Е.А. ВОЛЬСКАЯ, МГМСУ им. А.И. Евдокимова 

Необходимым условием эффективности лекарственного средства является его правильное применение -- казалось бы, это аксиома. Однако не секрет, что пациенты часто не придерживаются предписанной схемы лечения, причем по разным причинам. Поэтому, если назначенная врачом фармакотерапия не дает эффекта, решающим фактором для определения дальнейших действий является понимание того, почему же лечение оказалось неудачным. Необходимо понять, в чем причина недостаточной действенности лекарственного средства или полного ее отсутствия: в качестве препарата, в индивидуальных особенностях организма или в поведении пациента. 
Исследованиям поведения пациента в отношении назначенного препарата уделяется все больше внимания, особенно в последние годы, когда в арсенале врачей появляются новые фармпрепараты, обладающие высокой специфичностью, но в то же время способные спровоцировать неблагоприятные реакции организма из-за неправильного приема и отклонений в режиме фармакотерапии. 

Изучение поведения пациентов в отношении назначенной терапии -- достаточно новое направление научных исследований. Стимулами к развитию этого направления послужили несколько факторов: с одной стороны, свою роль сыграла новая парадигма взаимодействия врача и пациента, переход с патерналистской модели к партнерским отношениям и осознание активной роли больного. С другой стороны, для врача понимание истинной ситуации важно с точки зрения недопущения врачебных ошибок в виде необоснованных клинически передозировок или интенсификации терапии. Еще один фактор -- чисто экономический, поскольку, как оказалось, существенный урон ресурсам здравоохранения может быть обусловлен игнорированием врачебных назначений. 

Новое направление исследований постепенно привело к формированию целостной концепции, повлекло за собой разработку специальных методов, а также собственной специфической терминологии. Общеупотребительными для специалистов, занимающихся проблемами медицинской информации, информирования пациентов и взаимодействия с ними, стали термины «комплаенс», иногда также «комплаентность» (труднопереводимые на русский язык слова в контексте концепции), «нон-комплаенс» (отсутствие комплаенса), соответствующие прилагательные (комплаентный), а также производные термины, такие как «пациентский комплаенс» и «корпоративный комплаенс» [14]. Еще один термин -- adherence (приверженность) в данном случае по смыслу является синонимом комплаенса. В литературе для обозначения рассматриваемого феномена встречается также concordance (согласование, авторы стремятся подчеркнуть тем самым активную роль пациента) [43]. Однако в большинстве стран в последнее время для обозначения приверженности рекомендациям наиболее употребителен термин «комплаенс». 

Обычно под комплаенсом понимают точное выполнение пациентом всех врачебных рекомендаций и назначений в рамках профилактики, лечения заболевания и реабилитации. ВОЗ предлагает более сложное определение, а именно: «степень соответствия поведения пациента в отношении применения лекарства, выполнения рекомендаций по питанию или изменению образа жизни назначениям и указаниям врача» [21]. 

Некоторые разночтения все еще присутствуют не только в терминологии, но и в самом понимании содержания феномена. Большинство авторов считают комплаенс как бы поведением пациента со знаком плюс (придерживается рекомендаций). Если пациент не выполняет или не должным образом выполняет назначения, говорят о нон-комплаенсе. Но есть и другое видение: например, Urquhart et al. (2005) считают, что комплаенс -- это процесс от начала лечения до его завершения, который включает три фазы: 1) согласие пациента с планом лечения, 2) выполнение плана назначений и 3) прекращение лечения (неважно, полностью выполнен план или нет). По их мнению, тогда легче оценивать качество комплаенса, просто сравнив реальный процесс с рекомендованным врачом [50]. 

Поскольку направление исследований пациентского комплаенса развивается быстрыми темпами, разработана и совершенствуется методология, уже накоплен определенный опыт и результаты оказываются интересными и значимыми для специалистов системы здравоохранения и лекарственного обеспечения разного профиля, представляется целесообразным подробнее рассмотреть основные аспекты и методы исследований в данной сфере. 

