Механизм клинической апробации создан для внедрения новых методов оказания медпомощи в клиническую практику. Однако системный анализ показал, что процедура апробации непрозрачна. В ряде случаев государственное финансирование используется не по назначению, а информация о результатах апробации, как и возможность участия в ней, доступны лишь узкому кругу национальных медицинских исследовательских центров. Почему, несмотря на огромные затраты государства, сложно судить об эффективности института клинических апробаций и как это исправить?

Инновации — в практику

Важность внедрения в медицинскую практику достижений исследовательских команд и врачей-клиницистов подчеркнул президент России Владимир Путин в приветствии к участникам и гостям Второго форума будущих технологий 13 февраля 2024 года. Любая инновация в медицине входит в клиническую практику через исследования. В первую очередь это механизм проверки эффективности и безопасности. В случае успеха объекты испытаний — лекарственные препараты и медизделия — могут получить право на регистрацию. Пострегистрационные клинические исследования препарата позволяют расширить показания к его применению. Новые методы профилактики, диагностики, лечения и реабилитации могут войти в клинические рекомендации.

Новые медицинские технологии проходят процедуру клинической апробации (КА). Она представляет собой процесс оказания медицинской помощи реальным пациентам посредством ранее не применявшихся методов профилактики, диагностики, лечения, реабилитации.

Клинические испытания и клинические исследования организуются в основном за счет производителей медицинских изделий и лекарственных препаратов. А клинические апробации финансируются из государственного бюджета.

Основные черты действующей сегодня системы регулирования и сам термин «клиническая апробация» впервые появились в Федеральном законе от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в 2015 году. До этого внедрение новых технологий и методов осуществлялось на основании разрешения Росздравнадзора, а процесс испытаний не предполагал государственного финансирования.

Оплачивая испытания новых методов, государство содействует решению множества задач в здравоохранении — в первую очередь это развитие медицины. Но держит себя в рамках: согласно положению о клинических апробациях, утвержденному приказом Минздрава России от 19.05.2023 № 245н (далее — Положение № 245н), при оценке клинико-экономической эффективности применения прошедшего КА метода должен учитываться объем финансовых затрат на оказание медицинской помощи.

Эффективным признается метод, набравший в сумме не менее 1 балла по каждому показателю эффективности, указанному в алгоритме оценки. В итоге одобрение может получить метод более дешевый, но не менее эффективный, чем действующий. И более дорогой — если обладает клиническими преимуществами.

Положение № 245н предписывает следующий алгоритм. Протокол клинической апробации разрабатывает федеральное медучреждение, т. е. подведомственное Минздраву России. Практически все клинические апробации в России разрабатывают столичные национальные медицинские исследовательские центры (НМИЦ).

Исполнителем может быть либо разработчик единолично, либо он же с привлечением федеральных клиник, либо другие федеральные медорганизации. В положении подчеркивается, что разработчик и исполнитель — разные лица. Но поскольку публикации подлежат только протоколы, планируемые к реализации, происходит ли это разделение на практике, установить нельзя. По нашей информации в большинстве случаев тот, кто разрабатывает протокол, тот его и «танцует».

Оценивают протоколы и выносят решение о запуске апробации Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России (ЦЭККМП), Экспертный совет Минздрава по вопросам реализации клинической апробации и Этический комитет Минздрава (последний, по отзывам врачей, никак себя не проявляет на практике). Деятельность Этического комитета и Экспертного совета регламентирована приказами Минздрава России от 10.07.2015 № 435н и № 434н соответственно.

Завершив апробацию, исполнитель передает отчет экспертам и разработчику. В Экспертном совете состоят в том числе представители НМИЦ. Совет изучает результаты на предмет клинико-экономической эффективности метода и подтверждает наличие эффективности своим решением.

На основании этого решения Минздрав рекомендует медицинским некоммерческим организациям включить метод в клинреки. Пункт 36 Положения № 245н гласит: «Метод профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, признанный Экспертным советом эффективным, рекомендуется Министерством здравоохранения Российской Федерации медицинским профессиональным некоммерческим организациям для включения в клинические рекомендации».

