Лекарственные поражения пищеварительной системы

Введение

Около 75 % всех выпускаемых лекарственных средств (ЛС) изготавливается для приёма через рот как наиболее удобного и дешевого способа лечения. Однако длительный контакт со слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у плохо всасывающихся препаратов, особенно при нарушении моторики ЖКТ или ЛС с замедленным высвобождением не всегда обходится без нежелательных последствий для пищеварительного тракта. Этому способствует также высокая биологическая активность и чувствительность к ксенобиотикам (особенно у детей) клеток, образующих ткани ЖКТ. В результате по частоте и разнообразию клинических форм и проявлений лекарственные поражения пищеварительной системы занимают одно из первых мест лекарственной патологии человека.

Поражения верхних отделов ЖКТ

Ротовая полость. При применении целого ряда ЛС, используемых как местно, так и системно, могут возникать различного рода нежелательные изменения начального отдела ЖКТ [1].

Контактные стоматиты. Известно раздражающее действие с развитием катарального стоматита таких антисептиков для местного применения, как раствор Люголя.

Ульцерация слизистой рта в основном связывается с такими препаратами, как такролимус, алендронат, гидроксимочевина, допускается такая возможность и для блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, среди нежелательных лекарственных реакций (НЛР) хелатора меди пеницилламина, применяемого при гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вильсона-Коновалова), отмечается и поражение слизистой рта — глоссит, афтозно-язвенный стоматит [2].

Ксеростомия (сухой рот) — развивается снижение слюноотделения вследствие атропиноподобного действия таких препаратов, как антидепрессанты (амитриптилин), антипсихотики (хлорпромазин), антигистамины (лоратадин, хлоропирамин, клемастин).

Инфекционные, чаще грибковые стоматиты. Грибы, в частности, рода Candida, являясь условно-патогенной флорой слизистой полости рта, могут активироваться при уменьшении защитных свойств макроорганизма (естественной противогрибковой резистентности), например, под влиянием антибиотиков (АБ) широкого спектра действия или глюкокортикоидов (ГКС), цитостатиков, облучения голов и шеи.

Наиболее ранимый контингент — новорождённые, особенно недоношенные дети с очень низкой массой тела при рождении (острый кандидоз — «молочница») и пожилые больные с сахарным диабетом, особенно истощённые [3, 4].

Пиперплазия десен. Впервые этот НПР был отмечен более 60 лет назад почти у 50 % больных, длительно принимавших антиконвульсант фенитоин. Затем эти изменения дёсен стали отмечаться при использовании блокаторов кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин, верапамил) с частотой 80–83 % в опубликованных данных. При этом риск и частота гиперплазии могли колебаться в зависимости от состояния гигиены полости рта. Для иммунодепрессанта циклоспорина также характерен этот НПР (частота до 70 %), а главными факторами риска являются более высокие дозы и сывороточные концентрации препарата. Возникающие изменения дёсен регрессируют после отмены препарата или под влиянием 2-недельного курса метронидазола per os, если лечение циклоспорином продолжается [5].

Пищевод. С одной стороны, это транзитный орган, пребывание в котором ЛС кратковременное и поэтому осложнения фармакотерапии (ОФТ), казалось бы, должны встречаться реже, чем поражения других отделов ЖКТ. Однако пребывание ЛС в пищеводе может затянуться по целому ряду причин (о которых разговор ниже), во-вторых, ОФТ могут быть не только в процессе прохождения ЛС по пищеводу (антеградный тип поражения), но и при обратном забросе пищевого комка или кислого рефлюктанта вместе с ЛС (ретроградный тип поражения). Последнее возможно при фоновой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или приёме препаратов, расслабляющих нижний пищеводный сфинктер: природные и синтетические ксантины (кофе, эуфиллины), холинолитики (атропин, платифиллин), препараты с выраженным холинолитическим (антидепрессанты) или атропиноподобным (антигистамины I поколения) действием. Кроме того, время контакта желудочного содержимого и ЛС со слизистой пищевода определяется эффективностью работы пищеводного клиренса. Пищеводный клиренс как способность к самоочищению, зависит от активности перистальтики пищевода и обработки пищевого комка щелочной средой слюны и обволакивающего эффекта слизистого секрета пищевода [6]. Удлинение времени опорожнения пищевода вследствие замедления перистальтики (снижение клиренса) может произойти из-за медикаментозного вмешательства, например, при приёме опиатов или существующей нейропатологии (миастении), а также при наличии стриктур в терминальном отделе пищевода как следствие ГЭРБ.