Масштаб и следствия дефицита комплаенса 

В основе проблем с выполнением врачебных предписаний лежит целый комплекс факторов. ВОЗ выделяет пять групп факторов, обусловливающих нон-комплаенс (табл. 1) [21]. 

Однако представляется, что, наряду с указанными группами факторов, в исследованиях комплаенса и отношений к обязанностям пациента нельзя недооценивать характерные ментальные особенности, зачастую обусловленные системой взглядов и представлений людей, в т. ч. сложившихся в определенных сообществах и территориях. 

Об этом свидетельствуют, в частности, результаты нашего небольшого исследования, проведенного в 2007--2010 гг. на кафедре управления здравоохранением и лекарственного менеджмента факультета управления здравоохранением тогдашней ММА им. И.М. Сеченова. Собственно, исследование методом анкетирования и углубленных интервью было посвящено в основном анализу значимости для врачей источников профессиональной информации о лекарственных препаратах (поэтому основных результатов в данной статье мы не касаемся), но в нем были «спрятаны» в разных разделах опросника и вопросы по комплаенсу. 

В исследовании приняли участие обучавшиеся на кафедре ординаторы, т. е. будущие специалисты по управлению здравоохранением и лекарственным обеспечением, а также врачи -- слушатели циклов тематического усовершенствования по лекарственному менеджменту (руководитель -- профессор Г.В. Шашкова), всего 179 респондентов. По мнению подавляющего большинства респондентов, приверженность пациента назначенной терапии имеет большое значение для успеха лечения. Почти половина респондентов поставили отметку не ниже «важно» в отношении возможности влияния на приверженность рекомендациям с помощью надлежащего информирования пациентов. Но при этом, отвечая на вопрос о частоте корректировок врачебных рекомендаций для себя и своих родных и близких, большинство респондентов ответили, что они это делают, причем некоторые – часто, «никогда» отметили только три респондента (рис. 1). Это означает, что врачи, в т. ч. молодые и неопытные ординаторы, не видят ничего необычного в том, что дома «исправляют» рекомендации лечащих врачей, т. е. способствуют нон-комплаенсу. Что же тогда ждать от пациентов? 

После таких данных не удивляют результаты опросов самих пациентов. Так, в исследовании, проведенном аналитической компанией ComconSynovate, менее 40% опрошенных указали, что всегда выполняют предписания врача по приему ЛС, 24% респондентов не покупают препараты из-за дороговизны, а 19% отклоняются от рекомендаций по собственному решению, иногда на основе рекомендаций фармацевта (рис. 2). 

Недостаточный комплаенс -- распространенное явление не только в нашей стране, но и за рубежом. По оценке ВОЗ, в индустриально развитых стратах лишь около 50% пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, достаточно длительное время точно соблюдают врачебные рекомендации, в развивающихся странах -- еще меньше [21]. 

В метаанализе, в который было включено 569 исследований за 50 лет (1948--1998 гг.), был определен средневзвешенный показатель комплаенса пациентов -- 76%, причем в зависимости от нозологии и картины болезни наблюдались значительные вариации. Наиболее высокие показатели были определены у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных артритом (88 и 81% соответственно), а наиболее низкие -- при сахарном диабете и нарушениях сна (68--66%) [29]. 

Особые сложности с выполнением рекомендаций врача отмечались у пациентов с психическими патологиями: в среднем 50% из них произвольно прекращают принимать назначенные им антидепрессанты через 3 мес. Так, при шизофрении усредненные показатели комплаенса составили в разных исследованиях от 50 до 60%, а при биполярных расстройствах -- даже 35% [46]. 

В 1991--2001 гг. в Великобритании (в этой стране при государственной поддержке традиционно проводятся широкомасштабные неинтервенционные клинико-экономические исследования применения медицинских технологий в рутинной практике) было проведено когортное изучение с участием врачей общей практики, которое показало, что при первичном лечении гипертензии прекращают назначенное лечение через полгода 20% пациентов, а через год -- еще 29% [25]. 

