Бактериофаготерапия и профилактика инфекционно-воспалительных осложнений после эндоскопических урологических операций

Введение / Introduction

Выявление и лечение предоперационной бактериурии, соблюдение соответствующих принципов периоперационной профилактики и послеоперационного ведения таких пациентов могут предотвратить развитие инфекции мочевых путей и потенциальный риск развития уросепсиса после оперативного вмешательства [1]. В то же время, отсутствие бактериурии в моче не может быть показателем отсутствия инфекции в камнях почки. Более того, у пациентов с крупными и коралловидными камнями почек отмечено несовпадение возбудителей, выявленных при бактериологическом исследовании средней порции мочи до операции и в моче, взятой непосредственно из лоханки почки во время её пункции [2].

Согласно данным исследования, проведённого Перепановой Т. С., Раджабовым У. А. [3], при сравнении данных бактериологического анализа мочи из лоханки и посева камня несоответствие результатов было получено в 23,6 % случаев. При бактериологическом исследовании камней почек микроорганизмы выявлялись чаще (53,6 %), чем при исследовании мочи из лоханки почки во время её пункции (46,4 %).

В исследовании Mariappan P, Tolley DA [4] у пациентов с конкрементами мочеточников, которым выполняли контактную уретеролитотрипсию, получены расхождения результатов бактериологического анализа мочи, посева конкремента, а также мочи, полученной из проксимального отдела мочеточника. Бактериемия наблюдалась у 19 % пациентов, из них у 58 % развился синдром системной воспалительной реакции (ССВР). Положительный посев камня получен в 25 % случаев, мочи из лоханки почки в 66,7 %, в то время как ни у одного из этих пациентов не было положительного бактериологического посева мочи до операции (р = 0,04).

По данным Eswara JR с соавт. [5] у пациентов, перенёсших контактную уретеролитотрипсию, также получено несоответствие результатов посева средней порции мочи до операции (7 %) и камня (29 %). Частота развития сепсиса составила около 3–4 % всех пациентов, из них у 8 % пациентов с положительным бактериологическим исследованием камня, и только у 1 % пациентов был негативный результат исследования камня.

По данным Liu J с соавт. [6], из 303 пациентов, которым выполняли ПНЛТ, у 95 пациентов (31,4 %) был положительный бактериологический анализ мочи до операции. В большинстве случаев была выявлена E. coli (58,9 %), и у 35,7 % из них развился ССВР. Таким образом, авторы пришли к выводу, что даже при интенсивной периоперационной профилактике у пациентов с предоперационной бактериурией был более высокий уровень ССВР, чем у пациентов с отрицательным бактериологическим анализом мочи при перкутанной нефролитотрипсии (ПНЛТ) (р = 0,043).

Учитывая рост антибиотикорезистентности возбудителей урологической инфекции к антимикробным препаратам, одной из актуальных проблем является поиск альтернативных методов антимикробной профилактики инфекционно-воспалительных осложнений после оперативных вмешательств, а также адекватный режим терапии в послеоперационном периоде. Альтернативным методом лечения и профилактики инфекционно-воспалительных урологических заболеваний являются препараты бактериофагов.

Целью нашего исследования являлось определение эффективной методики периоперационной антимикробной профилактики инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов с камнями почек, подвергшихся ПНЛТ.

Материалы и методы / Materials and methods

Проспективное сравнительное исследование проводилось в клинике НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, с 03.2017–09.2019 гг.

Исследование проведено у 90 пациентов с коралловидными или множественными крупными камнями почек, которым выполняли ПНЛТ. До ПНЛТ всем пациентам проводили бактериологический анализ мочи, с целью определения чувствительности не только к антибиотикам, но и к препаратам бактериофагов. Во время пункции лоханки почки у всех пациентов забирали мочу для дальнейшего микробиологического культурального исследования. В работе, помимо хорошо известных антибиотиков — фторхинолона: ципрофлоксацина и ингибитор-защищённого (сульбактамом) цефалоспорина 3 поколения — цефотаксима мы применяли препарат пиобактериофаг поливалентный, очищенный. Пиобактериофаг представляет собой смесь очищенных фильтратов фаголизатов бактерий Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli. Препарат обладает способностью специфически лизировать эти бактерии.

Все пациенты были разделены на три группы по 30 человек, которым проводили периоперационную профилактику инфекционно-воспалительных осложнений после ПНЛТ:

Группа № 1–30 пациентов, получали 1000 мг ципрофлоксацина в/в капельно в течение всей операции (в среднем, около 60 минут), с последующим продолжением терапии внутривенно капельно по 1000 мг 1 раз в день в послеоперационном периоде в течение 3–5 дней;

Группа № 2–30 пациентов, получали одну дозу цефотаксим/сульбактама (1,0 г + 0,5 г) за 2 часа до оперативного вмешательства, внутримышечно, однократно. В послеоперационном периоде антибактериальная терапия не проводилась, за исключением тех пациентов, у которых имелись показания: отмечалось развитие ССВР. Необходимо отметить, что мы применяли эту методику в основном у пациентов без предоперационной бактериурии.