На практике федеральные медицинские и образовательные организации, расположенные вне столиц, отстранены от участия в клинических апробациях. Например, Самарский государственный медицинский университет подчинен Минздраву и может выступать в качестве разработчика апробаций. Но университет стремится проводить многоцентровые апробации, а такая возможность в области отсутствует. Региональные онкодиспансеры обладают заметным потенциалом для проведения самых масштабных испытаний: в диспансерах много пациентов с опухолями различных локализаций, подобающие кадры, новое оборудование, полученное в рамках программы «Борьба с онкологическими заболеваниями». Однако онкологические диспансеры, как правило, имеют региональную подчиненность, следовательно, не могут стать участниками клинических апробаций.

Об этой проблеме редакции в своем письме сообщил председатель Самарской губернской думы академик РАН, профессор Геннадий Котельников.

Секретные материалы

Каждый протокол апробации содержит, в частности, данные о количестве пациентов, которые «примут участие» в исследовании — в предположительном ключе. И строго зафиксированную среднюю стоимость лечения этим методом из расчета на одного пациента. То есть бюджет каждой КА складывается из предполагаемого количества пациентов, умноженного на стоимость лечения одного человека. Методические рекомендации по расчету финансовых затрат утверждены приказом Минздрава России от 13.08.2015 № 556. Положение № 245н предусматривает возможность изменять срок проведения КА, а также количество пациентов.

Большинство протоколов (читай: апробаций) реализуются в течение 2–5 лет, но датируются одним годом — когда протокол утверждают. Дальнейшая отчетность, в том числе разбивка по годам, недоступна (подробнее об этом ниже). Поэтому чтобы оценить общую стоимость исследуемых нами протоколов, принятых к реализации в определенном году, мы засчитывали каждый протокол как условно одногодичный.

На сайте Минздрава России за последние 5 лет опубликовано 409 протоколов, рассчитанных на 61 014 пациентов, общей стоимостью более 33 млрд (точная цифра — 33 550 736 897) рублей. Мы проанализировали протоколы с 2019 по 2023 год включительно.

Есть апробации, требующие больших затрат. Например, «Метод иммунотерапии взрослых пациентов с впервые установленным Ph-негативным острым В-клеточным лимфобластным лейкозом (С91.0) с целью уменьшения потребности в проведении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и улучшения долгосрочных результатов терапии в сравнении с применением только химиотерапии», разработчик — НМИЦ гематологии Минздрава России, бюджет — 275 874 540 рублей на 53 пациента. Эта работа стала самой дорогой онкологической КА 2023 года.

Как видим, на КА идут существенные средства. Но данные о результатах этих мероприятий и о внедрении апробированных методов в практику закрыты.

Лидеры по общей стоимости онкопротоколов клинической апробации за период 2019-2023 гг.

ЦЭККМП публикует на своем сайте общую информацию о процедуре прохождения КА, о порядке подачи заявлений и отчетов, итоги стратегических сессий по проблемам КА. Например, осенью 2022 года ЦЭККМП отметил «низкое качество проведенных исследований, отсутствие контроля проведения КА и возможности анализа первичных данных по результатам проведения КА». Из-за чего, по данным центра на тот период, только треть прошедших клиническую апробацию методов включены в клинические рекомендации.

По каким апробированным методам вынесены решения Экспертного совета о клинико-экономической эффективности, какие апробации досрочно прекращены, какие методы рекомендованы для включения в клинические рекомендации и какие из них включены? Эти и другие вопросы мы адресовали Минздраву России. Но, к сожалению, не получили ответ даже по истечении положенного законом срока.

НМИЦ гематологии (лидер по числу проведенных онкоапробаций) любезно предоставил нам свою статистику. С 2020 по 2023 год центр провел 8 апробаций, из них 2 не завершены. В отношении всех 6 завершенных апробаций Экспертный совет сделал вывод о клинико-экономической эффективности исследованных методов. Два метода рекомендованы Минздраву для включения в клинические рекомендации и только 1 включен.

Лекарства как прикрытие

За пять лет одобрены 48 клинических апробаций лекарственной терапии, из них онкологического профиля — 10. Суммарная стоимость последних составляет более 2 млрд рублей (точная цифра — 2 543 259 990) — это 41,5 % от общей стоимости всех «онкологических» апробаций. В 2019 и 2023 годах апробации лекарственной терапии превалировали над иными типами «онкологических» апробаций: в 2019 году — 50,1 % годовой стоимости, в 2023 — 64,6 %. То есть больше половины средств ушло на лекарственную терапию в чистом виде.