В другом исследовании даже среди пациентов, которым были назначены иммуносупрессивные препараты и которые обычно в связи с осознаваемым риском стараются придерживаться рекомендаций врача, в группе подростков и молодежи от 12 до 21 года всего через полгода после трансплантации уровень нон-комплаенса составил 45%, что коррелировало с более высоким процентом наблюдаемых реакций отторжения трансплантатов в данной группе [3]. 

Briesacher B.A. et al. (2008) изучали уровень комплаенса у пациентов, страдающих семью различными хроническими заболеваниями (ретроспективное исследование, включающее данные по более 700 тыс. пациентов). Они выявили, что доля пациентов с удовлетворительным уровнем комплаенса (они приняли за таковой >80%) колеблется в зависимости от нозологии и составляет от 37% (больные подагрой) до 72% (больные гипертензией) (рис. 3) [24]. 

В дисциплинированной Германии проблема нон-комплаенса по вине пациентов также имеет место. Согласно сообщению ABDA (Федеральный союз аптечных ассоциаций), более 50% всех отпущенных по рецептам ЛП пациенты принимают не в соответствии с врачебными рекомендациями [20]. Этому вопросу посвящены регулярные исследования фонда Bertelsmann-Stiftung, где анализировались основные причины и частота отказов от приема назначенного лекарственного препарата. Хотя бы однажды не начинали применять препараты из-за боязни неблагоприятных побочных эффектов 10% опрошенных, еще 17% прекращали начатый прием по той же причине, 31% сообщили, что забывали начать прием (рис. 4) [33]. 

Помимо поведенческих причин комплаенса, исследователи уделают большое внимание причинам, обусловленным системой здравоохранения. Так, в Германии ведется постоянный мониторинг выполнения врачебных назначений. Там формируется база данных по назначениям ЛП (в настоящее время охват – 80% пациентов, за которых лекарства оплачивают больничные кассы). Сбор обезличенных данных осуществляется в более чем 2 тыс. частных практик врачей-специалистов. Выборка практик производится случайным методом в разных кластерах по всей Германии. База данных включает диагноз по МКБ-10, назначения ЛП, направления на госпитализацию или к другим специалистам, демографические данные пациентов. Статистический анализ ведет IMS Health. В частности, по этой базе данных проводится анализ приверженности пациентов назначению врача после генерической замены. Результаты анализа были опубликованы в газете Pharmazeutische Zeitung (рис. 5). 

Прямым следствием несоблюдения рекомендаций и указаний лечащего врача, как правило, является отсутствие или недостаточная степень эффективности терапии, ухудшение состояния пациента, развитие осложнений, учащение рецидивов, развитие резистентности к препаратам, обострение основного заболевания, нежелательное лекарственное воздействие и повышенный риск осложнений – это наиболее часто перечисляемые в литературе последствия [5, 6, 13]. 

Помимо прямых следствий медицинского характера, существенную роль играют социальные и экономические последствия несоблюдения врачебных предписаний. К первым относится снижение качества жизни пациентов, утрата трудоспособности и связанное с этим уменьшение доходов. Вторую группу составляют факторы, обусловливающие дополнительные затраты системы здравоохранения: повторные визиты к врачам, дополнительные обследования (с каждым разом все более дорогостоящие), повторные назначения новых ЛП, увеличение числа госпитализаций, преждевременного обеспечения медико-социальной помощью и т. д. [38]. 

Все это не только отражается на пациенте, но и способствует весьма высоким дополнительным затратам в системе здравоохранения. В США обусловленные нон-комплаенсом затраты оцениваются в 100--300 млрд долл. ежегодно, более 5% всех случаев госпитализации там объясняют недостаточным комплаенсом пациентов [47]. В Германии дополнительные затраты вследствие нон-комплаенса составляют ежегодно 10 млрд евро [34]. Это данные исследования М. Graf (2007), которая за исследование экономического бремени нон-комплаенса была удостоена премии министерства здравоохранения ФРГ. Европейская федерация ассоциаций фарминдустрии указывает, что пациентский нон-комплаенс стоит правительствам европейских стран почти 125 млрд. евро и способствует преждевременной смерти около 200 тысяч европейцев в год [31]. 

