Роль цифровых технологий в системе фармаконадзора

Введение

Безопасность лекарственных средств (ЛС) относится к числу ключевых задач государственной политики в области охраны здоровья граждан. В Российской Федерации правовую основу данного направления формирует Федеральный закон № 61-ФЗ (от 12 апреля 2010 г.) «Об обращении лекарственных средств», который устанавливает обязательный мониторинг эффективности и безопасности всех ЛС, находящихся в гражданском обороте [1].

Инструментом реализации указанного требования служит фармаконадзор, определяемый в праве Евразийского экономического союза как деятельность по выявлению, оценке, пониманию и предотвращению нежелательных реакций (НР) на лекарственные препараты (ЛП), а также любых иных проблем, связанных с их применением. Данная система фармаконадзора охватывает полный жизненный цикл ЛП, включая непрерывную оценку соотношения «польза/риск», обработку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях (ИСНР) и детекцию «сигналов безопасности» [2].

Практика фармаконадзора в условиях постоянно расширяющегося рынка ЛС сталкивается с устойчивой тенденцией роста объёма ИСНР [3]. Сообщения формируются из качественно различных источников: электронных медицинских карт [4, 5], данных научной литературы [6, 7], программ поддержки пациентов [8], цифровых коммуникационных платформ [9], звонков, сообщений на электронную почту и других источников, что обусловливает их значительную гетерогенность по формату, языку и структуре [10, 11]. При этом важно учитывать своевременность выявления НР. Согласно Федеральному закону № 429-ФЗ (от 22.12.2014), НР — это непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением ЛП [12]. Например, в проспективном исследовании Davies et al. (2009 г.) в когорте из 3695 госпитализированных пациентов НР зафиксированы в 14,7 % случаев (95 % ДИ: 13,6–15,9 %); при этом половина выявленных реакций квалифицирована авторами как «определённо» или «возможно предотвратимые», что сохраняет актуальность совершенствования инструментов их своевременного выявления в числе приоритетных задач клинической практики [13].

Становление государственной системы экспертизы лекарственных средств в Российской Федерации берёт начало с ноября 1990 года, когда по инициативе профессора Лепахина В. К. был образован Всесоюзный научный центр экспертизы лекарственных средств (ВНЦЭЛС), первый централизованный государственный орган, объединивший функции экспертизы документации, организации клинических исследований и мониторинга побочных действий ЛП. Созданная структура послужила основой для современной системы фармаконадзора, реализуемой Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) [14]. Дальнейшее развитие системы фармаконадзора протекало в условиях последовательной цифровизации здравоохранения и фармацевтической отрасли, открывшей практические возможности для применения методов машинного обучения (МО, от англ. Machine learning; ML) и обработки естественного языка (ОЕЯ, от англ. Natural language processing; NLP) в задачах автоматизированного анализа данных фармаконадзора [15, 16].

На сегодняшний день в Российской Федерации правовую основу для интеграции технологий искусственного интеллекта (ИИ) в здравоохранение формируют Указ Президента РФ № 490 (от 10 октября 2019 г.) «О развитии искусственного интеллекта в Российской Федерации» (в ред. от 15.02.2024), Федеральный закон № 258-ФЗ (от 31 июля 2020 г.) «Об экспериментальных правовых режимах в сфере цифровых инноваций в Российской Федерации», Предварительный национальный стандарт ПНСТ 961–2024 и Кодекс этики применения искусственного интеллекта в сфере охраны здоровья версии 2.1, утверждённый Межведомственной рабочей группой при Министерстве здравоохранения Российской Федерации 14 февраля 2025 г. [17–20].

