Ермилин А.Е., Строк А.Б., Шатунов С.М. Нейротоксичность лекарств. Качественная клиническая практика. 2017;(4):68-72. https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032

For citation:


Postnikov S.S., Kostyleva M.N., Gratsianskaya A.N., Ermilin A.E., Strok A.B., Shatunov S.M. Neurotoxicity of drugs. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2017;(4):68-72. (In Russ.) https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032

Введение

История изучения нейротоксичности лекарственных средств (ЛС) началась в ранние 90-е годы XX века, когда Turner описал побочный эффект бромидов в виде седации, снижения когнитивности и аффективных проявлений.

С тех пор внимание к этой проблеме только усилилось, во-первых, ввиду её важности, а, во-вторых, в связи с колоссальным ростом лекарственного рынка и многочисленности лекарственных средств, у которых был отмечен нейротоксический эффект — антибиотики, глюкокортикостероиды, противовирусные средства, статины, антипсихотики, антиконвульсанты, анестетики [1—4].

Общей встречаемости нейротоксичности лекарств, вероятно, быть не может ввиду огромного разрыва между описанием отдельных случаев, например, от генерализованных судорог при передозировке лидокаина [5], до значительной частоты депрессивных расстройств (40%) и суицидальных мыслей (47%) у антиконвульсантов [6]. Мешает общей статистике и разнообразие проявлений нейротоксичности лекарственных средств: изменение вкуса, поражение зрительного нерва, делирий, психотические реакции и достаточно высокий уровень смертности (12—26%) от неврологических осложнений пациентов после трансплантации костного мозга, большая часть которых (64,7%) вызвана кровоизлияниями или ишемией мозга [7, 8].

Предрасполагающие факторы

Прежде всего это способность лекарственных средств проникать и накапливаться в ЦНС, определяемое состоянием гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в частности, экспрессией (генетическим полиморфизмом) транспортёра органических анионов (ОАТ 1,3 и 1А2); липофильностью препарата (соотношением концентрации СМЖ:плазма) и эффективностью работы эвакуаторных систем ЦНС. Последних несколько: Р-гликопротеин; белок, определяющий резистентность к раку груди (BCRP) и протеин-2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP-2).

Усиливает вероятность нейротоксичности лекарственных средств почечная и (или) печёночная недостаточность с нарушением элиминации, отягощённый анамнез по нейропсихическим заболеваниям и фоновые структурные аномалии головного мозга. При этом особо отмечается склероз гиппокампа. Кроме того, поскольку влияние лекарственных средств на мозг может начаться ещё антенатально и продолжиться в период кормления грудью, то будут иметь значение такие фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, как их способность пересекать плаценту, а в последующем накапливаться в грудном молоке.

Но, главным предрасполагающим фактором нейротоксичности лекарственных средств у детей является их незрелый, но интенсивно развивающийся мозг, с наиболее ранимым периодом — от 6 мес гестации до первых нескольких лет постнатальной жизни [9].

Рассмотрим, прежде всего, нейротоксические последствия применения тех лекарственных средств, которые и предназначены для воздействия на ЦНС — антиконвульсанты и анестетики.

Антиконвульсанты (АК)

Несмотря на длительную историю применения фенобарбитала (>100 лет), фенитоина (>75 лет) и газовых анестетиков — галотан, изофлюран (>50 лет), их влияние на развитие мозга всё ещё плохо изучено. По этой причине применение этих и других нейроактивных лекарственных веществ во время беременности и в младенчестве является одной из острых проблем неонатологии, неврологии и клинической фармакологии [10].

Это особенно актуально с учётом роста за последние 10 лет числа беременных женщин, больных эпилепсией, и увеличения количества АК. Только в США ежегодно рожают детей более 30 000 больных эпилепсией женщин. При этом надо учесть и то, что АК применяются у беременных для лечения не только эпилепсии, но и других заболеваний — нейропатической боли, мигрени, биполярных психических расстройств [11].

Все АК тератогенны в той или иной степени. Однако их тератогенность связывается, прежде всего, с большими (старыми) препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и, особенно, вальпроаты), значительно сокращаясь или вовсе убывая у более новых АК — леветирацетам, ламотриджин, топирамат [12].

В целом частота пороков развития (включая ЦНС) у детей, рождённых от матерей, принимавших АК, составляет примерно 4—6% против 2—4% у не принимавших эти препараты.