Исследования комплаенса 

Исследования комплаенса проводятся, чтобы изучить масштаб и причины недостаточной приверженности рекомендациям врачей, чтобы определить наиболее благоприятный режим дозирования, повысить эффективность лечения, найти способы мотивации пациентов к продолжению фармакотерапии. 

В принципе, комплаенс характеризуется двумя показателями: качеством выполнения врачебных рекомендаций по приему препарата (quality of execution) и непрерывностью курса лечения (persistence) [48]. Сочетание этих двух показателей способно дать более или менее верное представление о масштабах отклонений от врачебных рекомендаций и их характере. Однако до недавнего прошлого исследователи редко выявляли оба показателя, ограничиваясь одним из них, что приводило к искажению реальной картины. Кроме того, в исследованиях применялись разные методы определения комплаенса и различные индикаторы нон-комплаенса, что не позволяет сопоставить полученные результаты. 

Это обусловило необходимость разработки единой методологии исследований комплаенса. Методические подходы к исследованиям и интерпретации результатов пациентского комплаенса в настоящее время активно обсуждаются в зарубежной литературе. 

Большинство работ российских авторов в области исследования комплаенса посвящены приверженности пациентов назначенному лечению и значению этого феномена при различных заболеваниях. Объем таких публикаций весьма велик. Так, в российской электронной научной библиотеке (e-library.ru) на ключевые слова «приверженность пациентов» (с установкой фильтра «Медицина и здравоохранение») поисковик обнаружил 942 источник, а на «комплаенс» -- 114. Особенно активно в России комплаенс пациентов исследуется в кардиологии [1, 3, 18, 19], психиатрии [10], пульмонологии [9, 17], но также и в других областях, например, в дерматологии [12], стоматологии [11, 16]. 

•    Фармионика 

Сегодня исследователи приходят к пониманию, что осуществление фармакотерапии представляет собой процесс динамический, в течение которого избранные индикаторы могут показывать разные величины, и весь процесс упрощенно представить одним-единственным показателем вряд ли возможно. Ставшее классическим в первоначальном периоде разработки концепции и основных понятий комплаенса разделение пациентов на комплаентных и нон-комплаентных теперь рассматривается как упрощенное и не удовлетворяющее задачам исследований [41]. 

Увеличение числа исследований комплаенса в последнее десятилетие, стимулируемое развитием возможностей электронного мониторинга приема препарата и достоверного получения количественных данных, привело к возникновению нового направления исследований, которое получило название «фармионика» (Pharmionic). Автор одной из первых статей, разъяснявших новый термин, озаглавил ее так: «Фармионика -- исследования того, что делает пациент с назначенным ему лекарственным препаратом» [53]. 

Фармионика как концепция исследований комплаенса аккумулирует разработанные методики выявления нон-комплаенса, систематизирует индикаторы, в результате чего предлагает некий целостный подход к изучению феномена, направленный на применение комплекса доказательных и валидных методов оценки комплаенса. Так, исследование поведения пациентов в отношении лекарственных препаратов, которые им назначены, основывается на количественном анализе показателей, характеризующих прием препарата (TC, DC, TiC и др.) [50]. Однако необходимо выявлять также различные показатели экспозиции активного вещества, напрямую зависящие от комплаенса. 

В идеале следовало бы сопоставлять полученные данные с симптоматикой заболевания, оценивать последствия выявленного нон-комплаенса с точки зрения клинических проявлений. Логика следующая: если лекарственный препарат недостаточно эффективен или вовсе не действует, это может быть обусловлено причинами фармакодинамического, фармакокинетического и, так сказать, поведенческого характера. В первом случае причины могут заключаться в отсутствии или недостаточности определенных рецепторов, прогрессирующей стадии болезни или физиологической генетической реакции (вернее, ее отсутствии). Среди фармакокинетических причин это могут быть проблемы со всасыванием или чрезмерным метаболизмом. «Фармионические» причины отсутствия ожидаемого эффекта препарата -- это прием лекарства в неправильных дозах, в неправильное время и неправильным образом (нон-комплаенс). Поэтому фармионику можно рассматривать как отдельное направление исследований, направленных на выявление причин отсутствия связи между фармакокинетикой и фармакодинамикой [53]. 