Вместе с тем полноценная интеграция цифровых технологий (включая полноценное использование методов МО и ОЕЯ) в рутинную практику фармаконадзора остаётся фрагментарной. Разрыв между технологическими возможностями и их полноценным применением обусловлен совокупностью факторов: отсутствием валидированных стандартов для ИИ-моделей в задачах детекции сигналов, ограниченной интерпретируемостью алгоритмов в регуляторном контексте, неоднородностью требований к данным в рамках национальных систем здравоохранения государств-членов ЕАЭС, а также методологическим пробелом между действующей нормативной архитектурой Союза и актуальным уровнем цифровых решений [21–23].

В настоящем обзоре систематизированы данные о применении цифровых решений в задачах фармаконадзора, выявлены регуляторные пробелы в контексте права ЕАЭС и определены направления имплементации методов искусственного интеллекта в практику уполномоченных органов государств-членов.

Цель

Обобщить и систематизировать актуальные данные о применении цифровых технологий в задачах фармаконадзора, выявить существующие пробелы и обозначить пути их преодоления.

Структура и источники данных в фармаконадзоре

Согласно Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № 3518 (от 17 июня 2024 г.) «Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов (ЛП) для медицинского применения», вступившему в силу с 1 марта 2025 г., фармаконадзор в Российской Федерации осуществляется на основании шести категорий данных: спонтанных сообщений субъектов обращения лекарственных средств, поступающих через автоматизированную информационную систему Росздравнадзора (АИС); периодических обновляемых отчётов по безопасности (ПООБ); периодических отчётов по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (РООБ); материалов федерального государственного контроля; планов управления рисками (ПУР); специальных уведомлений об экстренных проблемах безопасности [24].

Держатели регистрационных удостоверений обязаны уведомлять Росздравнадзор о серьёзных нежелательных реакциях (НР) с летальным исходом или угрозой жизни в течение трёх рабочих дней; о прочих серьёзных НР — в течение 15 календарных дней [24, 25]. Унификация медицинской терминологии между перечисленными источниками достигается обязательным применением словаря MedDRA (от англ. Medical Dictionary for Regulatory Activities); при этом электронный обмен индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях осуществляется в формате ICH E2B (R3) (международный стандарт электронного обмена данными о безопасности лекарственных средств), что обеспечивает комплаентность с международными базами данных, например VigiBase Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), FAERS (от англ. FDA Adverse Event Reporting System), EudraVigilance Европейского агентства лекарственных средств и др. (табл. 1) [26, 27].

Таблица 1

Международные и национальные базы данных по безопасности лекарственных средств с открытым доступом через ресурсы сети Интернет

Примечания: АИС — автоматизированная информационная система; ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; ЕАЭС — Евразийский экономический союз; FDA (от англ. Food and Drug Administration) — Управление по контролю лекарственных средств и продуктов питания США; MHRA (от англ. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) — Агентство по регулированию лекарственных средств Великобритании; ANSM (от фр. Agence Nationale de Securite du Medicament) — Национальное агентство Франции по безопасности лекарственных средств; ANVISA (от порт. Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria) — Национальное агентство санитарного надзора Бразилии.

Важным каналом получения информации о НР ЛП в Российской Федерации служат спонтанные сообщения. Согласно Правилам надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, под спонтанным сообщением понимается добровольная передача специалистом системы здравоохранения или потребителем уполномоченному органу в сфере фармаконадзора сведений, содержащих описание одной или нескольких НР у пациента, принимавшего один или несколько лекарственных препаратов, при условии что указанные сведения не получены в ходе клинического исследования или иного метода организованного сбора данных [25]. Обязанность субъектов обращения ЛС информировать о выявленных НР закреплена статьёй 64 Федерального закона №61-ФЗ (от 12 апреля 2010 г.) «Об обращении лекарственных средств» [1]. Вместе с тем наличие нормативного требования не обеспечивает необходимого результата в полном объёме; в систематическом обзоре исследователей Hazell L. и Shakir S. A. (2006 г.), базирующемся на 37 фармакоэпидемиологических исследованиях из 12 стран, медиана «недостоверности» информации о НР ЛП в целевых базах данных составила 94 % (межквартильный диапазон (МД): 82–98 %), что является крайне тревожным показателем [28]. Следует считать, что такое расхождение ограничивает возможности объективной оценки масштаба проблемы НР и обусловливает необходимость расширения источников данных в системе фармаконадзора.

