Тактика и особенности применения инструментальных и медикаментозных методов лечения у госпитализированных пациентов с COVID-19 и инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST: обзор литературы

Актуальность

По мере изучения последствий пандемии COVID-19 стало появляться всё больше информации о нереспираторных эффектах коронавирусной инфекции. В контролируемых исследованиях было установлено, что вирус, вызывающий COVID-19, SARS-CoV-2, чаще всего поражает несколько систем органов, особенно лёгкие и сердце человека [1].

Признаки повреждения миокарда по критериям снижения уровня сердечных биомаркеров, особенно высокочувствительного тропонина и/или креатинкиназы MB, часто встречаются у пациентов с инфекцией COVID-19. В метаанализе кардиологов из Университета Брауна (Провиденс, США) было включено 26 исследований у 11 685 пациентов с верифицированным ковид-19, в результате чего распространённость сильного повреждения миокарда по данным диагностики уровня кардиоспецифических ферментов составила от 5 до 38 %, в зависимости от используемых критериев и превышала в среднем 20% [2].

Сходные данные были получены в ретроспективном исследовании, выполненном кардиологами Института сердца Святого Луки (Saint Luke’s) и Университета Миссури—Канзас-Сити (штат Миссури, США). В исследовании Sammour YM и соавт. [3] проанализированы данные 32 636 пациентов с COVID-19, включённых в регистр сердечно-сосудистых заболеваний Американской кардиологической ассоциации (AHA). Из общей когорты 6 234 пациента (19,4 %) имели выполненное определение кардиального тропонина в образце венозной крови (забор из кубитальной/локтевой вены); средний возраст составил 68,7±16,0 года, мужчины –– 56,5 %, европеоиды –– 51,5 %. Повышение сердечного тропонина более чем в 5 раз зарегистрировано у 1 365 пациентов (21,6 %) этой подгруппы. В многоцентровом исследовании (55 центров) у пациентов средняя частота выполнения инвазивной коронарографии составила 0,1 % (MOR 1,5). Эхокардиография с оценкой фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) выполнялась в 25,5 % случаев (MOR 3,0). Госпитализация в отделение интенсивной терапии отмечена у 41,7 % пациентов (MOR 2,2). Внутрибольничная летальность составила 20,9 % (MOR 1,7). В аналитических обзорах по данной проблеме показано, что выраженное повреждение миокарда, сопровождающееся повышением уровня сердечного тропонина (cTn), ассоциировано с неблагоприятными исходами у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 [4]. Возможные причины повреждения сердца в этих условиях могут включать миокардит, острый инфаркт миокарда (ИМ), стрессовую кардиомиопатию, сердечную аритмию, повреждение миокарда, связанное с сепсисом, тромбоэмболию лёгочной артерии, эндотелиальное и системное поражение [5]. Среди них острый ИМ является основным диагнозом, который необходимо своевременно диагностировать для оптимизации лечения и получения результатов. Острый ИМ 1-го типа –– это диагноз, при котором использовались устоявшиеся схемы оказания помощи, включая инвазивное лечение с помощью коронарографии и временной реваскуляризации для оптимизации исходов, особенно при ИМ с подъёмом ST (ИМпST) и ИМ без подъёма ST (ИМбпST) с последствиями высокого риска [6]. У пациентов с COVID-19 при наличии лишь подозрения на острый ИМ возникает дополнительная клиническая проблема: повышается риск необоснованных диагностико-лечебных вмешательств, поскольку ряд COVID-ассоциированных изменений может имитировать ИМ при отсутствии обструктивного поражения коронарных артерий (MINOCA) [7].

В исследованиях морфологов ковидного периода было установлено, что у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), помимо надрыва и тромбоза атеросклеротической бляшки, в развитии острого повреждения миокарда при ковид-19 принимают участие и другие патогенетические факторы. По данным сотрудников Рабочей группы кардиологических нарушений (ESC) клеточной биологии сердца, основной причиной повреждения сердца при COVID-19 являются:

• коагулопатия с микро- (и в меньшей степени макро-) окклюзией сосудов;
• прямое инфицирование клеток миокарда;
• эффекты цитокинового шторма;
• механизмы, связанные с производным коагулопатии [8].

Вероятные механизмы повреждения миокарда при COVID-19 многофакторны и включают:

• гипервоспаление и цитокиновые штормы, опосредованные патологическими Т-клетками и моноцитами, приводящими к миокардиту;
• сердечную недостаточность и гипоксемию, приводящие к повреждению кардиомиоцитов;
• снижение регуляции экспрессии ACE2 и уменьшение защитных сигнальных путей в кардиомиоцитах;
• гиперкоагуляцию и развитие коронарного микрососудистого тромбоза;
• диффузное повреждение эндотелия и «эндотелиит» в нескольких органах, включая сердце;
• стресс-ассоциированные нарушения (гипоксия, тахикардия, гипотензия), приводящие к разрыву/эрозии коронарной атеросклеротической бляшки либо к несоответствию доставки и потребности миокарда в кислороде (supply–demand mismatch) [2].

По данным специалистов иранского центра интервенционной кардиологии, развитие острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) у пациентов с COVID-19 характеризуется специфическими ангиографическими находками –– массивным и многососудистым тромбозом, нередко независимым от атеросклеротического поражения коронарных артерий, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и формирует новые терапевтические задачи [9]. Исходные демографические, клинические и процедурные характеристики пациентов были получены, в том числе, из национальных реестров случаев инфаркта миокарда, ассоциированного с COVID-19. В частности, использованы данные Североамериканского реестра инфаркта миокарда при COVID-19. Однофакторная логистическая регрессия была осуществлена с использованием критериев-кандидатов-предикторов, а многомерная логистическая регрессия была проведена с использованием обратного пошагового отбора для независимых предикторов госпитальной смертности. Госпитальная смертность имела место у 118 из 425 (28%) пациентов [10]. Восемь клинических переменных, выявляемых на момент постановки диагноза STEMI (частота дыхания >35 в минуту, кардиогенный шок, сатурация кислорода <93%, возраст >55 лет, наличие инфильтратов на рентгенограмме органов грудной клетки, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, сахарный диабет и одышка), были включены в модель с присвоением каждой из них взвешенного числового значения. Внутрибольничная летальность экспоненциально возрастала по мере увеличения интегрального балльного показателя риска (тест Кокрана-Армитиджа). Прогностическая модель продемонстрировала хорошую дискриминантную способность (c-статистика = 0,81) и удовлетворительную калибровку (критерий Хосмера-Лемешоу). Повышение категории риска было напрямую ассоциировано с ростом внутрибольничной смертности –– от 3,6 % в группе низкого риска до 60 % в группе очень высокого риска [10].

Канадские кардиологи отделения кардиологии медицинского факультета Университета Саскачевана (Shavadia JS et al.) проанализировали данные Североамериканского реестра инфаркта миокарда при COVID-19, включив в анализ 853 пациента с STEMI и COVID-19, зарегистрированных в США, из которых 112 (13 %) были включены в регистр [11]. В реестр были включены взрослые (≥18 лет) пациенты, госпитализированные с 1 марта 2020 года по 31 декабря 2021 года, что соответствует следующим критериям включения: (1) подъём сегмента ST по мере в 2 соответствующих отведениях (или блокада новой ветви левой ножки пучка Гиса), (2) безопасный эквивалент ишемии миокарда и (3) подтверждённая или подозреваемая инфекция COVID-19. В модель в качестве ковариат были включены: год включения в реестр, страна, пол, возраст <66 лет, наличие избыточной массы тела или ожирения (по индексу массы тела), европеоидная раса, статус текущего курения, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ранее перенесённый инфаркт миокарда, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, признаки застойной сердечной недостаточности, наличие лёгочных инфильтратов, а также развитие шока во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Клинические исходы пациентов, включённых в исследование в США (n=741), по сравнению с Канадой (n=112), различались следующим образом: внутрибольничная смертность составила 28 % (n=209) против 16 % (n=18); частота инсульта –– 1,8 % (n=13) против 0 % (n=0); повторного инфаркта миокарда –– 2 % (n=15) против 0 % (n=0). Совокупная конечная точка (смертность, инсульт или повторный инфаркт миокарда) была зарегистрирована у 30 % пациентов в США (n=225) и у 16 % пациентов в Канаде (n=18). По данным анализа риск внутрибольничной смертности был значительно выше у невакцинированных по сравнению с вакцинированными пациентами с STEMI-COVID (ОР 4,7). В настоящее время, как и во всём мире, пандемия COVID-19 требует обоснования системы оказания больничной помощи с помощью Incident Management System (Системы управления инцидентами), что обеспечивает возможность своевременного доступа к реперфузионной терапии. Первичное чрескожное коронарное вмешательство было мониторингом стратегии реперфузии, без разницы во времени «дверь-баллон» (door-to-balloon; D2B) (см. табл. 1).