Хотелось бы отметить при этом, что принятое в литературе посиндромное деление пороков в привязке к какому-нибудь антиконвульсанту (фенитоиновый, фенобарбиталовый, карбамазепиновый и т.п. синдромы) нам кажется (как и Schmidt D., 1992 г.) не вполне оправданным ввиду недостаточной их специфичности. Во всех случаях это набор одних и тех же (в разных сочетаниях) стигм дисэмбриогенеза и поэтому более уместным мы бы считали название «фетальный антиконвульсантный синдром» [13].

Риск тератогенности АК (категория D по классификации FDA), помимо упомянутых в начале статьи факторов, во многом определяется особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременной и плода. И здесь надо выделить фетонегативные и фетопротективные факторы (табл. 1).

В условиях приёма беременной лекарственных средств плацента является элиминирующим органом, а плод становится невольным восприемником, объектом лечения, но его развивающийся мозг мало приспособлен для противодействия лекарственным препаратам.

Но существуют у беременной и внутриутробного ребёнка также контрнегативные, фетопротективные механизмы по отношению к принимаемым лекарственным средствам и их немало.

Допустимо, что названные фетопротективные механизмы и умелые действия врача в состоянии в большинстве случаев предотвратить или ослабить тератогенное действие АК. Предполагается также существование генотипа, особо чувствительного к тератогенному влиянию АК [15]. Так, по данным [11], только 6% беременных женщин с эпилепсией, лечившихся несколькими АК, рожают детей с большими пороками (включая микроцефалию и дефект нервной трубки) и 3,7% женщин, получавших монотерапию. Помимо оказания тератогенного эффекта у фенобарбитала, были описаны также отдельные случаи абстинентного синдрома у новорождённых. Неонатальный синдром отмены, кроме того, встречался у новорождённых, чьи матери во время беременности принимали антидепрессанты циталопрам или флуоксетин — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Однако не все изменения очевидны при рождении и в этом смысле представляет интерес катамнез детей в возрасте 3 и 4,5 лет, подвергшихся внутриутробно воздействию АК и не имевших при рождении больших пороков. И тут мнения, как это часто бывает, разделились.

По данным, приводимым Gedzelman E. [15], монотерапия фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом не влекла за собой существенных изменений IQ. Более низкие показатели IQ (в том числе снижение оперативной памяти) были выявлены у вальпроатов и имели дозозависимый характер. Эти дети нуждались в дополнительном обучении.

Однако в цитируемых Nie Q. [11] результатах отсроченных исследований говорится о том, что все АК (кроме карбамазепина) влияют на интеллектуальные способности детей, а Turski C. [16] не делает исключения и для карбамазепина.

Понятным образом когнитивные способности (поведенческий тератогенез) выглядели хуже у детей после политерапии АК беременных.

Ведущая гипотеза объясняет эти нарушения возникающим под влиянием АК апоптоза нейронов и дисфункцией выживших нейроклеток [15]. Подтверждение этой гипотезе было найдено при проведении МРТ головного мозга у молодых взрослых, подвергшихся пренатально воздействию АК. Были выявлены минимальные морфологические изменения в сером веществе (в сравнении с контрольной группой здоровых того же возраста) в базальных ганглиях и гипоталамусе [16].

Представляет интерес и такой отсроченный эффект АК (фенитоина), также связанный с нервной системой (на этот раз периферической), как развитие нейробластомы у детей с признаками гидантоинового синдрома [17].

Лактация и АК, психотропные препараты (антидепрессанты, антипсихотики). Практически все АК в той или иной степени проникают в грудное молоко, если кормящая мать постоянно их принимает. Однако выраженная нейротоксичность связывается только с барбитуратами и проявляется седативным эффектом: повышенная сонливость, вялое сосание, мышечная гипотония, плохая прибавка в массе тела. Рекомендуемый в таких случаях отказ от грудного вскармливания может сопровождаться развитием у ребёнка абстинентного синдрома: резкая возбудимость, бессонница, тремор, постоянный крик [12].

Антидепрессанты

1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препаратом первого выбора рекомендуют пароксетин или сертралин, создающий низкие концентрации в грудном молоке и сыворотке ребёнка и ассоциирующиеся с минимальным количеством побочных эффектов — повышенная раздражительность, беспокойство, нарушение сна. Флуоксетин не рассматривается в качестве препарата выбора при лактации из-за длительного периода полувыведения (особенно активного метаболита) и способности накапливаться в крови новорождённого с угрозой развития тяжёлых неврологических осложнений (кома у ребенка, мать которого принимала препарат во время беременности и в период кормления грудью).

2. Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В группе ТЦА наиболее изученными и безопасными препаратами считаются нортриптилин и имипрамин, создающие ничтожные концентрации в крови грудного ребёнка. Кормящей грудью женщине не рекомендуется принимать доксепин из-за наличия у него метаболита длительного действия и способного вызвать у ребёнка выраженный седативный эффект и угнетение дыхания.

Антипсихотики

1) Препараты I поколения (например, хлорпромазин и флуфеназин) способны к кумуляции с оказанием седативного эффекта у грудного ребёнка. А вот галоперидол относится к числу достаточно безопасных, хотя и отмечается в отдельных случаях замедление темпов психомоторного развития.

2) Атипичные антипсихотики. Рисперидон (из-за повышенного риска экстрапирамидных расстройств), а клозапин (из-за способности накапливаться в грудном молоке при длительном приёме и вызывать повышенную сонливость, отставание в речевом развитии и даже судороги) не рекомендуется женщинам в период кормления грудью.

Сведения об оланзапине противоречивы, хотя считается, что риск от его применения в период лактации может превышать пользу.

Достаточно безопасным считается кветиапин (в монотерапии), создающий низкие концентрации в молоке и соответственно в крови ребёнка, что и обуславливает его хорошую переносимость [13].

Анестетики

При проведении общего обезболивания роженицы в случае патологических родов у новорождённого может развиться синдром угнетения ЦНС («анестезированный ребёнок»). При использовании в/в препаратов для обезболивания (пропофол, кетамин) их элиминация зависит от биотрансформации в печени и экскреции через почки. Поскольку обе функции у новорождённых (особенно недоношенных) не полностью развиты, то время, требуемое для выведения этих анестетиков (и соответственно выхода из состояния анестезии) может быть более длительным, чем в случае применения ингаляционных средств — закись азота, севофлуран, галотан [14].

Вместе с тем однократное и непродолжительное (менее часа) воздействие как в/в, так и ингаляционных анестетиков, скорее всего, не способны вызвать серьёзных нейротоксических последствий.

Однако FDA предупреждает, что седация или общее обезболивание, длящееся более 3 ч или осуществляемое многократно в критический период развития мозга (последний триместр беременности и первые три года постнатального периода) ассоциировано в последующем с нарушением когнитивных функций (долговременная память, обучаемость) у ребёнка, что обусловлено гибелью нейроклеток [18].

Поскольку нейрогенез в отдельных областях моз- га продолжается всю жизнь, то с окончанием критического периода в развитии мозга не заканчивается негативное влияние на него лекарственных средств. Так, по данным [19], клиническая картина злоупотребления психоактивными веществами у детей школьного возраста в 76,2% случаев характеризуется снижением интеллектуально-мнестических функций. Более широким спектром нейропсихических нарушений обладают антиконвульсанты и здесь выделяется фенобарбитал. Подавляя эпилептиформную активность, АК воздействуют также на области мозга, вовлечённые в процессы памяти, обучения и регуляции эмоциональных реакций через ГАМК, — серотонин, — и антиглютаматергические механизмы [12].

К сожалению, нейротоксичность не ограничивается приёмом только нейроактивных препаратов. Лекарств, чьими побочными эффектами является поражение (той или иной степени и вида) центральной или периферической нервной системы, достаточно длинный список.

Остановимся на некоторых группах из этого списка более подробно. По данным итальянских авторов [20], большинство нежелательных реакций (в том числе нейротоксических) развивалось при применении антибиотиков. Возможно это — не случайно, ведь многие из них, например, β-лактамы и фторхинолоны используются для лечения менингита, а значит должны хорошо проникать через ГЭБ и накапливаться в СМЖ и мозге.

β-лактамы

Нейротоксичность, ассоциированная с этой группой антибиотиков, разнообразна: энцефалопатия, нарушение ментального статуса, миоклонус, судороги, порхающий тремор, неконвульсивный статус эпилептикус.

Механизм:

  • Концентрационно-зависимый конкурентный антагонизм мозговой γ-аминобутировой кислоты (GABA) — главного ингибиторного нейротрансмиттера.
  • Индукция высвобождения цитокинов, включая TNF-α, который может оказывать прямую церебральную токсичность.
  • Увеличение глютаматергической активности.

Предрасполагающие факторы:

  • большие дозы;
  • почечная недостаточность с увеличением соотношения концентрации СМЖ/кровь до 34— 45% при обычных 10%;
  • фоновые аномалии ЦНС [21, 22].