Современный «тренд» в международной практике, с точки зрения данных фармаконадзора, обуславливает обращения к данным реальной клинической практике в самом широком смысле (real-world data; RWD) [27]. В контексте нашей страны к ним можно отнести информацию гетерогенного профиля: например, данные с электронных медицинских карт пациентов (ЭМК), агрегированные в рамках Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС) и региональных медицинских информационных систем; сведения территориальных фондов обязательного медицинского страхования (ОМС), содержащие коды диагнозов по международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), объёмы оказанной помощи и данные о госпитализациях; результаты пострегистрационных исследований; материалы программ поддержки пациентов и др. источников. При этом правовой механизм работы с обезличенными массивами данных пациентов в пилотном режиме уже прописан в Федеральном законе №258-ФЗ (от 31 июля 2020 г.) «Об экспериментальных правовых режимах в сфере цифровых инноваций в Российской Федерации» [18].

Методы искусственного интеллекта в обработке сообщений о нежелательных реакциях

Трансформация системы фармаконадзора в сторону цифровой перестройки обусловлена ростом объёмов данных и необходимостью оперативного реагирования на «сигналы» об эффективности и безопасности о лекарственных препаратах (ЛП) [29]. Применение методов искусственного интеллекта (ИИ), в частности машинного обучения и систем обработки естественного языка в фармаконадзоре охватывает несколько функциональных уровней:

• автоматизированное извлечение данных из неструктурированных текстов;

• классификацию серьёзности НР;

• детекцию сигналов безопасности и обеспечение интерпретируемости алгоритмических решений для регуляторных органов [30, 31].

Согласно данным Логиновской О. А. и соавт., современные информационные системы в области фармаконадзора находятся в стадии планомерного перехода от базовой автоматизации ввода данных к ИИ-моделям, осуществляющим обработку и автоматическое кодирование НР по словарю MedDRA [32].

В медицинской литературе уже верифицированы результаты применения ИИ-моделей для отдельных фармакологических групп ЛС. В недавнем исследовании Stanekova et al. (2024 г.) алгоритмы машинного обучения, применённые к текстовым записям электронных медицинских карт пациентов, получавших пенициллины, позволили разграничить истинную аллергическую реакцию и лекарственную непереносимость, а также стратифицировать пациентов по степени аллергического риска (мы видим потенциал для практического применения аналогичных цифровых систем в рамках автоматизированного пересмотра ошибочно выставленных аллергических диагнозов для некоторых ЛС) [33]. Другой пример: ретроспективный анализ российской базы «Фармаконадзор 2.0», проведённый Самсоновой К. И. и включавший 1890 спонтанных сообщений о НР фторхинолонов за период 2019–2023 гг., не выявил ни одного случая периферической нейропатии, дисгликемии, аневризмы или расслоения аорты, несмотря на то что перечисленные НР внесены в действующие инструкции по медицинскому применению [34]. В своей работе, авторы связывают полученные результаты с низкой осведомлённостью врачей о таковых НР, а не с их реальным отсутствием у пациентов. В данной случае можно наглядно увидеть ограничения традиционной системы отчётности; где представленный «пропуск» клинически значимой информации определяет практическую потребность в применении методов ИИ для анализа данных фармаконадзора.