Таблица 1

Реперфузия у пациентов, перенёсших ангиографию

Данные представлены в виде n (%) и диаграмм с использованием соответствующих точных тестов Пирсона, χ² и Фишера. Авторы сделали вывод, что очевидны различия в заболеваемости и стратегии реперфузии у пациентов с STEMI-COVID, в США по сравнению с Канадой зарегистрированных случаев госпитальной смерти отмечено не было. Вакцинация, независимо от региона, по-видимому, была ассоциирована со значимым снижением риска внутрибольничной смертности [11].

В анализе, выполненном под руководством исследовательской группы отделения интенсивной кардиологии Левина (TIMI) сердечно-сосудистого подразделения медицинского отделения Brigham and Women’s Hospital и Гарвардской медицинской школы (Бостон, Массачусетс) [12], использованы данные реестра сердечно-сосудистых заболеваний Американской ассоциации сердца COVID-19 за период с 14 января по 30 ноября 2020 года, собранные в 105 медицинских центрах. Характеристики пациентов, использование ресурсов и полезные исходы были обобщены и сравнены в зависимости от страны. Из 15 621 случая с COVID-19 –– 54 (0,35 %) пациента с острым инфарктом миокарда были госпитализированы. Среди пациентов с ИМпST в большинстве (n=40,7 %) была проведена трансторакальная эхокардиография, но только утром (n=27,5 %) была проведена коронарография. Половине всем пациентам с COVID-19 и ИМпST (n=27,5 %) не проводилось никакой первичной реперфузионной терапии. Частота развития шока любой этиологии была значительно выше у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) по сравнению с пациентами без ИМпST (47 против 14 %). Аналогично, у пациентов с ИМпST чаще регистрировались остановка сердца (22 против 4,8 %), острая сердечная недостаточность (17 против 1,4 %) и необходимость в проведении заместительной почечной терапии (11 против 4,3 %). Различия были статистически значимыми для всех сравниваемых показателей. Частота госпитальной смерти составляет 41 % у пациентов с ИМпST по сравнению с 16 % у пациентов без ИМпST (достоверно). Авторами сделан вывод, что ИМпST у госпитализированных пациентов с COVID-19 встречается редко, но ассоциируется с неблагоприятными исходами в стационаре [12].

Первоначальные результаты анализа данных Североамериканского реестра случаев инфаркта миокарда при COVID-19 были представлены Garcia S et al. [13], сотрудниками Фонда Миннеаполисского института сердца (Миннеаполис, Миннесота). В него были включены пациенты с ИМпST с подтверждённой инфекцией COVID+ (группа 1) или с подозрением (группа 2) на инфекцию COVID-19. В качестве контрольной группы (группа 3) была сформирована когорта пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), сопоставимых по возрасту и полу, без COVID-19, пролеченных в доковидный период (2015–2019 гг.). Пациенты были сопоставлены с группой ИМпST + COVID-19 в соотношении 2:1 и использованы для сравнения лечебных стратегий и клинических исходов. Первичным исходом была госпитальная смерть, инсульт, повторный инфаркт миокарда или повторная незапланированная реваскуляризация. По состоянию на 6 декабря 2020 года в  Североамериканский реестр инфаркта миокарда при COVID-19 (NACMI) было включено 1185 пациентов (230 пациентов с COVID+, 495 пациентов с подозрением на ковид) и 460 пациентов контрольной группы. Пациенты с COVID+ чаще всего участвовали среди этнических меньшинств (испаноязычные 23 %, чернокожие 24 %) и имели более высокую распространённость сахарного диабета (46 %). У пациентов с COVID+ чаще наблюдался кардиогенный шок (18 %), но реже проводилась инвазивная ангиография (78 %) (все р <0,001 по сравнению с контрольными пациентами). Среди пациентов с COVID+, которым была проведена ангиография, у 71 % была выполнена первичная ЧКВ (пЧКВ), а 20% –– получили медикаментозную терапию (достоверно по сравнению с контрольными пациентами). Первичный исход наступил у 36 % пациентов с COVID+, 13 % пациентов под обследованием на COVID-19 (Patient Under Investigation; PUI) и 5 % пациентов контрольной группы (p <0,001 по сравнению с контрольными пациентами). Авторы пришли к выводу, что пациенты с COVID-19 и ИМпST представляют собой группу высокого риска с устойчиво неблагоприятными клиническими исходами. При этом пЧКВ у пациентов с данной инфекцией является технически выполнимым и остаётся преобладающей стратегией реперфузии, что соответствует действующим клиническим рекомендациям.

Данные Швейцарского консорциума сердечно-сосудистых заболеваний SARS-CoV-2 были проанализированы в работе сотрудников отделения кардиологии Бернской университетской больницы Inselspital, Берн, Швейцария, Koskinas KC et al. [14]. В период с марта 2020 года по февраль 2022 года в исследование были включены 538 пациентов, в том числе 122 случая острых сердечно-сосудистых заболеваний и 416 случаев контроля. Средний возраст составил 68,0±14,7 года, и 75 % из них преимущественно мужчины. По сравнению с контрольной ситуацией у SARS-COV-2-положительных пациентов чаще наблюдалась острая сердечная недостаточность (35 против 17 %) или стойкая аритмия (31 против 9 %), но реже –– острый коронарный синдром (26 против 53 %) или тяжёлый стеноз аорты (4 против 18 %). Смертность была значительно выше в случаях по сравнению с контролем в стационаре (16 против 1 %), через 30 дней (19,0 против 2,2 %) и через 1 год (28,7 против 7,6 %). Это было обусловлено в первую очередь (до 30 дней) и исключительно (при годовом наблюдении) более высокой смертностью, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и сопровождалось большим уровнем ухудшения функций почек. Исследователями был сделан вывод, что у пациентов, госпитализированных по поводу острых сердечно-сосудистых заболеваний с инфекцией SARS-COV-2, отмечена более высокая смертность от всех причин за весь период годового наблюдения. Результаты исследования указывают на необходимость раннего и комплексного междисциплинарного подхода с одновременной коррекцией как кардиальных, так и некардиальных нарушений, а также на целесообразность длительного динамического наблюдения пациентов с манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями, осложнёнными инфекцией SARS-CoV-2.

Смертность пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), госпитализированных на фоне инфекции COVID-19 в период национального локдауна в Италии, была проанализирована на основе данных общенациональной административной базы. В анализ включены пациенты с ИМпST, госпитализированные в период карантинных ограничений (11 марта –– 3 мая 2020 г.), с последующим сравнением с аналогичными временными интервалами за предшествующие пять лет. Исследование выполнено сотрудниками отделения кардиоторакальной и сосудистой медицины и хирургии больницы Сан-Камилло-Форланини (Рим, Италия) [15]. В ходе лечения было установлено, что наблюдаемый уровень 30-дневной и 6-месячной смертности от всех причин у пациентов с ИМпST с инфекцией COVID-19 и без неё во время карантина сравнивался с ожидаемым уровнем смертности в соответствии с тенденцией предыдущих 5 лет. За указанный период исследования в Италии было зарегистрировано 32 910 госпитализаций больных с ИМпST. В 2020 году были госпитализированы 4048 пациентов с ИМпST, из которых у 170 (4,2 %) был подтверждён диагноз COVID-19, а у 3878 (95,8 %) COVID-19 отсутствовал. Согласно данным пятилетнего тренд-анализа, ожидаемые показатели 30-дневной и 6-месячной смертности от всех причин в 2020 году составляли 9,2 и 12,6 % соответственно, тогда как фактически наблюдаемая смертность достигала 10,8 и 14,4 %. При исключении пациентов с ИМпST и подтверждённым COVID-19 показатели смертности соответствовали ожидаемым значениям пятилетнего периода. После многомерной коррекции наличие COVID-19 оставалось независимым предиктором смертности от всех причин через 30 дней (скорректированное отношение шансов 4,5) и 6 месяцев (ОШ 3,6).