Замедление транзита, соответственно, удлинение времени воздействия на слизистую пищевода может быть связано и с лекарственной формой препарата и условиями приёма, например, при проглатывании таблеток крупных размеров или желатиновых капсул (с их «липучестью» и склонностью задерживаться на одном месте) без запивания достаточным количеством воды, особенно со сниженной продукцией слюны. При этом более чем в 50 % случаев драже или желатиновые капсулы при проглатывании могут задерживаться свыше 5 минут.

Среди других предрасполагающих факторов — приём ЛС, вызывающих сухость во рту (ксеростомию) и лишающих слюну её обволакивающих свойств, что затрудняет прохождение пищевого комка, драже, пилюль, таблеток, удлиняя время контакта ЛС со слизистой пищевода — «таблеточный» эзофагит [7].

Возникающее в этих условиях поражение пищевода (воспаление, ульцерация) чаще локализуется в переходной зоне пищевода — между верхним и средним отделами — месте, где пищевод подвергается лёгкой компрессии со стороны дуги аорты.

С замедлением транзита по пищеводу связано прямое токсическое действие многих (>70 %) ЛС, однако ведущими являются препараты из группы НПВС при всех способах введения (per os, в/м, в/в): 8–40 % для неселективных (индометацин, кетопрофен, кеторолак) и 5–8 % для селективных (пироксикам) с частотой язвообразования 10–25 %. При этом комбинация НПВС и аспирина увеличивала риск язвенных кровотечений в 10–12 раз. Далее идут тетрациклины (особенно доксициклин) — 22 % и бисфосфонаты (преимущественно алендронат) — 9–15 %, а антиконвульсанту с замедленным высвобождением Депакин* Хроно и препарату сульфата закисного железа в форме желатиновых капсул приписывается возможность вызывать развитие эзофагита с перфорацией пищевода [3, 5, 8].

Инфекционные поражения пищевода. Чаще всего это кандидозный эзофагит. Развивается у истощённых больных всех возрастов, но особенно у престарелых пациентов, страдающих сахарным диабетом при лечении антибиотиками, цитостатиками, ГКС (особенно ингаляционными при проглатывании ингалянта). В условиях иммуносупрессии грибы рода Candida, сапрофитирующие на слизистой рта и глотки, становятся патогенными и распространяются на слизистую пищевода.

Желудок и двенадцатиперстная кишка. Хотя и возможно попутное повреждение пищевода при пероральном приёме ЛС, всё же основная нагрузка ложится на желудок с поверхностными или эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки желудка (СОЖ) и угрозой перфорации или язвенных кровотечений. К сожалению, пероральный приём гастротоксичных препаратов не единственный путь повреждения СОЖ. После парентерального введения ЛС (в/в и даже в/суставном) происходит их гематогенный и лимфогенный перенос в сосуды желудка и дальнейшее выделение препарата слизистой. Интересна сама по себе возможность повреждения СОЖ при в/суставном введении гастротоксичных препаратов, что подтверждает выдвинутое нами ранее положение о существовании суставного клиренса [9]. Кроме того, в случае дуоденогастрального рефлюкса происходит возвратное поражение антральных отделов желудка ЛС, ушедших в тощую кишку.

По частоте поражения СОЖ первые места занимают ГКС и НПВС. По степени риска язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке ГКС располагаются в следующем порядке: преднизолон → гидрокортизон → триамцинолон → дексаметазон. При этом острые стероидные язвы в 27,7 % случаев осложняются прободением, а в 33,8 % — кровотечением [10]. По мнению некоторых авторов [1], частота изъязвлений зависит не столько от дозы средств, сколько от фонового заболевания (в основном диффузные болезни соединительной ткани), а также от продолжительности применения.

