Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» — это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3].

Целью данной статьи стал обзор современных методов подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения зарегистрированных ЛС в медицинской практике.

Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.

«Метод троек» (Edwards R, 1996)

При подготовке данного обзора мы не обнаружили принципиальных различий в методах подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения разрабатываемых ЛС и зарегистрированных ЛС.

Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность.

Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1).

Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты — методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1).

Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4].

Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4].

Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных.

Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2).

Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией — НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 — первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc — дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата).

Максимальное значение показателей B0 и R0 —от 1 до 5, а Rc и Bc — от 0 до 2.

Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке.

Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:

1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);


2. Benefit-less-risk analysis (BLRA);


3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);


4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);


5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);


6. Minimum clinical efficacy (MCE);


7. Incremental net health benefit (INHB);


8. Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);


9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);


10. Multicriteria decision analysis (MCDA);


11. Risk-benefit contour (RBC);


12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).

Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH.

NNT — Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) — это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение — единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение.

NNH — Number needed to harm (индекс потенциального вреда) — это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска.

Отношение NNT/NNH, при котором NNT<NNH, может свидетельствовать, что потенциальная польза от применения в клинической практике анализируемого препарата превышает возможные риски.

Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным.

Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, — улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию.

Источник: Medical Ethics Journal 

Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П.