Достоверные «фармионические» данные нужны для того, чтобы оценить, эффективно ли ЛС, если его правильно принимать, с какой скоростью ослабевает его действие при прекращении приема, какой должна быть частота приема, чтобы поддерживать терапевтический эффект при обычных отклонениях в режиме дозирования, и какие способы стимулирования соблюдения режима целесообразно применять при постоянном применении [50]. 

Корреляция фармакокинетических данных и сведений об индивидуальных особенностях приема препарата может служить основой для терапевтических решений (индивидуализированная терапия). Кроме того, на основании таких данных можно прогнозировать исходы терапии и использовать прогноз для мотивации пациента [55]. 

Достоверная картина реального режима дозирования и приема препарата может дать важную информацию для построения фармакокинетической модели, а выявление различий между неправильным исполнением режима и преждевременным отказом от терапии важно с точки зрения поиска причин различных реакций на фармакотерапию, причем часто слабым звеном оказывается именно «то, что делает пациент с лекарством». 

•    Индикаторы 

Для того чтобы анализировать информацию о приеме препаратов, в конце ХХ в. применялись различные специфические индикаторы, которые отражали как количество принятых ЛП, так и интервалы приема и позволяли их количественно измерить [48]. 

Именно тогда утвердилось определение комплаенса как степени соответствия между фактическим поведением пациентов в отношении приема ЛП и назначенной схемой фармакотерапии. 

«Комплаенс приема препарата» (Taking Compliance -- ТС) отражает отношение принятых за определенный период доз препарата к назначенным врачом дозам. 

Формула: ТС = количество принятых доз : количество назначенных доз х 100%. 

Этот показатель позволяет установить т. н. «лекарственные каникулы» (Drug Holiday) (ТС < 100%) или передозировку (ТС > 100%). Но ТС не дает информации о времени приема препарата и о том, насколько регулярно пациент принимал препарат или периоды недостаточных доз сменялись периодами передозировки. 

«Комплаенс дозировок» (Dosing Compliance -- DC, этот показатель называется также «уровень комплаенса») [27] отражает число дней, в которые пациент принимал назначенное количество доз препарата, по отношению к количеству дней определенного периода (например, курса лечения или периода наблюдения) [28]. 

Формула: количество дней с правильной дозировкой : количество дней периода наблюдения х 100%. 

Это более точный показатель, чем ТС, но и он не дает представления о времени приема препарата. Кроме этого, он не позволяет выделить периоды недостаточных дозировок и передозировок. 

Для определения «комплаенса пунктуальности» приема препарата (Timing Compliance -- TiC) предложены различные способы, например доля назначенных врачом доз, принятых вовремя, в общем количестве приемов препарата. 

Формула: TiC = количество вовремя принятых доз : количество назначенных доз х 100% 

При этом рассматривают интервалы между приемами, которые при употреблении препарата раз в сутки должны составлять в идеале 24 ч, при приеме два раза в сутки -- 12 ч и т. д. График считается соблюденным, если отклонения во времени составляют не более 25%. 

Еще для изменения комплаенса определяют «лекарственные каникулы» как период, в который пациент не принимал назначенные препараты [28], а чтобы отличить такие «каникулы» от незначительных пропусков по забывчивости, устанавливают временной порог (например, три дня подряд), превышение которого определяется как длительный перерыв («каникулы»). «Лекарственные каникулы» имеют особо важное значение, когда речь идет о препаратах с сильным синдромом отмены, при котором обостряется симптоматика заболевания, если прекратить прием лекарства. 