В патогенезе стероидных язв, как считается [1], имеет значение увеличение продукции HCL и повреждение слизисто-бикарбонатного слоя, выстилающего СОЖ. Наблюдается и гендерная зависимость: мужчины (как и при язвенной болезни) страдают чаще.

К особенностям стероидных язв относится их более частое расположение по большой кривизне желудка, что допускает контактный генез язвообразования, нередкую множественность, малосимптомное или даже латентное течение, неглубокий плоский характер повреждения и достаточно быстрое (в течение 2–3 недель) исчезновение после отмены «виновного» препарата. Кроме того, отмечается часто сочетанное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки в соотношении 2:1.

Вследствие широты показаний НПВС являются часто назначаемыми ЛС: более 300 млн пациентов в мире их принимают ежегодно. При этом острые НПВС-гастродуоденопатии, которые варьируют от диспепсических проявлений до эрозивно-язвенных повреждений нередко с кровотечением или перфорацией, выявляются примерно у 70 % больных, регулярно принимающих НПВС на протяжении 6 недель и более, при этом летальность составляет почти 10 % [10].

Факторы риска. Со стороны пациента — пожилой возраст, курение, низкая физическая активность, самолечение, язвенный анамнез. Важное место занимают индивидуальные генетические особенности пациентов, связанные со скоростью биотрансформации НПВС при участии ферментов CYP450, среди которых ведущая роль принадлежит CYP2C9. Известно по крайней мере 85 аллельных вариантов этого фермента с нормальной 2С9*1 или сниженной функцией 2С9*2,5,8,11, а также полным её отсутствием 2С9*3,6,13. При наличии у пациентов двух последних вариантов можно ожидать заметного замедления биотрансформации НПВС, выраженного удлинения полуэлиминации и увеличения их концентрации в плазме, что и создаёт условия для развития НПР [3, 11]. Со стороны ЛС. Среди НПВС наибольшим риском язвообразования обладает индометацин, кеторолак, кетопрофен, пироксикам, а наименьшим — диклофенак, ибупрофен, сулиндак (производное индолуксусной кислоты) и аспирин (производное салициловой кислоты). Однако использование вместе с НПВС ЛС, замедляющих моторику ЖКТ — наркотические анальгетики, антихолинергические средства, фенотиазиновые антипсихотики, способствует более длительному контакту аспирина со слизистой оболочкой желудка, что увеличивает риск ульцерации [11]. Увеличивает этот риск приём НПВС вместе с ГКС и длительность лечения НПВС. К сожалению, существенно не снизило частоту осложнений создание лекарственных форм НПВС с кишечным покрытием или быстро растворимого аспирина [1].

Производное анилина парацетамол является слабым неселективным ингибитором обоих ЦОГ (циклооксигеназа) энзимов (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Однако в одном из исследований показано, что риск ульцерации СОЖ и кровотечений у парацетамола сопоставим с другими НПВС при повышении дозы этого простого анальгетика до 2 г и более в день — дозозависимый эффект [5, 12].

Возможно также поражение гастродуоденальной зоны и при использовании другого простого анальгетика — производное пиразолона метамизола натрия (анальгина), при этом характер поражений имеет много общего с действием аспирина [13].

Патогенез НПВС-гастропатий связан в первую очередь с подавлением НПВС протективной для слизистой оболочки ЦОГ-1 и редукцией бикарбонатного слоя, а также со стимуляцией образования цитокинов, способствующих адгезии нейтрофильных лейкоцитов, формирующих в сосудах СОЖ «белые» тромбы со снижением кровотока. Кроме того, НПВС являются слабыми кислотами и могут оказывать прямой повреждающий эффект, а индометацин делает это также и опосредованно — являясь антагонистом ингибиторов карбоангидразы, он активирует тем самым карбоангидразу, что приводит к повышению секреции HCL. К тому же индометацин способен вызывать апоптоз эпителиальных клеток СОЖ [1].