В исследовании, проведённом под эгидой Парижского центра сердечно-сосудистых исследований PARCC (Париж, Франция) в 2021 году, были использованы данные общенационального опроса во Франции. Проанализированы сведения о пациентах с ИМпST, поступивших из 65 центров для выполнения экстренной реваскуляризации в период с 1 марта по 31 мая 2020 года, с сопоставлением с аналогичным периодом 2019 года. Первичной конечной точкой являлась внутрибольничная смертность либо развитие фатальных или нефатальных механических осложнений острого инфаркта миокарда. Всего в анализ было включено 6306 пациентов. Установлено, что во время пика пандемии наблюдалось снижение числа госпитализаций со ИМпST на 13,9±6,6 % в неделю. В 2020 году задержка от появления симптомов до выполнения ЧКВ была больше по сравнению с 2019 годом (270 мин [межквартильный интервал 150–705] против 245 мин [140–646]). Увеличение общего времени ишемии было обусловлено преимущественно удлинением интервала от дебюта симптомов до первого медицинского контакта (121 мин [60–360] в 2020 году против 150 мин [62–420] в 2019 году). В 2020 году отмечалась более высокая частота механических осложнений инфаркта миокарда (1,7 против 0,9 %), что привело к увеличению частоты достижения первичной конечной точки –– 129 пациентов (7,6 %) в 2020 году по сравнению со 112 пациентами (5,6 %) в 2019 году. Существенных различий в частоте оротрахеальной интубации, внутрибольничной остановки сердца, желудочковых аритмий и кардиогенного шока выявлено не было. Авторы пришли к выводу, что в период первого пика пандемии COVID-19 во Франции наблюдалось снижение числа госпитализаций пациентов с инфарктом миокарда, ассоциированное с увеличением времени ишемии, что было обусловлено исключительно задержками на этапе обращения за медицинской помощью и сопровождалось ростом частоты механических сердечно-сосудистых осложнений [16].

В исследовании, выполненном под руководством заведующего отделением кардиологии Вестчестерского медицинского центра Нью-Йоркского медицинского колледжа (Валгалла, Нью-Йорк, США), была использована национальная стационарная база данных за 2020 год для идентификации всех госпитализаций взрослых пациентов с первичным диагнозом ИМпST с сопутствующей инфекцией COVID-19 и без неё. В анализ были включены данные о 159 890 госпитализациях пациентов с ИМпST, из которых у 2210 (1,38 %) был подтверждён COVID-19. После коррекции с использованием методов сопоставления по склонности у пациентов с ИМпST и COVID-19 отмечалась достоверно более высокая внутрибольничная смертность по сравнению с пациентами без COVID-19 (17,8 против 9,1 %; ОШ 1,96). У пациентов с COVID-19 реже выполнялись ЧКВ в день поступления (63,6 против 70,6 %), наблюдалась тенденция к снижению общей частоты ЧКВ (74,9 против 80,2 %) и достоверно меньшая частота выполнения аортокоронарного шунтирования (АКШ) до выписки (3,0 против 6,8 %). При этом значимых различий между группами по частоте развития кардиогенного шока, потребности в механической поддержке кровообращения, экстракорпоральной мембранной оксигенации, остановки сердца, острого повреждения почек, необходимости диализа, массивных кровотечений и инсульта выявлено не было.

У пациентов с ИМпST и подтверждённой инфекцией COVID-19 выполнение ЧКВ в день госпитализации ассоциировалось со значимо более низкой внутрибольничной смертностью (скорректированное отношение шансов 0,42). В то же время в общей когорте пациентов с ИМпST и COVID-19 отмечалась приблизительно двукратно более высокая внутрибольничная летальность, а также меньшая вероятность выполнения ЧКВ в день поступления и проведения реваскуляризации (ЧКВ и/или АКШ) в течение госпитализации по сравнению с пациентами с ИМпST без COVID-19 [17].

Пандемия COVID-19 оказала существенное влияние на функционирование систем здравоохранения во всём мире. В ряде исследований продемонстрировано неблагоприятное влияние COVID-19 на прогноз пациентов с ИМпST, включая пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии сердечно-сосудистого профиля. В Японии в Академическом центре международной медицинской помощи в Токио было проведено ретроспективное наблюдательное исследование, направленное на оценку влияния пандемии COVID-19 на ведение и исходы пациентов с ИМпST. В анализ были последовательно включены данные 398 пациентов, госпитализированных в период с 1 января 2018 года по 10 марта 2021 года. Сравнивались частота госпитализаций, клинические характеристики, тактика ведения и исходы пациентов до и после 11 марта 2020 года –– даты официального объявления пандемии Всемирной организацией здравоохранения.

Согласно полученным данным, в период пандемии COVID-19 число госпитализаций пациентов с ИМпST сократилось на 10,7 % по сравнению с предыдущим годом (117 случаев против 131). В условиях пандемии отмечалось достоверное увеличение доли поздних обращений (26,5 против 12,1 %), а также значительное удлинение времени от появления симптомов до первого медицинского контакта (241 мин [межквартильный интервал 70–926] против 128 мин [66–493]) и времени от поступления в стационар до баллонной дилатации (72 мин [61–128] против 60 мин [43–90]; p <0,001). Внутрибольничная смертность в период пандемии была выше по сравнению с допандемическим периодом (9,4 против 5,0 %), однако различия не достигли статистической значимости. Авторы пришли к выводу, что пандемия COVID-19 оказала существенное влияние на пациентов с ИМпST в Токио, приведя к умеренному снижению числа госпитализаций, значительному росту частоты поздних обращений и задержек реперфузионной терапии, а также тенденции к увеличению госпитальной летальности. В этих условиях система экстренной помощи пациентам с ИМпST в Японии требует реорганизации [18].

В Израиле было проведено ретроспективное обсервационное исследование на базе системы Clalit Health Services, охватывающее пациентов, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ) в нескольких стационарах. Исследование выполнено авторами отдела планирования и стратегии (Тель-Авив) и медицинского факультета Рут и Брюса Раппапорта Техниона –– Израильского технологического института (Хайфа, Израиль). Проанализированы клинические характеристики пациентов и 30-дневная смертность в течение трёх пятинедельных фаз первой волны пандемии COVID-19 в Израиле: до введения карантина (n=702), в период карантина (n=584) и после его ослабления (n=669), с сопоставлением с аналогичными периодами 2018 и 2019 годов. Пациенты были стратифицированы по типу инфаркта миокарда –– с подъёмом сегмента ST (ИМпST) и без подъёма сегмента ST. Установлено, что в период карантина число госпитализаций по поводу ОИМ было на 17 % ниже по сравнению с докарантинным периодом (коэффициент отношения 0,83), а также на 22 и 31 % ниже по сравнению с соответствующими периодами 2018 и 2019 годов соответственно. Снижение числа госпитализаций было обусловлено преимущественно уменьшением числа пациентов с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST (на 26 % по сравнению с докарантинным периодом 2020 года). В посткарантинный период количество госпитализаций по поводу ИМпST и ИМ без подъёма сегмента ST оставалось умеренно сниженным по сравнению с аналогичными периодами 2018 и 2019 годов. При этом показатели 30-дневной смертности не различались между всеми анализируемыми временными интервалами. Авторы пришли к выводу, что в период первого карантина и после его завершения в Израиле наблюдалось значительное сокращение числа госпитализаций пациентов с ОИМ, не сопровождавшееся изменениями 30-дневной смертности [19].

