Градуирование влияния внешних факторов — страны, города (инфраструктуры) и дохода на набор пациентов в клинических исследованиях

Введение / Introduction

Ареал проведения международных мультицентровых клинических исследований (ММКИ) зависит от многих причин и одна из основных — это II–III фаза клинического исследования, когда требуется быстрый набор большой популяции пациентов с вовлечением множества стран и клинических центров [1][2][21][22]. Выбор страны, как правило, основывается на открытых данных статистики — заболеваемости, конкурентного анализа ландшафта текущих проектов, стоимости, дохода и некоторых других [3]. Некоторые авторы отмечают больший набор пациентов при их близком проживании к месту локализации клинического центра [4], другие авторы изучали связь набора пациента с их доходом [5]. По существующей мировой статистике количество клинических исследований, вынужденно прекращённых больше, чем удачно завершившихся [6][7], и основная причина связана с неудачами в наборе пациентов. Принимая во внимание тот факт, что разработка и клинические исследования инновационного лекарственного препарата стоят фармацевтической компании порядка 1,5 миллиарда долларов США изучение влияния различных факторов на набор пациентов остаётся крайне актуальной проблемой.

Цель работы / Objective

Рассчитать количественное влияние факторов — страны, города (инфраструктуры) и дохода на набор пациентов.

Методы и материалы / Materials and methods

Результаты набора пациентов и связанные с набором данные получены за период 13 лет, начиная с июля 2008 года по июль 2021 года во время проведения четырёх международных мультицентровых клинических исследований в России, Украине и республики Беларусь, а также для анализа включены основные результаты набора по всем клиническим центрам по всему миру.

Успешное завершение набора пациентов явилось критерием отбора международных мультицентровых клинических исследований (The European Union Clinical Trials Register; www.clinicaltrialsre-gister.eu):

1. Рака головы и шеи — III фазы — (EudraCT — 2010-019952-35);
2. Рака лёгких — (EudraCT— 2011-001084-42);
3. Колоректального рака — (EudraCT— 2006- 004214-41);
4. Идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) — (EudraCT— 2009-014842-28).

Всего набрано 622 пациента с 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона: Россия, Украина, республика Беларусь (РУБ). Общее количество вовлечённых пациентов по всему миру — 1919.

При статистическом анализе использован параметр — финальный набор пациентов и метод расчёта отношения шансов (odds ratio; OR) по формуле (1):

 , (1)

с доверительным интервалом (CI) — 95 % по формуле (2):

 , (2)

Была использована модификация метода, учитывающая не количество заболевших той или иной нозологией, а количество населения с учётом пациентов, вошедших в протокол клинического исследования, и далее мы расценивали полученное значение, как количественную степень влияния. Использовалась Microsoft Excel (встроенный статистический пакет).

Результаты / Results

Мы выделили по отношению к центру исследования внутренние и внешние факторы (табл. 1, 2).

Далее определено абсолютное общее количество проживающих в регионе государств РУБ (Россия, Украина, республика Беларусь) представлено ниже в табл. 3.

Данные нашего исследования по набору пациентов получены в ходе проведения четырёх международных мультицентровых рандомизированных исследований — рака головы и шеи, колоректального рака, рака лёгких и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и в дальнейшем мы определили абсолютное число пациентов на основании данных по заболеваемости и распространённости указанных заболеваний.

Из причин заболеваемости все злокачественные новообразования занимают второе место и составляют 17 % [9][12].

В мире рак лёгких занимает 1-е место в ряду онкологических заболеваний [9][12].

Колоректальный рак занимает 3-е место в ряду онкологических заболеваний [9][12].

Плоскоклеточный рак головы и шеи занимает 6-е место в ряду онкологических заболеваний [9][12].

Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,6–3,9 на 100 000 населения в год [11]. Среди взрослых и детей распространённость колеблется от 4,5 до 20 на 100 000 населения [11]. Протокол по ИТП включал пациентов с диагнозом хронический ИТП

Уровень заболеваемости в регионе РУБ в 2000–2020 гг. представлен в таблице 4.

В дальнейшем на основании финального количества набранных пациентов в том или ином клиническом центре мы изучили отношение шансов набора пациентов в каждой из стран РУБ (табл. 5).