К особенностям НПВС-язвенных повреждений относят их малосимптомное течение и потому они нередко (у 40–50 % больных) обнаруживаются при внезапном желудочном кровотечении. В отличие от стероидных, НПВС-язвы локализуются преимущественно в антральных и препилорических отделах. Кроме того, вызванные нестероидами патологические изменения не являются характерными для какого-то определённого класса (группы) препаратов, т.е. имеют сходную для всех НПВС клиническую и эндоскопическую картину.

Заслуживает внимание поражение желудка и двенадцатиперстной кишки при лекарственной гиперкальциемии. Чаще всего она возникает у взрослых вследствие избыточного приёма витамина D при лечении гипопаратиреоза, а у детей при случайном отравлении или лечении рахитоподобных заболеваний. Возникновение гастродуоденальных язв в этих случаях связано с гиперплазией железистого эпителия, повышением кислотности и образованием пепсина. Обычно эти язвы достаточно быстро исчезают после прекращения приёма витамина D [10].

Поражение нижних отделов ЖКТ

Тонкая кишка. Лекарственные поражения кишечника могут быть обусловлены прямым токсическим действием на слизистую оболочку, влиянием на брыжеечные сосуды или нейромышечные сплетения стенки кишки. Побочное действие НПВС не ограничивается желудком и двенадцатиперстной кишки, а согласно [3], тонкая кишка является даже более частой мишенью для нестероидов, при этом прямое токсическое поражение слизистой обычно протекает субклинически (латентно) и выявляется спустя многие месяцы при проведении капсульной эндоскопии.

О масштабах проблемы можно судить по данным [14], в соответствии с которыми НПВС-энтеропатии, в том числе такие тяжёлые её проявления, как перфорации, язвы, стриктуры, отмечаются примерно у 71 % пациентов, длительно принимавших эти препараты, а среди НПВС выделяются диклофенак и индометацин [5, 7]. Преодолевая слизистый барьер кишечника за счёт ингибирования простагландинов Е, F, J, образующихся в стенке кишки, индометацин способствует образованию язв, некрозов и перфораций в тощей кишке у пациентов с ревматоидным артритом и другими системными заболеваниями соединительной ткани. При этом повреждение слизистой сопровождается инвазией грамотрицательной (Gram-negative) флоры и формированием воспалительных изменений. Кроме того, некоторыми авторами допускается, что основой индометациновых язв может быть тромбоз сосудов кишечника [1]. Описана также перфорация тонкой кишки и после в/в применения индометацина по поводу персистирующего Боталлова протока у недоношенного новорождённого ребёнка [15].

Поражение слизистой токсического характера с развитием острого лекарственного энтерита происходит при передозировке метотрексата у больных ревматологического профиля, а также связывается с тетрациклинами — природными (тетрациклин) или полусинтетическими (доксициклин) с возможной атрофией слизистой (частичной или субтотальной) и развитием глютеновой энтеропатии (синдромальная целиакия) [16].

Применение IFN-альфа у больных с гепатитом С благодаря иммуномодулирующим свойствам препарата, в частности, активации CD4 Т-клеток, играющих центральную роль в контроле иммунного ответа на глютен, может также сопровождаться развитием синдромальной целиакии или обострением уже имеющейся первичной целиакии [17].

Геморрагический энтерит (0,1 %) наблюдается в основном у пожилых мужчин при лечении препаратами гепарина, проявляясь воспалительными изменениями в слизистой и многочисленными изъязвлениями. Наблюдавшиеся изменения могли усиливаться при одновременном использовании АБ, подавляющих синтез витамина К микрофлорой кишечника [10]. В отдельных случаях на фоне применения дикумариновых производных может развиться механическая непроходимость вследствие гематом в подслизистом слое. Механическая непроходимость в виде тонкокишечной инвагинации фиксировалась (в 12 %) во время прививания детей тетравалентной вакциной [18], а динамическая (паралитическая) непроходимость наблюдалась авторами статьи при использовании винкристина у онкологического ребёнка 5 лет [19]. Токсический эффект винкристина с поражением интрамуральных ганглиев в данном случае объясняется низким уровнем его биотрансформации вследствие возрастного снижения активности CYP3A4 и почти полного отсутствия CYP3A5 у 80 % кавказцев (девочка из Дагестана). Могут наблюдаться также вторичные изменения тонкой кишки, связанные с наполнителями таблеток и капсул: присутствие неочищенного крахмала, содержащего глютен или лактозы является неприемлемым для пациентов, страдающих, соответственно, целиакией или непереносимостью дисахаридов [7].

