Пациенты, находящиеся на лечении в отделении интенсивной терапии (ОИТ), имеют высокий риск венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Применение нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ) снижает этот риск*. Однако преимущества какого-либо из гепаринов не установлены.

В рандомизированном двойном слепом исследовании PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial) сравнивалась эффективность и безопасность НМГ далтепарина и НФГ у критически больных пациентов для профилактики ВТЭ.  

Методы и ход исследования.
Исследование проведено в 67 ОИТ Канады, Австралии, Бразилии, Саудовской Аравии, США и Великобритании. Включались взрослые пациенты с массой тела не менее 45 кг, которые находились в ОИТ не менее 3 суток. Не включались больные с массивной травмой, неврологическими или ортопедическими операциями, с показаниями к терапии антикоагулянтами, получавшие гепарин ≥ 3 суток, с противопоказаниями к назначению гепарина или препаратов крови, беременностью, с невозможностью жизнеобеспечения. 

Участники исследования рандомизировались на получение НФГ по 5000 МЕ подкожно 2 раза в сутки или НМГ далтепарина по 5000 МЕ подкожно один раз в сутки плюс плацебо подкожно один раз в сутки. Гепарины назначались на все время нахождения пациента в ОИТ. 

В случае развития массивного кровотечения гепарин временно отменялся и мог при необходимости назначаться вновь. При снижении тромбоцитов ниже 50 000 в мл3, или их снижении более чем на 50% от исходного уровня, или при других признаках, подозрительных на гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ), применялся другой антикоагулянт или средства механической профилактики. При этом для диагностики ГИТ в локальной лаборатории выполнялся иммуноферментный анализ антител к PF4–полианиону, в центральной лаборатории (McMaster University) – тест высвобождения 14С-серотонина.   

На вторые сутки после поступления в ОИТ и затем дважды в неделю проводилась компрессионная ультрасонография для диагностики проксимальных тромбозов глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. 

Первичным исходом была частота вновь развившихся проксимальных ТГВ нижних конечностей, выявленных с 3 суток пребывания в ОИТ. ТГВ, установленный при первой (скрининговой) ультрасонографии, считался как исходно имеющийся и не рассматривался как первичный исход. 

Вторичными исходами считались ТГВ любой локализации, легочная эмболия (ЛЭ), ВТЭ, смерть, комбинация ВТЭ и смерти, массивные кровотечения и случаи ГИТ.   

Клинические события прослеживались до выписки, смерти или до 100 суток, если пациент еще находился в стационаре.   

Результаты.
Рандомизировано 3764 пациента. Группы НМГ и НФГ были сопоставимы по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Средний возраст больных составил 61 год, женщины – 43%, пациенты терапевтического профиля – 76%. У 90% больных применялась искусственная вентиляция легких, у 45% – вазопрессоры. При скрининге ТГВ выявлен у 3,5% пациентов группы далтепарина и у 3,4% пациентов группы НФГ. За все время исследования частота использования препаратов и устройств, влияющих на риск тромбозов или кровотечений, между группами не различалась.

Первичный исход зафиксирован у 96/1873 пациентов группы НМГ против 109/1873 пациентов группы НФГ (5,1% против 5,8% соответственно; отношение рисков [ОР] – 0,92; 95% доверительный интервал 0,68–1,23; р=0,57). Частота ЛЭ оказалась несколько ниже в группе НМГ: 24 пациента (1,3%) против 43 больных (2,3%) в группе НФГ (ОР – 0,51; 0,30–0,88; р=0,01). Обе группы не различались по частоте всех ТГВ и частоте ВТЭ любой локализации. Сопоставимым оказался и риск смерти (ОР – 0,92; р=0, 21). У больных, получавших далтепарин, отмечен недостоверный тренд к меньшей частоте комбинации любых ВТЭ и смерти (530 пациентов против 589 в группе НФГ или 28,3% против 31,4% соответственно; ОР – 0,89; р=0,07). Тромбозы, связанные с катетером, развились у 44 (2,3%) пациентов группы НМГ против 39 (2,1%) больных группы НФГ (р=0,51).

Массивные кровотечения появились у 103 (5,5%) пациентов группы НМГ и 105 (5,6%) пациентов группы НФГ (ОР – 1,00; р=0,98). При анализе «по намеченному лечению» ГИТ подтверждена у 5 (0,3%) и 12 (0,6%) больных соответственно (ОР – 0,47; р=0,16). При анализе «по протоколу» различия достигли статистической значимости в пользу далтепарина (ОР – 0,27; р=0,046).   

Выводы.
У пациентов ОИТ профилактическое использование далтепарина в сравнении с НФГ сопровождалось трендом к снижению комбинации ВТЭ и смерти и достоверным снижением риска ЛЭ. Тем не менее, частота первичной конечной точки исследования – проксимальных ТГВ нижних конечностей между группами НМГ и НФГ не различалась. 

Среди причин большей эффективности далтепарина в профилактике ЛЭ авторы отмечают возможность эмболий из других локализаций (вен верхних конечностей, таза, голеней), положительного влияния НМГ на способность тромбов к эмболизации или на развитие тромбов в легочных артериях, недостаточные чувствительность и специфичность ультрасонографии у бессимптомных больных. 

Не исключено, что более крупное исследование позволит более определенно высказаться о большей эффективности НМГ в профилактике ВТЭ, заключают авторы публикации. 

Опубликовано: The PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Dalteparin versus Unfractionated Heparin in Critically Ill Patients. N Engl J Med. March 22  2011. [Epub ahead of print]

Источник: medmir.com