Из табл. 5 видно, что шанс найти пациента с нужной нозологией в обеих странах был примерно одинаковым (рис. 1).

Далее мы провели анализ влияния города проживания на набор пациентов в клиническом центре и взяли рейтинг городов согласно уровню жизни за 2017 года [15], где ранжированы 140 городов. Москва имеет 80-й уровень, Киев — 131. Мы взяли три города, где были открыты максимальное количество клинических центров: Москва (8), Санкт- Петербург (9), Киев (5) (табл. 6).

Из табл. 6 видно, что шанс найти необходимого пациента в пуле пациентов изученных городов находился на одинаковом уровне (рис. 2).

Для исследования параметра дохода мы распределили доходы населения в три группы: до 1000 USD, 1001–4000 USD и более 4000 USD. Распределение клинических центров представлено в таблице 7.

Анализ табл. 7 показывает, что клинические центры, расположенные в локациях с высоким доходом, как правило, низкорекрутинговые.

Градуирование влияния дохода приведено в табл. 8.

Видно, что шанс найти пациентов в выбранной популяции по уровню дохода находиться в тех же пределах, что и влияние страны и города (рис. 3).

Заключение / Conclusion

По данным Wikipedia Россия, Украина и Республика Беларусь занимают 9, 36 и 93 места по численности населения, в то время как по количеству международных мультицентровых клинических исследований идут в конце списка, и на 2012 год количество клинических исследований составляло 278, 120 и меньше 53 соответственно [17]. Kibby M относит фактор регуляторных органов стран к неподконтрольным процессам, и при отборе стран отводит 25 % на структуру готовности к клиническим исследованиям [18]. Наши данные показывают, что страна как внешний фактор имеет среднее и слабое влияние на набор пациентов (OR=2,1–2,54). Авторы [19] указывают, что большое расстояние до клинического центра — барьер к набору пациентов. Yen W отметил, что большинство взрослых пациентов в городе (Вашингтон, США) тратят 30 минут и 22 мили от места своего проживания для визитов в клинический центр. В случае большего времени и расстояния пациенты испытывают трудности и могут пропускать визиты к врачу исследователю. Также отмечена разница в проживании в городе и за городом, что отражалось на визитах пациентов в центр и связано с транспортной инфраструктурой [4]. Мы установили, что проживание в городах Москва, Санкт- Петербург и Киев имеет почти одинаковое влияние на набор пациентов, как и страна проживания региона РУБ (OR=1,4–2,44).

Blanch D, et al. не нашёл связи набора пациентов с доходом [5]. Halpern S, et al., [20] исследовал влияние выплат на пациентов с различным доходом — от бедных до богатых и пришёл к выводу, что доход мало влияет на желание участвовать в клинических исследований (WTP), в то время как выплаты влияют на богатых людей. Наши данные показывают, что клинические центры, расположенные в локациях с высоким доходом населения, как правило, низкорекрутинговые. Мы нашли, что влияние дохода населения в месте расположения клинического центра влияет в диапазоне — OR=2,06–2,81.

Мы нашли, что влияние внешних факторов — страны, города и дохода имеют слабое и среднее влияние на набор пациентов, при этом фактически находясь в одинаковых значениях. Выявленные нами особенности позволят применять полученные данные при планировании международных многоцентровых клинических исследований.

Выводы / Findings

Впервые проведено градуирование влияния на набор пациентов в клинических исследованиях внешних факторов — страны, города (инфраструктуры) и дохода. Показано, что страна, как внешний фактор имеет среднее и слабое влияние на набор пациентов. Проживание в городах Москва, Санкт-Петербург и Киев имеет почти одинаковое влияние на набор пациентов, как и страна проживания.

Клинические центры, расположенные в локациях с высоким доходом населения, как правило, характеризуются более низким набором пациентов.

Ограничения исследования / Study limitation

Нами изучен органиченный набор факторов, влияющих на набор пациентов в клиническом исследовании и выбор страны cпонсором ММКИ. В то же время такие факторы как опыт исследовательских центров, достаточный пул пациентов, наличие конкурирующих исследований, стоимость, сроки одобрения клинического исследования регулятором и этическим комитетом не были учтены. Исследование имеет слабую сторону в терминологии как в классификации факторов, так и параметров и показателей, так как в настоящее время по теме исследования терминология пока неустоялась в литературе.