В рамках ретроспективного анализа были изучены госпитализации по поводу ОИМ, зарегистрированные в период с 30 декабря 2018 года по 16 мая 2020 года в 49 стационарах системы здравоохранения Providence–St. Joseph Health, функционирующих в шести штатах США (Аляска, Вашингтон, Монтана, Орегон, Калифорния и Техас). В исследование включались пациенты ≥18 лет с основным диагнозом ОИМ при выписке, включая инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) и без подъёма сегмента ST (NSTEMI). Для оценки изменений частоты госпитализаций применялся сегментированный регрессионный анализ. Выделены три временных периода: допандемический (30.12.2018–22.02.2020), ранний период COVID-19 (23.02.2020–28.03.2020) и поздний период COVID-19 (29.03.2020–16.05.2020). Госпитальная смертность оценивалась с поправкой на риск с использованием отношения наблюдаемой к ожидаемой смертности (O/E) и многомерных моделей с учётом ковариат. В когорту вошли 15 244 госпитализации по поводу ОИМ (4 955 STEMI [33 %] и 10 289 NSTEMI [67 %]) у 14 724 пациентов (средний возраст 68±13 лет; мужчины –– 66 %). Начиная с 23 февраля 2020 года, число госпитализаций по поводу ОИМ снижалось со скоростью –– 19,0 случаев в неделю в течение пяти недель (ранний период COVID-19), после чего в поздний период отмечался рост на +10,5 случая в неделю. Существенных изменений демографических характеристик, сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и тактики лечения между периодами не выявлено. В ранний период COVID-19 наблюдалось увеличение риска госпитальной смертности (OR 1,27), непропорционально выраженное у пациентов с STEMI (OR 1,96). В поздний период общее отношение O/E смертности по ОИМ оставалось повышенным (1,23), однако наибольший вклад вновь приходился на пациентов с STEMI: отношение O/E последовательно возрастало с допандемического периода (1,48) до раннего (1,96) и позднего периодов COVID-19 (2,40). После корректировки по демографическим и клиническим факторам у пациентов со STEMI в поздний период сохранялся повышенный риск смертности (OR 1,52). В то же время у пациентов с NSTEMI отношение O/E смертности оставалось стабильно ниже единицы во всех анализируемых периодах.

Следовательно, в системе Providence–St. Joseph Health в ранний и поздний периоды пандемии COVID-19 были зафиксированы как значительное снижение числа госпитализаций по поводу ОИМ, так и ухудшение исходов, преимущественно за счёт пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST [20].

Таким образом, у пациентов с верифицированной инфекцией COVID-19 распространённость острого повреждения миокарда, определяемого по повышению биохимических маркеров миокардиального повреждения, варьирует от 5 до 38 % в зависимости от клинических характеристик и тяжести течения заболевания. Пандемия COVID-19 оказала существенное влияние на оказание медицинской помощи пациентам с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) во всём мире, включая доступность и организацию реперфузионной терапии. По данным национальных и международных регистров, в период пандемии были зафиксированы значимые изменения в системе оказания кардиологической помощи пациентам с острым коронарным синдромом в целом и ИМпST в частности. В большинстве исследований отмечено снижение числа госпитализаций пациентов с тяжёлыми формами коронарного синдрома по сравнению с допандемическим периодом, при этом общее количество госпитализаций сократилось примерно на 20 %. Анализ доступных данных свидетельствует о том, что в ранний и поздний периоды пандемии COVID-19 наблюдались изменения как в частоте госпитализаций пациентов с острым инфарктом миокарда, так и в клинических исходах. Несмотря на эти изменения, первичное чрескожное коронарное вмешательство сохраняло статус ведущей стратегии реперфузионной терапии, при этом показатели времени от появления симптомов до баллонной дилатации в ряде исследований не демонстрировали принципиальных отличий по сравнению с допандемическим периодом.

Особенности оказания медицинской помощи и проведения инструментального и медикаментозного лечения больничными COVID-19, госпитализированным с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда

Влияние инфекции COVID-19 на тактику лечения и клинические исходы госпитализированных пациентов с ОИМ было оценено в ряде контролируемых наблюдательных исследований. Одно из наиболее масштабных исследований было выполнено исследовательской группой Университета Лидса (Великобритания), целью которого являлась оценка изменений в частоте госпитализаций, тактике лечения и 30-дневной смертности пациентов с ОИМ в условиях пандемии COVID-19 [25].

Анализ охватывал данные о госпитализациях пациентов с ОИМ в 99 стационарах в рамках национального аудита инфаркта миокарда. Госпитализации классифицировались в реальном времени как инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) или без подъёма сегмента ST (NSTEMI) за период с 1 января 2019 года по 22 мая 2020 года. Для анализа временных тенденций использовались семидневные скользящие средние с учётом сезонных колебаний. Установлено, что после введения общенационального карантина в Великобритании (23 марта 2020 года) медианное число ежедневных госпитализаций существенно снизилось, причём более выраженно при NSTEMI (с 69 до 35 случаев; IRR 0,51), чем при STEMI (с 35 до 25 случаев; IRR 0,74), с минимальными значениями к 19 апреля 2020 года.

Пациенты, госпитализированные в период карантина, были несколько моложе, чаще имели сахарный диабет и цереброваскулярные заболевания. При STEMI в период пандемии чаще выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство (81,8 против 78,8 %), при крайне низкой частоте тромболитической терапии. При NSTEMI отмечалось значительное сокращение времени до выполнения коронарной ангиографии (26,2 против 64,0 часа), уменьшение длительности госпитализации (с 4 до 2 дней), при сохранении высокой приверженности фармакотерапии вторичной профилактики (>94 %). При этом 30-дневная смертность увеличивалась при NSTEMI (с 5,4 до 7,5 %; ОШ 1,41), но снижалась при STEMI (с 10,2 до 7,7 %; ОШ 0,73). Авторы пришли к выводу, что пандемия сопровождалась значительным снижением числа госпитализаций по поводу ОИМ, при этом пациенты обращались позже и имели более тяжёлое течение, особенно при NSTEMI.

Сходные результаты получены в испанском многоцентровом национальном ретроспективном регистре, включавшем данные 75 специализированных центров оказания помощи пациентам со STEMI в различных регионах Испании [26]. Пациенты были распределены на когорты до и во время пандемии COVID-19 с последующим 30-дневным наблюдением. Более 94 % пациентов в обеих группах получали первичное ЧКВ. Во время пандемии отмечено значительное удлинение общего времени ишемии миокарда (233 [150–375] против 200 [140–332] минут), при отсутствии различий во времени от первого медицинского контакта до реперфузии. Число пациентов с подозрением на STEMI сократилось на 27,6 %, а количество подтверждённых случаев STEMI уменьшилось на 22,7 %. Госпитальная смертность была выше в период пандемии (7,5 против 5,1 %), причём ассоциация сохранялась после многофакторной коррекции (ОР 1,88). Авторы отметили, что сочетание STEMI и инфекции SARS-CoV-2 встречалось относительно редко, однако сопровождалось двукратным увеличением госпитальной летальности при неизменной стратегии реперфузии.

Данные из США, полученные исследовательской группой Медицинской школы Университета Рочестера, основанные на анализе госпитализаций пациентов программы Medicare в период 2016–2020 гг., продемонстрировали, что рост заболеваемости COVID-19 в стационарах не был ассоциирован с ухудшением исходов или снижением частоты реваскуляризации у пациентов со STEMI, включая анализ по расовым и этническим подгруппам [27]. В то же время при NSTEMI в период высокой нагрузки COVID-19 отмечались увеличение внутрибольничной смертности и снижение частоты реваскуляризации.

Первоначальные данные Североамериканского реестра инфаркта миокарда при COVID-19 (NACMI), представленные Garcia S et al. [13], включали пациентов со STEMI и подтверждённой инфекцией COVID-19, подозрением на неё PUI, а также сопоставимую доковидную контрольную группу. Первичная комбинированная конечная точка (госпитальная смерть, инсульт, повторный инфаркт или незапланированная реваскуляризация) регистрировалась у 36 % пациентов с COVID-19, 13 % в группе PUI и 5 % в контрольной группе. У пациентов с COVID-19 чаще отмечались кардиогенный шок и отказ от инвазивной тактики, однако при выполнении коронарной ангиографии ЧКВ оставалось доминирующей стратегией реперфузии. Авторы заключили, что пациенты с COVID-19 и STEMI представляют собой группу высокого риска с устойчиво неблагоприятными клиническими исходами, при этом первичное ЧКВ остаётся технически выполнимым и предпочтительным методом реперфузии, соответствующим действующим рекомендациям [7].