Позволим себе заподозрить, что в ряде этих случаев (если не в большинстве) клинические апробации подменяют собой клинические исследования лекарственных препаратов, которые, напомним, должны финансироваться на деньги фармакологических компаний.

В 2020 году НМИЦ радиологии представил протокол клинической апробации метода комбинированной химиотерапии с использованием суперселективного введения препаратов платины. В протоколе указан препарат цисплатин. В описании метода шла речь об инфузии определенной дозировки: предлагается вводить препарат не внутривенно, в общий кровоток, а непосредственно в сосуды, питающие опухоль.

Таким образом, исследуется, по сути, иной способ введения лекарства. Цисплатин по инструкции необходимо вводить внутривенно — иные способы не предусмотрены. Однако если исследуется эффективность лекарственного препарата с незарегистрированным способом введения, то это не что иное, как клиническое исследование. Об этом прямо указано в Правилах надлежащей клинической практики (приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н).

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в 2022 году получил одобрение протокола клинической апробации метода «Комбинация доксорубицина и трабектедина у пациентов старше 18 лет с неоперабельным или распространенным злокачественным новообразованием соединительной и мягкой ткани (C49) или тела матки (C54) для лечения и достижения высокой частоты общего ответа по сравнению со стандартной монотерапией доксорубицином». Среди задач — сравнение безопасности, клинической эффективности и клинико- экономической эффективности комбинации доксорубицина и трабектедина с монотерапией доксорубицином.

Описание метода сводится исключительно к описанию схем введения лекарственных препаратов. В 2022 году опубликованы результаты клинического исследования комбинации этих препаратов, выполненного французскими учеными. Эта опция лечения добавлена в клинические рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальная всеобщая онкологическая сеть, США) по лечению сарком мягких тканей. Уточним, что приказ Минздрава России от 28.02.2019 № 103н позволяет руководствоваться иностранными публикациями при включении схем терапии в свои клинреки.

На эту апробацию НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина планирует потратить 164 722 550 рублей на 44 пациента. При этом предлагаемый метод сравнивают со следующей схемой лечения: доксорубицин 50–75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день, 6 курсов монохимиотерапии. Если отталкиваться от группировщика КСГ, то 6 курсов такой схемы в круглосуточном стационаре в 2024 году обойдутся системе ОМС в 60 488 рублей (схема sh0639, КСГ st19.144). А апробируемый метод — в 3,744 млн рублей. Такую сумму предлагается потратить на одного пациента в рамках данной КА. Разница в 62 раза.

НМИЦ фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний в 2022 году представил протокол «Метод лечения саркомы Капоши у больных с ВИЧ-инфекцией противоопухолевым антибиотиком в липосомальной оболочке». Аннотация метода сводится к введению антибиотика в определенной дозировке с указанной периодичностью. В клинических рекомендациях Ассоциации онкологов России по лечению сарком мягких тканей за 2022 год есть рекомендация о применении пэгилированного доксорубицина у пациентов с саркомой Капоши.

Стоимость апробации по расчетам на одного пациента составляет 540,7 тыс. рублей. Планируется проводить 4–6 циклов введения лекарственного препарата. Сравнивать предлагается с такой же схемой, как в примере выше: доксорубицин 50–75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день, 60 488 рублей за 6 курсов. При расчете на 6 курсов апробируемая схема дороже в 8 раз.

Применение лекарственных препаратов в рамках клинической апробации, разумеется, допустимо, но только как часть метода. Причем препараты и медизделия должны быть зарегистрированы в РФ и назначаться в строгом соответствии с инструкциями по применению (п. 46 Положения № 245н). В период с 2022 по 2023 год регулятор допускал использование в КА препараты офф-лейбл, но последняя редакция положения исключила эту возможность.

Для изучения действия лекарственного препарата существует другая процедура — клинические исследования. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61- ФЗ «Об обращении лекарственных средств» четко определяет, что подбор оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием, установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием и изучение возможности расширения показаний для медицинского применения — цели клинических исследований. Это епархия фармацевтических компаний. При этом п. 47 Положения № 245н четко говорит о том, что в рамках КА не проводятся клинические исследования лекарственных препаратов.