Таким образом, каждый из описанных способов оценки комплаенса выявляет один из аспектов приема ЛС пациентами. Соответственно, многие исследователи одновременно используют две методики и более для относительно полноценного измерения степени комплаенса. Часто в научных публикациях параллельно описаны ТС, DC и TiC. 

•    Методы получения данных 

Достоверность результатов исследований комплаенса и определение индикаторов нон-комплаенса является важным вопросом методологии таких исследований. Специалисты редко имеют возможность использовать прямой метод подтверждения комплаенса, а именно производить измерение концентрации активного вещества в плазме крови. К тому же этот метод также неидеален, т. к. зависит от многих факторов, таких как прием пищи и определенных продуктов, всасывание, взаимодействие или лабораторные ошибки, а кроме того, возможно лишь в определенный после приема препарата интервал. 

Но на практике, по обыкновению, применяются непрямые методы, базирующиеся на данных, сообщаемых пациентами. Сбор информации о приеме препарата до недавнего времени, как правило, производится путем заполнения дневников, анкет-опросников и интервьюирования пациентов [15, 23, 50]. То есть данные не всегда могли быть абсолютно надежными. Даже применение электронных дневников, в которых пациенты в режиме реального времени отмечают каждый прием препарата, что должно обеспечить наиболее достоверную картину комплаенса, имеет ряд недостатков. В частности, отметка в дневнике зависит от аккуратности и желания пациента ровно в той же мере, что и прием препарата. Что касается анкетирования и углубленных интервью, то следует отметить, что эти инструменты способны дать ценную информацию о поведении пациентов, об их предпочтениях, представлениях и потребностях при лекарственной терапии. В то же время, они не дают точных данных для измерения уровня комплаенса в определенный промежуток времени. 

Но развитие IT-технологий позволило применять новые инструменты исследования комплаенса, которые дают возможность фиксировать прием препарата независимо от пациента и предоставляют более объективные данные, чем анкетирование или дневники. В арсенале исследователей появились средства электронного мониторинга комплаенса [26, 37, 41, 42]. К ним относятся, например, упаковки с вмонтированными чипами, с точностью считывающими момент взятия таблетки из ячейки упаковки (надо надеяться, добросовестным пациентом, намеренным принять препарат). Электронные датчики посылают сигнал на сервер в соответствующий банк данных каждый раз, когда больной вскрывает ячейку с таблеткой в блистере (для передачи сигнала используются различные интернет-системы типа GSM/GPRS). Или, например, ингалятор с вмонтированным чипом (смарт-картой), который фиксирует каждый вдох пациента через устройство. Такая информация обрабатывается автоматически, позволяя с точностью выявить пропущенные и лишние дозы, отклонения от графика приема и пр. 

Электронный мониторинг комплаенса зарекомендовал себя в качестве наиболее адекватного инструмента сбора информации, поскольку он позволяет получать точные и дифференцированные количественные данные о приеме препарата. Эти методы обладают более высокой достоверностью, чем опосредованные способы получения данных. Достоверность методов измерения комплаенса определяют путем расчетов чувствительности и специфичности (по аналогии с диагностическими методами). Под чувствительностью в данном случае понимают долю пациентов с высоким уровнем комплаенса, а под специфичностью -- долю пациентов с низким уровнем приверженности [27]. 

Однако для валидизации результатов исследования комплаенса, с точки зрения приверженцев фармионики, весьма желательно проводить хотя бы выборочно измерение концентрации ЛС в плазме, а также учитывать динамику клинической симптоматики и сопоставлять результаты с данными о приеме препарата. 

Таким образом, направление исследований пациентского комплаенса имеет перспективу дальнейшего развития на основе разработанной методологии, комплекса исследовательских методик и инструментария, обеспечивающего более высокую достоверность результатов, чем раньше. 

КИ и комплаенс 

Методы оценки комплаенса все чаще применяются в клинических исследованиях (КИ), как инициативных, так и спонсируемых. 