В Турции исследователями отделения кардиологии Университета медицинских наук Турции, учебно-исследовательской больницы Шишли Хамидие Этфал (Стамбул, Турция) было проведено ретроспективное исследование, направленное на оценку влияния инфекции COVID-19 на коронарную микроциркуляцию у пациентов с ОКС, перенёсших ЧКВ [28]. В анализ были включены 165 пациентов с ОКС, госпитализированных в период с 1 марта по 30 июня 2020 года, из которых у 26 (15,7%) была подтверждена инфекция SARS-CoV-2. Тестирование методом ПЦР выполнялось при наличии клинических симптомов или типичных изменений по данным компьютерной томографии.

Для оценки успешности реперфузии использовались ангиографические показатели тромболизиса при инфаркте миокарда –– скорректированное число кадров (corrected TIMI frame count; cTFC) и степень миокардиального покраснения (myocardial blush grade; MBG), являющиеся валидированными маркерами коронарного кровотока и перфузии миокарда. Метод cTFC применяется как непрерывный показатель скорости коронарного кровотока и обладает высокой воспроизводимостью, а показатель MBG отражает эффективность микрососудистой перфузии и является прогностически значимым фактором смертности после первичного ЧКВ [29].

У пациентов с COVID-19 отмечались более высокие значения cTFC, свидетельствующие о замедлении коронарного кровотока, и значительно более низкие показатели MBG (0–1 степени), что указывает на выраженное нарушение микрососудистой перфузии. Пиковые значения тропонина I в группе COVID-19 были существенно выше по сравнению с пациентами без инфекции (27 335 против 15 959 нг/дл). Кроме того, у пациентов с COVID-19 чаще регистрировалась сниженная фракция выброса левого желудочка. Госпитальная летальность в группе COVID-19 была значительно выше (38,4 против 7,2 %).

По данным логистического регрессионного анализа, значения cTFC и фракции выброса левого желудочка были независимо ассоциированы с госпитальной смертностью у пациентов с COVID-19 и ОКС. При корреляционном анализе cTFC положительно коррелировал с уровнем С-реактивного белка (r=0,340) и пиковыми значениями тропонина I (r=0,369). Авторы пришли к выводу, что инфекция COVID-19 ассоциирована с замедлением коронарного кровотока и выраженным нарушением микрососудистой перфузии у пациентов с ОКС после первичного ЧКВ.

Несмотря на выявленные неблагоприятные патофизиологические изменения, профессиональные сообщества, включая Общество кардиоангиографии и вмешательств (SCAI) и Европейскую ассоциацию чрескожных сердечно-сосудистых вмешательств (EAPCI), рекомендовали рассматривать первичное чрескожное коронарное вмешательство как стандартную стратегию реперфузии у пациентов с ИМпST в период пандемии COVID-19 [30, 31].

Госпитальные исходы пациентов с ИМпST, перенёсших ЧКВ в период пандемии, были дополнительно проанализированы во французском национальном регистре PCI France (Rangé G et al.) [32]. В исследование включены 2064 пациента с ИМпST: 1942 –– в докарантинный период и 122 –– в период карантинных ограничений. В период карантина отмечалось снижение среднего числа госпитализаций по поводу ИМпST на 12 % (139 против 122 случаев в месяц). Также наблюдалось значительное увеличение времени от появления симптомов до первого медицинского контакта у пациентов, самостоятельно обратившихся в отделение неотложной помощи (238 против 450 минут).

В группе карантина отмечались более высокие показатели внутрибольничных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE: смерть, тромбоз стента, повторный инфаркт миокарда, незапланированная реваскуляризация, инсульт, массивное кровотечение) и госпитальной смертности (12,3 против 7,7 %, и 8,2 против 4,9 % соответственно), однако различия не достигли статистической значимости. Авторы заключили, что вспышка COVID-19 во Франции сопровождалась снижением числа госпитализаций по поводу ИМпST, увеличением задержек обращения за медицинской помощью и тенденцией к ухудшению госпитальных исходов, несмотря на сохранение стратегии первичного ЧКВ.

Пациентам с ИМпST, получающим лечение в период пандемии COVID-19, в ряде случаев требуется больше времени для достижения реперфузии. Отсроченная реперфузионная терапия потенциально увеличивает риск внебольничной остановки сердца (ВБОС) у данной категории пациентов. Ограниченная доступность медицинской помощи, более позднее обращение за медицинской помощью, а также перегрузка системы здравоохранения в условиях пандемии рассматриваются как возможные факторы, способствующие росту риска ВБОС при ИМпST.

Польскими кардиологами из Центра инвазивной кардиологии, электротерапии и ангиологии (Новы-Сач, Польша) было проведено ретроспективное исследование, направленное на оценку влияния пандемии COVID-19 на своевременность оказания помощи и перипроцедурные исходы у пациентов с ИМпST, осложнённым внебольничной остановкой сердца [33]. В анализ были включены 5 501 пациент с ИМпST и ВБОС, которым выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента. Для минимизации влияния нерандомизированного дизайна использовалось сопоставление по показателю склонности, в результате чего сформированы 740 пар пациентов, получавших лечение до и во время пандемии COVID-19.

Авторы не выявили достоверных различий в уровне госпитальной смертности и частоте перипроцедурных осложнений между группами. Однако у пациентов, лечившихся в период пандемии, отмечалось статистически значимое увеличение времени от первого медицинского контакта до выполнения коронарной ангиографии (101,4±109,8 мин против 88,8±61,5 мин), а также тенденция к увеличению интервала от начала болевого синдрома до ангиографии (227,9±231,4 мин против 207,3±192,8 мин). Авторы пришли к выводу, что, несмотря на сопоставимые перипроцедурные исходы, лечение пациентов с ИМпST и ВБОС в период пандемии ассоциировано с более длительными задержками до реперфузии.

В китайско-американском исследовании, выполненном специалистами Департамента глобального здравоохранения Школы общественного здравоохранения Пекинского университета и Департамента политики и управления здравоохранением Университета Мэриленда, была проведена оценка влияния пандемии COVID-19 на госпитализации и качество специализированной медицинской помощи пациентам с инфарктом миокарда [34]. Первичной конечной точкой являлось число повторных госпитализаций по поводу инфаркта миокарда, вторичными — показатели качества оказания медицинской помощи. Установлено, что число ежедневных госпитализаций в период пика пандемии и после него составляло 53 и 38 % соответственно от показателей аналогичного периода 2019 года. Сохранялся разрыв между ожидаемым и фактическим числом госпитализаций, при этом часть летальных исходов была ассоциирована с отказом пациентов от обращения за медицинской помощью. Кроме того, в 2020 году отмечалось увеличение времени «дверь-баллон» (с 17,5 до 34,0 мин) и снижение частоты выполнения ЧКВ (с 71,3 до 60,1 %).

Данные Реестра сердечно-сосудистых заболеваний Американской ассоциации сердца COVID-19, проанализированные исследовательской группой TIMI (Brigham and Women’s Hospital, Гарвардская медицинская школа), включали сведения о госпитализациях пациентов с COVID-19 за период с 14 января по 30 ноября 2020 года из 105 медицинских центров [12]. Из 15 621 госпитализации с COVID-19 инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST был диагностирован у 54 пациентов (0,35 %). У большинства пациентов с ИМпST выполнялась трансторакальная эхокардиография, однако коронарография проводилась менее чем у трети пациентов, а 27,5 % больных не получили никакой реперфузионной терапии.

У пациентов с ИМпST и COVID-19 значительно чаще регистрировались тяжёлые осложнения по сравнению с пациентами без ИМпST, включая шок любой этиологии (47 против 14 %), остановку сердца (22 против 4,8 %), острую сердечную недостаточность (17 против 1,4 %) и потребность в заместительной почечной терапии (11 против 4,3 %). Внутрибольничная летальность у пациентов с ИМпST достигала 41 % по сравнению с 16 % у пациентов без ИМпST. Авторы пришли к выводу, что ИМпST у госпитализированных пациентов с COVID-19 встречается относительно редко, однако ассоциирован с крайне неблагоприятным прогнозом. Низкая частота выполнения коронарографии и первичной реперфузии у данной группы подчёркивает необходимость адаптации систем оказания медицинской помощи для обеспечения своевременного и современного лечения пациентов с ИМпST в условиях пандемии.