Иной подход к использованию ОЕЯ для детекции НР из неструктурированных клинических данных пациентов был представлен в ретроспективном когортном исследовании Кавазоге et al. (2025 г.), включающем анализ информации от 2935 пациентов, получавших антрациклины [35]. Для извлечения необходимой информации из медицинских карт пациентов учёные использовали инструменты искусственного интеллекта, а именно модель на основе BERT (от англ. Bidirectional encoder representations from transformers). Данная модель представляет собой архитектуру глубокого обучения, учитывающая контекстное окно одновременно слева и справа от необходимого места извлечения информации, что особенно важно для медицинских документов с неоднозначной терминологией [36, 37]. На основе данной модели авторами был разработан специализированный ОЕЯ-инструмент MedNERN, дообученный на японскоязычных медицинских текстах и настроенный на извлечение выражений, указывающих на кардиотоксичность из историй болезни, медицинских карт пациентов и другой информации. Ключевое преимущество такого подхода состоит в том, что извлечённая информация не зависела от наличия кодов МКБ-10 (то есть учитывались НР, зафиксированные в свободном тексте, но не внесённые в структурированные поля).

Параллельно в качестве перспективного инструмента активного мониторинга безопасности рассматриваются цифровые биомаркеры — объективные, непрерывно регистрируемые показатели физиологии человека, получаемые с носимых устройств [38]. Согласно определению Европейского агентства лекарственных средств (ЕМА), «цифровой биомаркер» представляет собой количественно измеримый показатель физиологии и/или поведения, клиническое значение которого установлено через верифицированный алгоритм, и может использоваться в клинических исследованиях для оценки эффективности и безопасности ЛП [39]. Важно подчеркнуть, что цифровые биомаркеры могут предоставлять значительно более объективную и непрерывную информацию о состоянии пациента по сравнению с традиционными клиническими методами. Так, например, в области кардиологии регистрация ЭКГ с помощью смарт-часов или других носимых устройств позволяет выявлять ранее незаметные изменения ритма, включая лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT — НР, которая по данным российской базы спонтанных сообщений относится к числу клинически значимых при применении фторхинолонов и фиксируется преимущественно на стационарном этапе оказания медицинской помощи).

Перспективы и актуальные вызовы применения цифровых технологий в фармаконадзоре

Пострегистрационный мониторинг безопасности лекарственных препаратов (ЛП) осуществляется в условиях, принципиально отличных от регистрационных клинических исследований. Реальная популяция пациентов включает группы, систематически исключаемые из рандомизированных контролируемых исследований, например беременных, пациентов пожилого возраста, лиц с тяжёлой коморбидностью и полипрагмазией. Система спонтанных сообщений о нежелательных реакциях (НР), составляющая основу пострегистрационного фармаконадзора, демонстрирует структурные ограничения в отношении редких НР с длительным латентным периодом: низкая частота сообщений и отсутствие знаменателя (реального числа экспонированных пациентов) не позволяют рассчитать истинную частоту встречаемости таких реакций [40]. В такой ситуации, методы анализа больших данных (англ. Big Data analytics) в совместном использовании с инструментами цифровых технологий могут создать методологическую основу для преодоления таковых ограничений [41].

На сегодняшний день, в рамках анализа опубликованных данных по теме настоящей работы можно увидеть интересную тенденцию: большинство исследований нацелено на решение одной узко поставленной задачи при помощи цифровых технологий (классификацию спонтанных сообщений, выявление «некорректных» и наоборот, новых данных, мониторинг социальных сетей на предмет информационных сигналов в контексте фармаконадзора и др.) и не оценивают совокупного эффекта применяемых методов на всём протяжении цикла управления безопасностью лекарственных препаратов (ЛП) [42–44]. Bate A. и Tregunno P. M. (2026 г.) в своей статье, посвящённой текущему состоянию искусственного интеллекта (ИИ) в фармаконадзоре, прямо констатируют эту закономерность и ставят вопрос о переходе от задачно-ориентированного к системному подходу [45].

В данном случае «системный подход» предполагает встраивание цифровых инструментов во все операционные уровни фармаконадзора: первичный приём и обработку ИСНР; детекцию и верификацию сигнала безопасности; оценку причинно-следственной связи (в частности, это крайне критично для оценки новых молекул и ЛС; разработку мер минимизации рисков, и др. [46, 47].