Апробируем старое

Целый ряд протоколов предлагает проводить апробацию широко изученных методов. Например, в 2019–2021 годы НМИЦ радиологии проводил апробацию таргетной фьюжн-биопсии предстательной железы. К тому времени метод был подробно изучен. В 2014 году были опубликованы результаты двух крупных клинических исследований в США, в 2018 году по данным крупных проспективных исследований метод получил уровень достоверности доказательств 1b, в 2019 году опубликованы рекомендации о преимуществе метода в диагностике рака предстательной (на основе исследования PROMIS). В клинические рекомендации «Рак предстательной железы» (утверждены Минздравом в 2021 году) уже была включена фьюжн-биопсия со ссылками на научные источники от 2006, 2010, 2011 и 2018 годов.

Также НМИЦ радиологии апробирует еще несколько методов, уже используемых в клинической практике. Например, «эндоскопическое эндоназальное удаление опухолей полости носа и околоносовых пазух, распространяющихся на основание черепа».

Еще в 2008 году было опубликовано исследование, в котором описан 10-летний опыт применения подобных операций. В рекомендациях некоторых международных сообществ такой метод указывается как альтернативный для лечения синоназальных опухолей.

Протокол апробации 2022 года «Метод „liver-first“ в лечении рака ободочной кишки с синхронными метастазами в печень у пациентов от 18 до 75 лет с диагнозом МКБ-10: С18.0– С18.9, С19 с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения по сравнению со стандартным методом лечения, включенным в клинические рекомендации» также разработал НМИЦ радиологии. Метод liver-first подразумевает определенную очередность лечения: на первом этапе проводится хирургическое лечение именно метастазов в печени, а уже за ним следует операция на первичной опухоли.

Опубликованы несколько крупных исследований, сопоставляющих различные последовательности хирургических этапов лечения подобных пациентов. Например, в журнале HPB (орган ряда зарубежных профессиональных онкологических ассоциаций) в 2022 году вышла статья о сравнительном исследовании, показывающем, что медиана общей выживаемости пациентов не зависит от последовательности операций: будь то симультанное (одномоментное) хирургическое вмешательство, liver-first или colorectal-first. В клинреках Ассоциации онкологов России последовательность операций не указана, за исключением особых случаев. Те же положения отражены и в клинических рекомендациях Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). Таким образом, актуальные рекомендации никак не препятствуют liver-first, и еще одна специальная апробация метода не обязательна.

В 2021 году НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава России разработал протокол клинической апробации «Гибридная лапароэндоскопическая хирургия опухолей желудка с применением минимально инвазивных технологий и различных видов интраоперационной навигации у пациентов молодого, зрелого и пожилого возраста по сравнению с лапароскопическими вмешательствами у данных категорий пациентов». Согласно клиническим рекомендациям Ассоциации онкологов России 2020 года, пациентам с «ранним» раком желудка, которым невозможно выполнить эндоскопическую резекцию слизистой оболочки желудка, рекомендуется хирургическое вмешательство с использованием открытого или лапароскопического доступа. В клинических рекомендациях не упоминается минимально инвазивная технология (робот-ассистированная гастрэктомия).

С другой стороны, в 2020 году были опубликованы результаты метаанализа 40 исследований, включавших 17 712 пациентов. Исследования показали сопоставимые по безопасности и эффективности результаты лапароскопической и робот-ассистированной гастрэктомии, преимущества последней в части ранних хирургических результатов (длительность операции, объем интраоперационной кровопотери, частота хирургических осложнений) и другие плюсы метода. То есть с позиции доказательной медицины преимущества метода очевидны. Он может быть включен в клинические рекомендации со ссылками на уже проведенные исследования.

Напомним, что в протоколе необходимо указать на новизну метода. Возможно, разработчики пользуются законодательным несовершенством. Положение № 245н (приложение 2), утвердившее типовую форму протокола, позволяет в обосновании клинической апробации указать «новизну метода и (или) отличие его от известных аналогичных методов». В любом случае закон подразумевает именно новизну, используя определение «разработанные и ранее не применявшиеся методы оказания медицинской помощи».

Сомнительные ценности

Клиническая ценность ряда одобренных протоколов также вызывает сомнения.

Например, октябрем 2023 года датирован протокол апробации «Радиоэмболизация печени у больных с холангиоцеллюлярным раком сТ3–4, сN0–1, M0 (МКБ-10 — С22.1) в сравнении с системной терапией» МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала НМИЦ радиологии Минздрава России. В целом этот метод присутствует в рекомендациях АОР с 2020 года как стандартная опция. При этом метод предлагается сравнивать с химиотерапией, которая по рекомендациям применяется немного у другой группы пациентов. Получается, что разработчики предложили для апробации стандартный метод и для подтверждения его эффективности сравнивают его с тем, который используется у другой группы пациентов.