В многоцентровом польском исследовании, выполненном сотрудниками больницы г. Куньске (Польша), был проведён анализ 29 915 пациентов с ИМпST, из которых у 3 139 (10,5 %) выполнялась аспирационная тромбэктомия [35]. Инфекция COVID-19 была подтверждена у 311 пациентов (10,8 %). В исследовании сравнивались клинические характеристики, ангиографические особенности и исходы у пациентов с ИМпST с COVID-19 (+) и без инфекции COVID-19 (–). Для выявления факторов, ассоциированных с выполнением тромбэктомии, использовался многофакторный логистический регрессионный анализ.

У пациентов с COVID-19 (+) достоверно чаще регистрировался тяжёлый клинический статус при поступлении, включая IV класс сердечной недостаточности по Killip (12,3 против 5,8 %), а также более высокая частота остановки сердца на догоспитальном этапе (8,0 против 4,8 %). Достижение кровотока TIMI-3 после пЧКВ отмечалось реже у пациентов с COVID-19 (+) по сравнению с COVID-19 (–) (80,5 против 87,1 %). При этом перипроцедурная летальность статистически значимо не различалась между группами. Многофакторный анализ показал, что наличие COVID-19 являлось независимым предиктором необходимости аспирационной тромбэктомии (OR = 1,23). Авторы пришли к выводу, что пациенты с ИМпST и COVID-19 характеризуются более тяжёлым клиническим состоянием и высокой тромботической нагрузкой, а эффективность ЧКВ в этой группе ниже, несмотря на более интенсивную антитромботическую терапию.

Особый интерес представляют данные многоцентрового ретроспективного исследования, охватившего клиники Италии, Литвы, Испании и Ирака, проведённого исследователями медицинского центра Университета Бэйлора (Даллас, США) [36]. В анализ были включены 78 пациентов с симптомной инфекцией COVID-19 и ИМпST, госпитализированных в период с 1 февраля по 15 апреля 2020 года. Средний возраст пациентов составил 65 [58–71] лет, большинство имели выраженную сопутствующую патологию. В ходе госпитализации у 10 % пациентов развился острый респираторный дистресс-синдром, 18 % нуждались в инвазивной вентиляции лёгких. Первичное ЧКВ было выполнено у 19 пациентов (24 %), тогда как 59 (76 %) получили фибринолитическую терапию. У пациентов, перенёсших пЧКВ, тромбоз стента был диагностирован в 21 % случаев, а госпитальная летальность достигала 26 %. В группе фибринолиза успешная реперфузия была достигнута у 85 % пациентов, однако отмечалась высокая частота геморрагического инсульта (9 %). Авторы подчеркнули необычно высокую частоту раннего тромбоза стентов у пациентов с COVID-19 и ИМпST, что указывает на необходимость пересмотра антитромботических стратегий у данной категории больных.

Эффективность и безопасность пЧКВ у пациентов с ИМпST и сопутствующей инфекцией COVID-19 были также проанализированы в одноцентровом обсервационном исследовании интервенционных кардиологов больницы Святого Варфоломея (Barts Heart Centre, Лондон) [37]. У пациентов с COVID-19 (+) выявлялась значительно более высокая тромботическая нагрузка, включая многососудистый коронарный тромбоз, более частое применение аспирационной тромбэктомии и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Биохимически у этих пациентов отмечались более высокие уровни тропонина T, D-димера и С-реактивного белка на фоне лимфопении. Фракция выброса левого желудочка и степень миокардиальной перфузии были значительно ниже, чем у пациентов без COVID-19. Кроме того, для достижения целевых значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) требовались более высокие дозы гепарина. Пациенты с ИМпST и COVID-19 чаще нуждались в интенсивной терапии и имели более тяжёлое течение заболевания. Авторы пришли к выводу, что инфекция COVID-19 сопровождается выраженным смещением гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции, что приводит к высокой тромботической нагрузке и ухудшению исходов.

Основные выводы британских интервенционных исследований получили развитие в редакционной статье журнала Journal of the American College of Cardiology (сентябрь 2020 г.), в которой Dauerman H.L. отметил, что пЧКВ у пациентов с COVID-19 и ИМпST является технически более сложной процедурой и требует повышенной осторожности [38]. Было показано, что массивная коронарная тромботическая нагрузка (модифицированный тромб-балл 4–5) выявляется у 75 % пациентов с COVID-19 (+) и ИМпST по сравнению с 31,4 % у пациентов без COVID-19. Многососудистый тромбоз и ранний тромбоз стента также встречались значительно чаще.

Несмотря на более выраженную тромботическую нагрузку, госпитальная летальность у пациентов с COVID-19 (+) и ИМпST в британских когортах была умеренно выше, чем у COVID-19 (–) (17,9 против 6,5 %), что отличается от данных отдельных американских и итальянских исследований, где летальность достигала 40–75 % [40, 41]. Однако примерно у четверти пациентов с COVID-19 (+) наблюдалась остановка сердца, что подчёркивает крайнюю тяжесть поражения миокарда.

Высокая тромботическая нагрузка у пациентов с ИМпST и COVID-19, вероятно, обусловлена выраженной системной воспалительной реакцией, характерной для SARS-CoV-2 инфекции. Она сопровождается активацией эндотелия, тромбоцитов, лейкоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что подтверждается повышением уровней С-реактивного белка и D-димера [43–45]. Ранее связь вирусных инфекций (в частности гриппа) с повышенным риском инфаркта миокарда уже была описана [46, 47], однако COVID-19 характеризуется более агрессивным воспалительным и тромбогенным потенциалом, приводящим к тромбозам в нескольких сосудистых бассейнах.

Развитие гиперкоагуляции у тяжёлых пациентов с COVID-19 подтверждено данными эластографии и клиническими наблюдениями, демонстрирующими рост частоты венозных тромбозов, тромбоэмболии лёгочной артерии, ишемических инсультов и диссеминированного внутрисосудистого свёртывания [44, 48, 49]. Эти данные указывают на необходимость пересмотра и индивидуализации антитромботической терапии у пациентов с COVID-19, особенно в критическом состоянии и при сочетании с острым коронарным синдромом [50].

В комментариях французских авторов из Европейской больницы Жоржа Помпиду (отделение кардиологии, Париж, Франция) [51], основанных на данных Choudry FA et al. (2020 г.), подчёркивается, что оптимальный режим антикоагулянтной терапии у пациентов с ИМпST и сопутствующей инфекцией COVID-19, перенёсших ЧКВ, остаётся недостаточно определённым. Авторы отмечают, что в клинической практике внутривенное применение низкомолекулярного гепарина (НМГ), в частности эноксапарина, может иметь ряд преимуществ по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), включая более предсказуемую зависимость «доза-эффект», стабильную антикоагулянтную активность и отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторинге и коррекции дозы. Это делает НМГ потенциально привлекательной альтернативой НФГ в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией, особенно с учётом соответствия современным рекомендациям по лечению STEMI [7, 52, 78] и подтверждённой эффективности НМГ при венозных тромбоэмболических осложнениях у пациентов с COVID-19 [44].

Проблема выбора тактики и метода реваскуляризации при развитии ИМпST на фоне COVID-19 была детально рассмотрена в обзоре американских авторов Yerasi C et al. (2020 г.) [53], сотрудников отделения интервенционной кардиологии Вашингтонского больничного центра MedStar (США). Авторы отметили, что в начале пандемии отсутствовали рандомизированные исследования, напрямую сравнивающие различные стратегии лечения ИМпST в условиях COVID-19. В качестве ориентира рассматривались рекомендации китайских специалистов из провинции Сычуань [54], предполагавшие проведение фибринолитической терапии у пациентов с ИМпST при длительности симптомов менее 12 часов и выполнение ЧКВ только после получения отрицательного теста на SARS-CoV-2. Данный подход основывался на оценке риска распространения инфекции при проведении инвазивных процедур и предполагал консервативное ведение пациентов до стабилизации респираторного статуса.