Толстая кишка. В результате интенсивного использования АБ одним из самых частых осложнений является антибиотик-ассоциированная диарея, вызываемая Clostridium difficile, и наиболее тяжелое её проявление — псевдомембранозный колит. Однако возникающее в результате АБ-терапии подавление защитной анаэробной флоры (лакто- и бифидобактерий) может сопровождаться также избыточным ростом грибковой флоры (Candida, Aspergillus, Mucor) с вовлечением кроме толстой кишки также и ректосигмоидального отдела — грибковые колиты, проктосигмоидиты [10].

По влиянию на кишечную флору трудно выделить какую-то особую группу АБ, однако одной из самых назначаемых являются β-лактамы, в частности, цефалоспорины (78,6 %), а из них цефиксим и препараты с двойным выведением (почечным и печёночным) — цефтриаксон и цефоперазон и их комбинация с макролидами (действующие ещё и как прокинетики) [7, 20, 21, 22].

Нейтропенический колит (тифлит) с некротизирующими изменениями слизистой возникает в период глубокой нейтропении после полихимиотерапии у онкологических больных вследствие повреждения цитотоксическим ЛС и оживления условно-патогенной флоры [5].

Кроме того, при проведении иммуносупрессии кишечник становится чувствительным не только к бактериальной, но и к такой оппортунистической инфекции, как цитомегаловирусная инфекция с типичными включениями, выявляемыми при биопсии.

Допускается также связь между повторным, на протяжении лет (как, например, у больных с муковисцидозом) использованием АБ и развитием неспецифического язвенного колита. Такая же связь подмечена в случае применения пероральных контрацептивов у женщин [18].

Кроме связанного с иммуносупрессией инфекционного поражения толстой кишки, на фоне применения некоторых химиотерапевтических средств (цисплатин, 5-фторурацил) возможно развитие ишемического колита. Такой же эффект могут вызывать и препараты из других групп — вазопрессоры, атипичные антипсихотики, оральные контрацептивы, производные спорыньи [3, 6].

Однако влияние на толстую кишку некоторых групп ЛС (НПВС) может быть не только вредоносным, но и полезным. Так, в эпидемиологических исследованиях было показано последовательное снижение риска развития колоректального рака у пациентов, регулярно принимающих аспирин. Кроме того, в нескольких рандомизированных исследованиях на примере сулиндака и целекоксиба было показано уменьшение числа и размеров аденом у пациентов с семейной формой аденоматозного полипоза — предшественника рака. Механизм, лежащий в основе этого феномена — ингибирование ЦОГ-2, которая экспрессируется в 90 % онкоклеток спорадического рака толстой кишки и на 40 % клеток аденом, восстанавливая апоптоз и тормозя ангиогенез. Однако у сулиндака и аспирина в профилактической дозе 100 мг отсутствует влияние на ЦОГ-2, хотя сохраняется протективный эффект. Тем самым допускается другой механизм протекции — индукция экспрессии регуляторного белка р21, ассоциированного с апоптозом онкоклеток и клеток интестинальной аденомы [14, 23].

Поджелудочная железа. Частота лекарственного панкреатита, диагностика которого строится в основном на серии случаев и отдельных сообщениях, составляет в общей популяции 0,1–5,3 %, тогда как в педиатрической практике 15–30 % [8].

Лекарства, вызывающие панкреатит, делятся на 6 групп:

1. препараты для лечения ВИЧ-инфекции (диданозин, пентамидин);

2. антибактериальные средства (тетрациклин, метронидазол, сульфаниламиды);

3. диуретики (тиазиды, фуросемид);

4. иммунодепрессанты (L-аспарагиназа, азатиоприн, 6-меркаптопурин);

5. антиконвульсанты (вальпроаты);

6. противовоспалительные средства.