Для реализации такого охвата перспективным решением выступает концепция ИИ-агентов (англ. agentic AI): автономных модулей ИИ, способных взаимодействовать между собой и с детерминированными правило-ориентированными системами в рамках единого аналитического контура [47]. Принципиальное преимущество такой гибридной архитектуры состоит в том, что методы машинного обучения обеспечивают в данной ситуации «гибкость» при работе с неструктурированными данными, тогда как детерминированный компонент гарантирует воспроизводимость и прозрачность результатов, критически важных для регуляторных целей [48].

Ещё одним вызовом является автоматизация. Практическая реализация этого направления сталкивается с препятствиями двух уровней. С точки зрения технологий ключевыми остаются гетерогенность входных данных (структурированные базы ИСНР, свободный текст клинических записей (к сожалению, здесь возникают новые вызовы: идентификация почерка, мелкий шрифт, качество изображения и др.); необходимость выявления и классификации системных ошибок алгоритма в больших объёмах и обеспечение аналитической валидности применяемых моделей в условиях постоянно обновляемой доказательной базы [49].

На правовом уровне применение автоматизированных систем ограничивается требованиями надлежащей практики фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practices; GVP), стандартами обращения с персональными данными пациентов и отсутствием в большинстве юрисдикций согласованных процедур регуляторной квалификации ИИ-инструментов [50]. Nagar A. et al. (2025 г.), проанализировав текущее состояние регуляторного применения ИИ, выдвинули тезис о том, что рутинное использование цифровых технологий достижимо только при сочетании трёх ключевых условий: соответствия нормативным требованиям правового поля в регионе, прозрачности самих алгоритмов и непрерывной валидации [51]. Методологически сложным остаётся вопрос выявления редких нежелательных реакций (НР), в частности при анализе данных для новых ЛП и потенциальных молекул-кандидатов.

Глобальная трансформация отрасли неизбежно влечёт за собой адаптацию персонала. Специалистам здравоохранения сегодня недостаточно обладать лишь клиническими знаниями; необходима полноценная интеграция системы обучения и развитие компетенций в области работы с цифровыми технологиями. Более того, вовлечение в процессы фармаконадзора специалистов за пределами клинической медицины (например, инженеров данных, разработчиков архитектуры ИИ-систем, специалистов по этике цифровых технологий) отражает объективное смещение логики отрасли на «кроссфункциональный» уровень, как это принято называть в фармацевтической отрасли. Задачи обеспечения безопасности ЛП последовательно приобретают характер, требующий компетенций сразу нескольких профессиональных областей.

Совокупность приведённых данных позволяет сформулировать следующий вывод: цифровые технологии обладают доказанным потенциалом для повышения операционной эффективности фармаконадзора, однако их полноценное встраивание в регуляторную практику требует пересмотра не только технических, но и организационных критериев оценки. Вопрос о том, при каких условиях автоматизированная система способна взять на себя функции, традиционно закреплённые за специалистом, остаётся открытым. Есть основания полагать, что ответ на данный вопрос сможет определить будущее фармацевтической области.

Заключение

В настоящей работе были проанализированы ключевые направления и возможности интеграции искусственного интеллекта в систему фармаконадзора. В ходе исследования выявлено, что обеспечение безопасности лекарственных средств в современную эпоху невозможно без полномасштабного внедрения цифровых решений.

Очевидно, что в настоящее время разворачивается глобальная конкурентная борьба за лидерство в области медицинских технологий. Однако успешная повсеместная интеграция ИИ-решений требует преодоления «серых зон» и системных барьеров, включая вопросы интероперабельности данных и этической ответственности.

Дальнейшее развитие отрасли в пространстве ЕАЭС невозможно без согласованных усилий междисциплинарного сообщества, направленных на создание устойчивой цифровой экосистемы. Только через синергию инновационных алгоритмов и профессиональной ответственности экспертов могут быть достигнуты новые стандарты безопасности, прозрачности и эффективности лекарственной терапии.