Однако такая стратегия оказалась трудно реализуемой в клинической практике по ряду причин. У значительной части пациентов имелись противопоказания к фибринолизу (перенесённый ишемический или геморрагический инсульт, активное кровотечение, пожилой возраст, полиорганная недостаточность, цитокиновый шторм при COVID-19) [43]. Кроме того, у пациентов с признаками ИМпST по данным ЭКГ нередко выявлялись альтернативные причины подъёма сегмента ST, включая синдром Такоцубо, миоперикардит и спонтанную диссекцию коронарных артерий, что осложняло клиническую интерпретацию и выбор тактики лечения [55, 56]. Применение фибринолитиков также сопровождалось увеличением потребления ресурсов здравоохранения за счёт более длительного пребывания пациентов в стационаре и необходимости интенсивного мониторинга.

Данные доковидного периода, полученные при анализе 29 190 пациентов с ИМпST из 229 больниц, участвовавших в программе Get With The Guidelines–Coronary Artery Disease (GWTG-CAD), показали, что госпитальная смертность при фибринолизе была выше по сравнению с пЧКВ (4,6 против 3,3 %), продолжительность госпитализации была больше (4 против 3 дней), а доля пациентов с пребыванием в стационаре более 4 дней достигала 39 против 28 % в группе пЧКВ [57]. Дополнительную обеспокоенность вызывали данные пандемийного периода, свидетельствующие о развитии острого респираторного дистресс-синдрома примерно у 31 % пациентов с COVID-19, что может усугубляться повышенным риском альвеолярного кровоизлияния при применении тромболитической терапии [43, 58].

В обзоре американских исследователей из Института сердца Джорджии [59] подчёркивается, что пЧКВ остаётся стратегией реперфузии первой линии при ИМпST в большинстве стран, хотя доля фибринолитически ориентированных стратегий в современной практике варьирует от 2 до 13 % [60]. В период пандемии COVID-19 отмечались значимые задержки реперфузии по сравнению с доковидным периодом, обусловленные поздним обращением пациентов за медицинской помощью, повышенными мерами инфекционного контроля, потенциальным риском для медицинского персонала и увеличением времени пребывания в отделениях неотложной помощи, что приводило к удлинению показателя «дверь-баллон». В этих условиях обсуждалась целесообразность более широкого применения фибринолитической терапии у отдельных категорий пациентов с ИМпST [6].

Аналогичные выводы представлены в обзоре интервенционных кардиологов Манчестерского кардиологического центра (Великобритания) [61], где подчёркивается, что, несмотря на доказанное превосходство ЧКВ над фибринолитической терапией и его статус золотого стандарта лечения ИМпST в западных странах, в ряде регионов мира сохраняется использование фармакоинвазивных стратегий. Эти подходы были детально изучены в рандомизированном исследовании STREAM [62], в котором фармакоинвазивная стратегия (фибринолиз с последующим ЧКВ через 6–24 часа) оказалась не менее эффективной, чем пЧКВ, при неизбежной задержке инвазивного вмешательства, хотя сопровождалась более высоким риском внутричерепных кровоизлияний.

Таким образом, в период пандемии COVID-19 задержка обращения пациентов с ИМпST за медицинской помощью, организационные ограничения, повышенный инфекционный риск и удлинение времени «дверь-баллон» способствовали пересмотру реперфузионных стратегий. Несмотря на временное расширение показаний к фармакоинвазивному подходу в отдельных регионах, пЧКВ сохранило статус предпочтительного метода реваскуляризации. Вместе с тем, у пациентов с ИМпST и COVID-19 отмечалась высокая тромботическая нагрузка и сниженная частота достижения кровотока TIMI-3 после ЧКВ, несмотря на более интенсивную антитромбоцитарную и антикоагулянтную терапию. Эти особенности подчёркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на оптимизацию антитромботической стратегии и тактики реваскуляризации у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне COVID-19.

Особенности антитромботической терапии и вторичной медикаментозной профилактики у пациентов с COVID-19 при ИМбпST и ИМпST

COVID-19 ассоциируется с повышенной склонностью к развитию тромботических осложнений как в венозном, так и в артериальном кровообращении. Это обусловлено сочетанным воздействием системного воспаления, активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и венозного застоя. Совокупность указанных механизмов формирует состояние гиперкоагуляции, которое значительно увеличивает риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19 [63].

Дополнительную клиническую сложность представляет тот факт, что у значительной части пациентов, уже получающих антитромботическую терапию по поводу тромботических заболеваний, развивается COVID-19, что требует пересмотра выбора препарата, его дозирования и лабораторного мониторинга. Антитромботическая терапия и профилактика тромбоэмболических осложнений являются обязательным компонентом ведения госпитализированных пациентов с COVID-19, что закреплено в национальных клинических рекомендациях Российской Федерации и США [7, 64]. Обоснование данного подхода основано на ключевой роли тромбовоспалительных механизмов в патогенезе органного повреждения при SARS-CoV-2-инфекции.

У пациентов с тяжёлыми формами COVID-19 нередко выявляются нарушения системы гемостаза, напоминающие другие системные коагулопатии, ассоциированные с тяжёлыми инфекциями, включая диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром) и тромботическую микроангиопатию [65]. Однако коагулопатия при COVID-19 обладает рядом отличительных особенностей. Сочетание умеренной тромбоцитопении, удлинения протромбинового времени и значительного повышения уровня D-димера может указывать на ДВС-подобное состояние, однако его лабораторный профиль отличается от классического сепсис-ассоциированного ДВС-синдрома [66]. При сепсисе, как правило, наблюдается более выраженная тромбоцитопения и менее значительное повышение D-димера, чем при COVID-19. Важно отметить, что большинство пациентов с COVID-19 не соответствуют диагностическим критериям ДВС-синдрома Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) [67].

У части пациентов с тяжёлым течением COVID-19 развиваются клинически значимые, но нередко нераспознанные венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения [66, 67]. По данным ранних когортных исследований, частота тромбоэмболических событий у госпитализированных пациентов с COVID-19 достигает 35–45 %, при этом наличие коагулопатии ассоциировано с существенно повышенным риском летального исхода [6, 9].

Во многих контролируемых исследованиях показано, что характерными лабораторными признаками коагулопатии при COVID-19 являются значительное повышение концентрации D-димера, умеренное снижение числа тромбоцитов и удлинение протромбинового времени [69, 70]. У пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, медианный уровень D-димера был значительно выше (2,4 мг/л; IQR 0,6–14,4), чем у пациентов вне отделения интенсивной терапии (0,5 мг/л; IQR 0,3–0,8) [70]. Повышение уровня D-димера более 1,0 мг/л ассоциировалось с увеличением риска смерти у пациентов с COVID-19 более чем в 18 раз [43].

Коронавирусная инфекция также сопровождается активацией фибринолитической системы. Повреждение эндотелиальных клеток приводит к массивному высвобождению тканевых активаторов плазминогена, что может объяснять крайне высокие уровни D-димера и продуктов деградации фибрина у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 [63].

Умеренная тромбоцитопения (число тромбоцитов <150 × 10⁹/л) выявляется у 70–95 % пациентов с тяжёлыми формами COVID-19. При этом тромбоцитопения, как правило, не является независимым предиктором прогрессирования заболевания или неблагоприятного исхода [65, 70]. Согласно динамическим наблюдениям, лишь около 5 % пациентов имеют снижение уровня тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л [69, 70].

Концентрация фибриногена у большинства пациентов с COVID-19 находится на верхней границе нормы или повышена, что, вероятно, отражает реакцию острой фазы воспаления. Однако у части пациентов незадолго до летального исхода описано резкое снижение уровня фибриногена в плазме крови ниже 1,0 г/л, что может свидетельствовать о развитии истощения коагуляционного потенциала [68].

Тромботическая микроангиопатия развивается в результате патологического взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, опосредованного сверхкрупными мультимерами фактора Виллебранда, высвобождающимися из повреждённых эндотелиальных клеток. В нормальных условиях активность этих мультимеров регулируется металлопротеазой ADAMTS13. При системных воспалительных состояниях, включая тяжёлые инфекции, возможно развитие относительного дефицита ADAMTS13. Однако данные о состоянии системы ADAMTS13 у пациентов с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда и тяжёлым течением COVID-19 в настоящее время ограничены [63].