Фторхинолоны

Спектр нейропсихических нарушений при применении этой группы антибиотиков также достаточно широк: транзиторные психозы, инсомния, тревожность, депрессия, головная боль, очень редко (0,9—2%) встречаются судорожные реакции, главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (эуфиллин, имипенем, метронидазол).

Механизм этих осложнений видится в противодействии фторхинолонов связыванию γ-аминомасляной кислоты со своим рецептором.

Отмечается, что способность фторхинолонов проникать в ЦНС не всегда коррелирует с потенциальной эпилептогенностью. Так, например, офлоксацин, чья концентрация в СМЖ составляет 50% от сывороточной, менее нейротоксичен, чем ципрофлоксацин, у которого этот показатель вполовину меньше [23—25].

И последнее. Уже говорилось выше о значении генетических факторов, возраста и дозы лекарственных средств в возникновении нейротоксичности. Несколько примеров-напоминаний о препаратах из других терапевтических групп.

Нафазолин (Нафтизин) — средство для лечения ринита — противопоказан детям до 1 года в концентрации 0,05% и до 18 лет в концентрации 0,1%. Вследствие резорбции из носовой полости (из-за ошибочного применения у детей первого года жизни) оказывает выраженный нейротоксический эффект — тяжёлое угнетение ЦНС (собственные неопубликованные данные).

Пропофол — наркозное неингаляционное средство для поддержания анестезии и обеспечения седации у больных, находящихся на ИВЛ. Вследствие быстрого (через 30—60 с) наступления эффекта и поддержания седации в течение всего периода инфузии считается идеальным средством в анестезиологии. Однако превышение дозы выше 4 мг/кг/ч и длительности инфузии более 48 ч сопровождается рабдомиолизом, почечной недостаточностью и утратой сознания вплоть до глубокой комы [26].

Винкристин — противоопухолевый препарат растительного происхождения. К особенностям его фармакокинетики относится активная биотрансформация в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450 — CYP3А4 и CYP3А5. У кавказских народов наблюдается высокая частота (80%) полиморфизма CYP3А5 с резким снижением метаболизма винкристина в случае его применения и развитием висцеральной нейропатии — паралитической кишечной непроходимости [27].

Таким образом, нейротоксичность нередкое явление при применении лекарственных средств многих терапевтических классов, варьируя от ототоксичности, висцеральной нейропатии и нейромышечной блокады до нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии, судорог и неконвульсивного эпилептического статуса.

Популяционный риск нейротоксичности, ассоциированной с различными классами лекарственных средств, включает полярные возрастные группы, тяжесть заболевания, этногенетические особенности, печеночную или почечную недостаточность, фоновые нейропсихические заболевания.

Учёт этих обстоятельств поможет хотя бы в ряде случаев избежать или смягчить возникновение такого нередко тяжёлого побочного эффекта лекарственных средств, как нейротоксичность.

Об авторах

С. С. Постников
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; ФГБУ РДКБ МЗ РФ
Россия


М. Н. Костылева
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; ФГБУ РДКБ МЗ РФ
Россия


А. Н. Грацианская
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; ФГБУ РДКБ МЗ РФ
Россия


А. Е. Ермилин
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; ФГБУ РДКБ МЗ РФ
Россия


А. Б. Строк
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; ФГБУ РДКБ МЗ РФ
Россия


С. М. Шатунов
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Россия


Список литературы

1. Mira Harrison-Woolrich, Juan Garcia-Quiroga, Jahella Ashton and Peter Herbison “Safety and Usage of Atypical Antipsychotic Medicines in Children” Drug Safety. 2007; 30 (7): 569-79.

2. Tuccori M., Lapi F., Testi A.et al. Statin-Associated Psychiatric Adverse Events. Drug Safety. 2008; 31 (12): 1115-23.

3. Toovey S., Rayner C., Prinssen E.et al. Assessment of Neuropsychiatric Adverse Events in Influenza Patients Treated with Oseltamivir: A Comprehensive Review. Drug Safety. 2008; 31 (12): 1097-1114.

4. Cham S., Koslik H.J., Golomb B.A. Mood, Personality, and Behavior Changes During Treatment with Statins: A Case Series. Drug Safety - Case Reports. December 2016; 3: 1-13.

5. Rezvani M., Finkelstein Y., Verjee Z., Railton C., Koren G. Generalized seizures following topical lidocaine administration during circumcision: establishing causation. Paediatric drugs. 2007; 9 (2): 125-127.

6. Mula M., Sander J. W. Negative Effects of Antiepileptic Drugs on Mood in Patients with Epilepsy. Drug Safety. July 2007; 30: 7: 555-567.