Смешанная группа ЛС содержит эстрогены, препараты кальция, тамоксифен, ингибиторы АПФ.

ЛС, так или иначе ассоциированные с лекарственным панкреатитом, подразделяются на определённо вызывающие поражение поджелудочной железы — 24 препарата, но с известной частотой из них только 5 (ингибиторы АПФ, амиодарон, цитарабин, азатиоприн, L-аспарагиназа, вальпроевая кислота) и вероятно связанные с лекарственным панкреатитом (26 препаратов) [8].

Предлагаемые критерии медикаментозного поражения поджелудочной железы являются общими для всех лекарственных поражений:

1. осложнение развилось во время применения того или иного препарата;

2. другие возможные причины отсутствовали;

3. обратное развитие изменений после отмены подозреваемого препарата;

4. рецидив панкреатита после повторного назначения подозреваемого препарата.

Последнее условие хотя и редко выполняется по этическим соображениям, но именно оно позволило Датскому комитету по неблагоприятным лекарственным реакциям установить достоверную связь (ретроспективное исследование) между приёмом месалазина, азатиоприна и симвастатина и развитием острого панкреатита.

Патогенез лекарственного панкреатита может быть связан с аллергической реакцией (сульфаниламиды, азатиоприн и 6-меркаптопурин), объясняться прямым токсическим действием (диуретики, стероиды), индукцией гипертриглицеридемии (эстрогены, тамоксифен), которая и провоцирует панкреатит [24]. При лечении большими дозами витамина D имеет значение возникающая гиперкальциемия с отложением кальциевых солей в паренхиме и канальцах поджелудочной железы с обструкцией протоков. Обструкцию канальцев с развитием острого реактивного панкреатита авторы статьи наблюдали у нескольких детей после проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (опыт не опубликован). АБ тетрациклиновой группы выделялись в довольно высоких концентрациях в неизменном виде с желчью, могут оказывать угнетающее действие на активность некоторых панкреатических ферментов, главным образом липазы.

Один из предполагаемых механизмов лекарственного панкреатита — повышение вязкости панкреатического сока с нарушением секреции и активности энзимов может иметь место, например, при продолжительном лечении салуретиками («хлортиазидные панкреатиты»). Известно, что секреция канальцевого эпителия поджелудочной железы в значительной степени обусловлена активностью карбоангидразы, которой особенно богаты клетки этого эпителия. Угнетение активности этого энзима даже лечебными дозами ацетазоламида может привести к снижению до 50 % экзокринной функции поджелудочной железы [10].

Диабетогенное влияние с тенденцией к повышению уровня глюкозы в крови при лечении диуретическими препаратами связано с прямым или вторичным (в связи с гипокалиемией) торможением выхода инсулина из β-клеток поджелудочной железы и блокадой его периферического действия [10].

Общие усреднённые сроки развития лекарственного панкреатита не определены, так как он может выявляться и после первой дозы и даже спустя годы после начала терапии [8].

Течение лекарственного панкреатита может быть острым (чаще всего) с обратимостью функции после отмены подозреваемого препарата или хроническим, если функция поджелудочной железы долго или совсем не восстанавливается, например, при хроническом панкреатите, возникающем при длительном лечении ГКС диффузных болезней соединительной ткани.

Оказывают влияние на течение лекарственного панкреатита фоновые состояния пациента: длительное парентеральное питание, ВИЧ-инфекция (при лечении диданозином), трансплантация почки, воспалительные заболевания кишечника, а также принадлежность к женскому полу и латентные нарушения углеводного обмена.

Проявления лекарственного панкреатита носят обычно умеренный характер и нередко спонтанно редуцируются. Вместе с тем, по данным за 30 лет Датского комитета по изучению побочных эффектов, из всех случаев подозреваемого лекарственного панкреатита 68 % случаев требовало госпитализации, а летальность составила 9 % вследствие фульминантного течения, а наибольшая смертность от лекарственного панкреатита была связана с азатиоприном, диданозином, фуросемидом и гидрохлортиазидом [7, 24].