В КИ комплаенс рассматривается обычно в двух аспектах: он может быть самостоятельной целью исследования, в частности когда оценивают эффективность мер по повышению приверженности пациентов лечению. Например, в двойном слепом рандомизированном исследовании с участием больных сахарным диабетом их комплаенс исследовали в одном случае с помощью упаковки с электронными датчиками, в другом случае -- методом ТC. Было показано, что получавшие более точную информацию врачи гораздо эффективнее вели пациентов, чем врачи, имевшие сведения только о количестве принятых доз [42]. 

Однако чаще комплаенс является одной из переменных, влияние которой на результаты изучения должно быть учтено при статистической обработке данных [36]. Исследования комплаенса у субъектов КИ представляют собой специальное направление. Хотя в целом участники клинических испытаний считаются более дисциплинированными, чем пациенты в рутинной клинической практике, все же и в клинических исследованиях комплаенс пациентов бывает неудовлетворительным [23] и может негативно влиять на валидность полученных результатов [36]. 

Опыты показали, что уровень комплаенса в КИ у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, составляет 43--78% [45]. Типичные проблемы с комплаенсом возникают из-за крупных лекарственных форм (например, при «ослеплении» препарата с помощью двойных оболочек) и сложных схем приема (как в двойных слепых маскированных исследованиях). Результаты КИ невозможно интерпретировать с высокой степенью достоверности, не имея информации о комплаенсе субъектов исследования [39]. 

Особенно важны показатели комплаенса при изучении дозозависимого эффекта препарата, для валидного анализа эффективности и для правильной оценки неблагоприятных реакций, при подборе режима дозирования. Кроме того, различные показатели комплаенса могут повлиять на объем выборки исследования, необходимый для статистически значимых различий между исследуемым препаратом и плацебо. Игнорирование комплаенса может привести к недооценке эффективности и нецелесообразному увеличению дозировок. 

При высоком уровне нон-комплаенса может не обнаружиться значимых различий между двумя препаратами, хотя в действительности эти различия есть. В сравнительных исследованиях значительные различия в уровнях комплаенса в группах могут обусловить ложный вывод о том, что менее эффективный препарат предпочтительнее более эффективного [54]. Поэтому эксперты отмечают, что следовало бы измерять комплаенс хотя бы выборочно во всех исследованиях, особенно если речь идет о сложных схемах или неудобных лекарственных формах. В частности, в руководстве для индустрии по структуре и содержанию отчета о КИ ICH E3 [44] рекомендуетcя измерять комплаенс (п. 16.2.5), но нет четких указаний, как учитывать эти данные в результатах исследования. 

В последнее время в некоторых протоколах международных мультицентровых КИ стали появляться фрагменты по комплаенсу. Как правило, о выполнении пациентом указаний врача-исследователя судят по возвращенным неиспользованным дозам и/или пустым упаковкам (так наз., pill count). 

Однако в целом сегодня, как и в прошлые годы, комплаенс в КИ учитывается недостаточно. Анализ 303 исследований, опубликованных в 1997--1999 гг. в ведущих научных медицинских журналах, проведенный канадскими учеными, показал, что измерение уровня комплаенса было предусмотрено в 165 (55%) протоколах, в 86 (28,4%) оно предусмотрено не было, а в остальных 52 было бы в принципе невозможно. При этом лишь в 78 исследованиях из тех, в которых измерение предусматривалось протоколом, результаты оценки комплаенса были проанализированы и опубликованы [40]. 

Эксперты отмечают, что в идеале при оценке эффективности исследуемого препарата следовало бы сначала проводить анализ собранных данных по всем включенным в изучение пациентам, а затем проводить анализ по подгруппам субъектов с высоким уровнем комплаенса, после чего сравнивать результаты и при необходимости делать корректировку основных данных [57]. Также целесообразно было бы стратифицировать субъектов по уровню комплаенса, тогда можно было бы выявить влияние нон-комплаенса на результаты. Но пока рекомендаций по анализу нон-комплаенса нет или нам не удалось их найти, а специалисты отмечают, что адекватные статистические программы также пока не апробированы [41]. 

Читать далее: http://remedium.ru/section/detail.php?ID=61029&from=sub#subsc2014_03_10