7. James E. Tisdale, Douglas A. Miller Drug induced diseases. American Society of Health-system Pharmacists. Bethesda. 2010; 179-316.

8. Bleggi-Torres L.F., de Medeiros B.C., Werner B. Neuropathological findings after bone marrow transplantation: an autopsy study of 180 cases. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (3): 301.

9. Ikonomidou C.1., Bittigau P., Ishimaru M.J. et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000 Feb 11; 287 (5455): 1056-60.

10. Forcelli P.A. Short- and Long-Term Neurological and Psychiatric Sequelae of Developmental Exposure to Antiepileptic and Anesthetic Drugs. Front Neurol. 2015; 6: 41.

11. Nie Q., Su B., Wei J. et al. Neurological teratogenic effects of antiepileptic drugs during pregnancy. Exp Ther Med. 2016 Oct; 12 (4): 2400-2404. Epub 2016; Aug 29.

12. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. Издательство «Гарант», 2016.

13. Ушкалова Л.В., Ушкалова Е.А. Безопасность психотропных препаратов в период грудного вскармливания. Фарматека. 2013; 1: 55-63.

14. Schmidt D. Anticonvulsants. In: Meylers side-effects of drugs (Dukes M.N.G., ed.). 12th ed. New York: Elsevier Science Publishers BV 1992; 122-43.

15. Клиническая фармакология при беременности. Под редакцией Х.П. Кьюмерле и К. Брендела. «Медицина», 1987; 1: 193-216

16. Gedzelman E., Meador K. Neurological and psychiatric sequelae of developmental exposure to antiepileptic drugs. Front Neurol. 2012; 3: 182. doi: 10.3389/fneur.2012.00182.

17. Turski C.A., Ikonomidou C. Neuropathological sequelae of developmental exposure to antiepileptic and anesthetic drugs. Front Neurol. 2012; 3: 120. doi: 10.3389/fneur.2012.00120.

18. Hanson J. W. Teratogen update: fetal hydantoin effects. Teratology. 1986; 33: 3: 349-353.

19. Bosnjak Z.J., Logan S., Liu Y. Recent Insights Into Molecular Mechanisms of Propofol-Induced Developmental Neurotoxicity: Implications for the Protective Strategies. Anesthesia and analgesia. August 2016; 123 (5): 1286-1296.

20. Каширская Е.И. Клинико-биохимическая оценка и прогнозирование здоровья детей, развивающихся под воздействием психоактивных веществ. Автореферат докторской диссертации. Астрахань, 2010.

21. Ferrajolo C., Capuano A., Trifiro G. Pediatric drug safety surveillance in Italian pharmacovigilance network: an overview of adverse drug reactions in the years 2001- 2012. Expert opinion on drug safety. 2014; 13: Suppl 1: S9-20. Epub2014/08/30.doi: 10.1517/14740338.2014.939581PMID: 25171155.

22. Durand-Maugard C., Lemaire-Hurtel A.-S., Gras-Champel V. Blood and CSF monitoring of cefepime-induced neurotoxicity: Nine case reports. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2012; 67 (5): 1297-9.

23. Bae Kim K.B., Moon Kim S., Park W. et al. Ceftiaxone-Induced Neurotoxicity: Case Report, Pharmacokinetic Considerations, and Literature Review. Journal of Korean medical science. 2012; 27 (9): 1120-3.

24. Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике». Логета». М.: 1998.

25. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: 2000.

26. Rama K Maganti. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: Management considerations. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011; 72 (3): 381-93.

27. Постников С.С., Костылева М.Н., Брюсов Г.П. Случай синдрома инфузии пропофола у ребенка 10 лет. Безопасность и риск фармакотерапии. 2016; 4: 5-10.

28. Renbarger J.L., McCammack K.C., Rouse C.E., Hall S.D. Effect of race on vincristine associated neurotoxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients. Pediatric Blood and Cancer. 2008 April; 50 (4): 769-71. PMID: 18085684.


Для цитирования:


Постников С.С., Костылева М.Н., Грацианская А.Н., Ермилин А.Е., Строк А.Б., Шатунов С.М. Нейротоксичность лекарств. Качественная клиническая практика. 2017;(4):68-72. https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032

For citation:


Postnikov S.S., Kostyleva M.N., Gratsianskaya A.N., Ermilin A.E., Strok A.B., Shatunov S.M. Neurotoxicity of drugs. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2017;(4):68-72. (In Russ.) https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00032

Просмотров: 118


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)