Печень. Авторы статьи не раз обращались к теме лекарственного поражения печени и в устных выступлениях, и в печати со статьями обзорного характера или с описанием клинических случаев [25–28].

Однако со времени нашей последней публикации прошло более двух лет и с тех пор появились новые данные, уточняющие прежние представления, например, касающиеся идиосинкратической реакции печени. Ранее (2006 г.) она формулировалась как генетически обусловленная повышенная реакция печени на ЛС, вызванная дефектом ферментных систем, участвующих в биотрансформации ЛС — окислении и конъюгации [29]. В соответствии с уточняющими данными фармакогенетическим маркером при впервые возникающем поражении печени у детей, например, связанном с применением меропенема и тигециклина, является носительство гомозиготного генотипа CYP3A5*3*/3 [30], а фенотипом иммунного ответа являются цитотоксические клетки CD8 (Т-киллеры) и В-клетки, продуцирующие антитела к ЛС, а регуляция адаптивного иммунитета осуществляется с участием клеток CD4 (Т-хелперов) [31].

Дополнительными механизмами идиосинкратической реакции печени являются образование активных форм кислорода, ингибирование лекарствами каналикулярных помп выделения желчных кислот, повреждение митохондрий.

Изменения в печени гепатоцеллюлярного или гепатохолестатического типа, возникающие в результате идиосинкратической реакции, например, на амоксициллин + клавулановая кислота, бентазепам, аторвастатин, каптоприл, не всегда заканчиваются обратным развитием после отмены «виновного» препарата. В ряде случаев (по отдельным данным почти у трети больных) процесс хронизируется, переходя в цирроз или хронический гепатит (подтверждённые биопсией), при этом начальные изменения смешанного (гепатохолестатического) характера оказались более склонны к хронизации [32].

Наиболее тяжёлым проявлением лекарственного поражения печени является острая печёночная недостаточность, которая заканчивается либо смертью (собственный неопубликованный опыт смерти ребёнка раннего возраста от депакинового гепатита) либо при благоприятных условиях пересадкой печени. По данным [27], острая печёночная недостаточность с последующей трансплантацией чаще всего отмечалась при использовании следующих четырёх групп препаратов: ацетаминофен (40 %), противотуберкулёзные препараты (8 %), антиконвульсанты (7 %), антибиотики (6 %). При этом годовая выживаемость составила всего 52 % для антиконвульсантов, но 76 % для ацетаминофена и 82 % для противотуберкулёзных препаратов.

Заключение

Многоуровневое устройство ЖКТ, его длина в несколько метров, обширная площадь слизистой создают условия для длительного контакта с ЛС (химически активными веществами) и возможность повреждения любого из участков ЖКТ. Поэтому не случайно, что побочные эффекты со стороны ЖКТ занимают первое место среди всех нежелательных реакций на ЛС, а лидирующие позиции занимают НПВС.

Помимо прямого повреждающего действия на слизистую оболочку нередко с образованием язв и последующих повреждений, некоторые ЛС, например АБ, оказывают опосредованное влияние, подавляя физиологическую флору и тем самым способствуя росту патологической флоры — бактериальной или грибковой с развитием воспалительных изменений кишечника.

Распознать и идентифицировать именно лекарственное поражение ЖКТ — нелёгкое дело. Не всегда помогает шкала Naranjo (1981 г.), состоящая из 10 условий, два из которых — отмена подозреваемого препарата и назначение плацебо — трудно выполнимы, например, в условиях полихимиотерапии. Кроме того, одно из главных условий шкалы — временной промежуток между началом применения ЛС и появлением изменений (клинических и лабораторных) может быть слишком растянут, чтобы служить опорой в диагностике. К тому же не существует строго специфических морфологических изменений, характерных для лекарственной патологии.

Тем не менее все эти трудности не должны ослаблять усилий клиницистов и клинических фармакологов по выявлению и публикации тех или иных случаев лекарственного поражения ЖКТ для последующего их толкования и обсуждения.