В клинической практике рассматривается профилактическое и лечебное применение гепаринов у пациентов с COVID-19, в том числе при сочетании с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда. В ретроспективном исследовании, выполненном в Китае и включившем 449 пациентов с COVID-19, было показано, что у пациентов с коагулопатией, получавших профилактическую терапию гепарином, смертность была ниже по сравнению с пациентами, не получавшими антикоагулянты (40 против 64 %) в подгруппе с выраженной коагулопатией, ассоциированной с сепсисом [68]. Особенно выраженный эффект наблюдался у пациентов с уровнем D-димера, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 6 раз.

Имеются данные, подтверждающие эффективность профилактического применения НМГ для предупреждения венозной тромбоэмболии у пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии [71]. С учётом гиперкоагуляционного профиля заболевания большинству госпитализированных пациентов с COVID-19 рекомендуется проведение тромбопрофилактики при отсутствии противопоказаний. В случае недоступности НМГ возможно применение нефракционированного гепарина, однако это требует более частого введения и лабораторного контроля. Альтернативой может служить фондапаринукс, однако его потенциальные противовоспалительные эффекты, характерные для гепаринов, остаются недостаточно изученными [63].

У пациентов с тяжёлыми формами COVID-19 может потребоваться использование повышенных доз антикоагулянтов по сравнению со стандартной профилактикой, что связано с выраженным гиперкоагуляционным состоянием [72]. Данная гипотеза в настоящее время оценивается в ряде многоцентровых рандомизированных клинических исследований (NCT04372589, NCT04345848, NCT04366960).

Характер коагуляционных нарушений и их роль в коронарном тромбообразовании у пациентов с подтверждённым ИМпST на фоне инфекции COVID-19 были детально изучены в исследовании, выполненном в отделении кардиологии Кардиологического центра Barts, больницы Святого Варфоломея (Лондон, Великобритания) [37]. У пациентов с ИМпST и сопутствующей инфекцией COVID-19 выявлялись более высокие уровни тропонина T, выраженная лимфопения, а также значительное повышение концентраций D-димера и С-реактивного белка. Ангиографически у этих больных отмечались существенно более высокая тромботическая нагрузка, частое развитие многососудистого коронарного тромбоза и тромбоза стентов. В ходе пЧКВ чаще применялись аспирационная тромбэктомия и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, а для достижения терапевтических значений АЧТВ требовались более высокие дозы гепарина. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с ИМпST и COVID-19 наблюдается выраженное смещение гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции, что ассоциируется с большей тромбообразовательной нагрузкой и менее благоприятными клиническими исходами. Это подчёркивает необходимость рутинного тестирования на COVID-19 у всех пациентов с ИМпST и проведения дальнейших исследований для уточнения критериев коронарного тромбоза и показаний к более агрессивной антитромботической терапии в отдельных клинических ситуациях.

Коронавирусная болезнь 2019 года может предрасполагать пациентов к развитию тромботических осложнений как в венозном, так и в артериальном кровообращении вследствие системного воспалительного ответа, активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и застоя крови. Дополнительную сложность представляет тот факт, что у пациентов, уже получающих антитромботическую терапию по поводу тромботических заболеваний, может развиться COVID-19, что требует пересмотра выбора препаратов, их дозирования и лабораторного мониторинга. В условиях пандемии особое внимание уделяется также оптимизации оказания медицинской помощи пациентам без COVID-19, страдающим тромботическими заболеваниями, включая острый коронарный синдром и острый инфаркт миокарда. Использование антитромботических средств, как корректоров дисфункции эндотелия, улучшает функции повреждённого эндотелия. Важно учитывать, что в комбинации антитромботических средств с лопинавиром + ритонавиром, посредством ингибирования ферментов группы CYP3A4 цитохрома P450, противовирусные средства могут влиять на активность ингибиторов P2Y 12, что сопровождается снижением концентрации активных метаболитов клопидогрела и прасугрела, и повышением концентрации тикагрелора. При необходимости назначения ингибитора P2Y 12 препаратом выбора является прасугрел [77].

В литературном обзоре исследователей Колумбийского университета (Нью-Йорк, США) рассмотрены современные представления о патогенезе, эпидемиологии и клинических исходах тромботических осложнений у пациентов с COVID-19, включая больных с венозным и артериальным тромбозом, пациентов с ранее существующими тромботическими заболеваниями, а также лиц, нуждающихся в продолжении антитромботической терапии в особых клинических ситуациях, в том числе во время беременности [44]. Согласно имеющимся данным, у пациентов с COVID-19 нередко выявляются нарушения системы гемостаза, напоминающие диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, однако с отличительным лабораторным профилем [73]. Тяжёлая воспалительная реакция, критическое состояние и наличие сопутствующих факторов риска могут способствовать развитию тромботических осложнений, что ранее отмечалось и при других высоковирулентных зоонозных коронавирусных инфекциях [74, 75]. Кроме того, подчёркивается потенциальная возможность лекарственных взаимодействий между препаратами, применяемыми для лечения COVID-19, и антитромбоцитарными либо антикоагулянтными средствами [44, 78].

Влияние фармакотерапии вторичной профилактики на течение инфаркта миокарда у пациентов с COVID-19 было также проанализировано в исследовании кардиологов Лидского института анализа данных и Университета Лидса (Великобритания) [25]. Авторы оценили влияние пандемии COVID-19 на характер стационарного лечения и 30-дневную смертность от острого инфаркта миокарда в 99 больницах в рамках национального аудита ишемии миокарда. Было установлено, что частота назначения медикаментозной терапии для вторичной профилактики оставалась стабильной и превышала 94 % во всех анализируемых подгруппах. При этом 30-дневная смертность у пациентов с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) увеличивалась (с 5,4 до 7,5 %; ОШ 1,41), тогда как у пациентов с STEMI отмечалось её снижение (с 10,2 до 7,7 %; ОШ 0,73). Авторы пришли к выводу, что в период пандемии COVID-19 именно пациенты с NSTEMI характеризовались более неблагоприятным краткосрочным прогнозом.

Важно помнить, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно остро стоит проблема лекарственной безопасности, так как у большинства из них имеются несколько факторов риска развития неблагоприятных эффектов лекарственных средств (пожилой и старческий возраст, наличие нескольких патологий, необходимость приёма ≥2 препаратов, отягощённый аллергологический анамнез) [78].

Стандарты ведения госпитализированных пациентов с осложнёнными формами COVID-19 предусматривают комплексную противовирусную, антибактериальную, антитромботическую, противовоспалительную, гормональную и симптоматическую терапию. Влияние такой патогенетической и симптоматической терапии на клинические исходы острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда изучено ограниченно. В проспективном наблюдательном исследовании, выполненном в региональном центре общественного здравоохранения Милана, была проанализирована роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов с ИМпST, госпитализированных в период первой волны пандемии [76]. Было показано, что в 2020 году время от появления симптомов до госпитализации было значительно больше по сравнению с допандемическими периодами, а доля пациентов с поздним ИМпST существенно возросла. При этом частота применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, а также госпитальные исходы, включая смертность и гемодинамические осложнения, достоверно не отличались от показателей предыдущих лет.

Основные выводы

Обобщённые данные из представленного литературного обзора показаны в виде структурированной таблицы 2.

Таблица 2

Сводная таблица: тактика и особенности ведения пациентов с COVID-19 и инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST

Соответственно, ведение пациентов с ИМпST на фоне COVID-19 представляет собой сложную клиническую задачу, требующую агрессивной реперфузионной стратегии (предпочтительно пЧКВ), интенсивной и индивидуализированной антитромботической терапии, а также оптимизированной организации медицинской помощи в условиях пандемии для улучшения исходов.

Таким образом, у пациентов с COVID-19 часто выявляются коагуляционные нарушения, имитирующие системные коагулопатии, включая ДВС-синдром, однако обладающие специфическими патофизиологическими особенностями. У больных с ИМпST и сопутствующей инфекцией COVID-19 отмечаются более высокие уровни маркеров миокардиального повреждения и воспаления, выраженная тромботическая нагрузка, более частое развитие многососудистого тромбоза и тромбоза стентов, а также необходимость применения более интенсивной антикоагулянтной терапии. В то же время принципы вторичной медикаментозной профилактики у пациентов с инфарктом миокарда во время пандемии COVID-19 в целом остаются неизменными, а применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, согласно имеющимся данным, не оказывает значимого влияния на клинические исходы заболевания.