В главе «Лекарства как прикрытие» мы уже упоминали протокол клинической апробации НМИЦ радиологии — метода комбинированной химиотерапии с использованием суперселективного введения препаратов платины. Сформировавшийся подход к лечению пациентов с местно-распространенным раком шейки матки заключается в проведении химиолучевой терапии. Именно такой подход позволяет, с одной стороны, провести наиболее эффективное лечение с точки зрения показателей выживаемости, с другой — минимизировать «сочетанную» токсичность от проведения и хирургического лечения, и лучевой терапии.

Но в 2023 году появились результаты рандомизированных исследований NACT-S, которые показали, что неоадъювантная системная химиотерапия с последующей операцией по сравнению с химиолучевой терапией не дает улучшения выживаемости у схожих пациенток. На момент публикации протокола также не было научно обоснованных предпосылок о преимуществах такого подхода. По мнению врачей, предложенная методика потенциально увеличивает риски системного прогрессирования рака, так как один из препаратов вводится не внутривенно, а селективно в опухоль и требует намного более сложного пути лечения пациента. В связи с этим представляется маловероятной клиническая польза от подобного метода лечения.

Куда смотрит Экспертный совет и представители НМИЦ, входящие в его состав, согласовывая такие протоколы?

Почему НМИЦ порой инициируют апробации уже известных либо заведомо бесперспективных методов? А целевые средства на науку фактически используются на стандартное лечение, стоимость которого в рамках ОМС многократно ниже стоимости апробации?

Согласно приказу Минздрава России от 07.04.2021 № 309, цель НМИЦ состоит, в частности, в повышении качества медицинской помощи путем развития инноваций в сфере здравоохранения и укрепления научного потенциала. НМИЦ формируют предложения по совершенствованию оказания медпомощи по своим направлениям и осуществляют соответствующее организационно-методическое руководство «младшими» коллегами.

Эта же идеология отражена и в уставах научных центров. Например, в уставе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (приказ Федерального агентства научных организаций от 30.06.2014) сказано, что центр осуществляет внедрение новых технологий в лечебно-диагностический процесс и разработку новых средств и методов профилактики, диагностики, лекарственной и другой терапии.

При этом нельзя не признать наличие в опубликованных протоколах множества действительно интересных инновационных методик. Например, апробирование методов bridgе-иммунохимиотерапии (НМИЦ гематологии, 2023 год) или протонной терапии (Федеральный медико-биологический центр им. А.И. Бурназяна, 2019 год). Результаты этих работ могут оказаться весьма ценными для науки и практики.

Как можно исправить ситуацию?

• Определить индексы, отображающие уровень новизны, инновационности и целесообразности апробации метода оказания медицинской помощи.
• Уточнить имеющиеся критерии эффективности, предусмотрев прозрачный сравнительный анализ методов.
• Предоставить профессиональному сообществу более широкие возможности влияния на экспертную оценку новизны метода и целесообразности его внедрения. В частности, разумно привлекать разработчиков клинических рекомендаций, а также ввести процедуру общественного обсуждения протоколов апробации.
• Создать единую открытую информационную среду, в которой можно будет проследить судьбу метода на любом этапе апробации, и интерактивную онлайн-площадку для коммуникации участников процедуры. Раскрытию должны подлежать также данные о методах, не признанных эффективными, и о методах, признанных эффективными, но не включенных в клинические рекомендации.
• Рассмотреть вариант многоцентровых апробаций, когда разработчик курирует и координирует проведение КА на базе региональных медучреждений.
• Расширить состав участников за счет региональных медучреждений, что позволит увеличить масштабы проводимых апробаций и снизит их стоимость в расчете на одного пациента.
• Создать конкурентную среду, позволяющую другим потенциальным исполнителям предлагать стоимость реализации протокола разработчика. Следует нормативно закрепить формулы для калькуляции стоимости апробации.
• Отказаться от исключительно федерального финансирования и ввести регламент, близкий к клиническим исследованиям, который позволит еще активнее внедрять в практику новые технологии.

Источник: ЭХО онкологии. Экспертно-аналитический вестник. 2024. №1(2) (дата выхода в свет 22.03.2024)