Группа № 3–30 пациентов, которым мы назначали перорально за 1 час до оперативного вмешательства 40 мл препарата пиобактериофаг поливалентный очищенный, строго по чувствительности к нему уропатогенов и в послеоперационном периоде продолжали терапию этими бактериофагами по 40 мл 3 раза в день, перорально, в течение 3–5 дней. В этой же группе пациентов, с целью борьбы с формированием биоплёнок на поверхностях катетеров мы обрабатывали уретральные катетеры и дренажи (путём их погружения) препаратом пиобактериофаг поливалентный очищенный, время экспозиции 30 минут.

До начала нашего исследования, с целью подбора (повышения литической активности) препаратов бактериофагов к уропатогенам, мы отсеяли и направили на фаговое производство (г. Уфа) 100 штаммов уропатогенной кишечной палочки, выделенной у наших пациентов. Для наблюдения за состоянием пациента, контролем течения послеоперационного периода, мы оценивали показатели температуры тела, общего анализа крови, результаты бактериологического анализа мочи на 3-е, 7-е сутки и мочи, полученной из лоханки почки. Также оценивали такие данные, как: возраст; длительность заболевания; характеристику конкрементов (единичные/ множественные, размеры); сопутствующие заболевания; наличие оперативных вмешательств в анамнезе; предоперационную бактериурию; вид выполненного оперативного вмешательства; количество оперативных доступов; установку послеоперационных дренажей/внутреннего стента; результаты которых мы вносили в таблицу EXEL.

При статистическом анализе мы использовали критерий Крускала-Уоллиса + post-hoc-анализ c использованием Steel — Dwass — Critchlow — Fligner теста, включающего в себя корректировку на множественные сравнения.

Результаты / Results

В табл. 1 приведены данные бактериологического анализа мочи до оперативного вмешательства во всех трёх группах пациентов.

Во всех 3-х группах пациентов основным возбудителем была кишечная палочка (от 58 до 78 %). Антибиотики и препараты бактериофагов назначали строго по чувствительности к ним выделенных уропатогенов, хотя в более чем 50 % случаев (особенно в группе, получавшей только 1 дозу цефотаксим/сульбактама) бактериурии перед операцией не было.

При исследовании мочи, полученной во время пункции лоханки почки, в группе пациентов, получивших ципрофлоксацин, бактериурия наблюдалась у 52,4 % пациентов, в группе пациентов, получивших цефотаксим/сульбактам этот показатель составлял 26,9 %, и в группе пациентов получивших, пиобактериофаг — 52 %. Итак, отмечено несоответствие результатов посевов мочи до операции и полученной во время пункции лоханки почки во всех 3-х группах пациентов. Среди выделенных микроорганизмов, преимущественно была Е. coli: в первой группе пациентов — 54,4 %, в группе № 2–71,4 % и в группе № 3–78,6 %.

Проведено межгрупповое сравнение в трёх группах пациентов по следующим показателям: лейкоциты крови, палочкоядерные нейтрофилы, температура тела на 1, 3 и 7 сутки после операции.

Согласно полученным данным, при сравнении показателей лейкоцитов крови в трёх группах на 1 и 3 сутки после оперативного вмешательства статистически достоверных различий не получено (уровень значимости р = 0,05) (рис. 1).

Однако на 7 сутки статистически значимые отличия получены между 2-ой группой (цефотаксим+сульбактам), в сравнении с первой группой (ципрофлоксацин) (p‑value = 0,0016), а также между группами № 1 (ципрофлоксацин) против группы № 3 (бактериофаги) (p‑value = 0,0221). К 7 суткам в трёх группах пациентов уровень лейкоцитов крови нормализовался, однако в группе № 2 (цефотаксим+сульбактам), скорость снижения лейкоцитов была наименьшей.

При сравнении показателей палочкоядерных нейтрофилов (см. рис. 2) на 1 сутки статистически значимые отличия получены между группой пациентов № 2 (цефотаксим+сульбактам) против группы пациентов № 1 (ципрофлоксацин) (p‑value = 0,0033), а также между группой № 1 (ципрофлоксацин) против группы № 3 (бактериофаги) (p‑value = 0,0401).

Таким образом, при межгрупповом сравнении уровня палочкоядерных нейтрофилов крови на 1 сутки после оперативного вмешательства наименьшие значения были получены в группе № 2 (цефотаксим+сульбактам) (медиана 4,0), при сравнении с группой № 1 (ципрофлоксацин) (медиана 10,0) и группой пациентов № 3 (бактериофаги) (медиана 9,0).

При сравнении показателей палочкоядерных нейтрофилов крови после оперативного вмешательства на 3 сутки между группой пациентов № 2 (цефотаксим+сульбактам) против группы пациентов № 1 (ципрофлоксацин) (p‑value = 0,0033) и группы № 1 (ципрофлоксацин) против группы пациентов № 3 (бактериофаги) (p‑value = 0,0065) были получены статистически значимые отличия.

В группе пациентов № 2 (цефотаксим+сульбактам) уровень палочкоядерных нейтрофилов на 3 сутки был наименьший (медиана 2,0), при сравнении данного показателя с пациентами группы № 1 (ципрофлоксацин) (медиана — 6,0) и группой пациентов № 3 (бактериофаги) (медиана — 5,0).

При сравнении палочкоядерных нейтрофилов крови на 7 сутки получены статистически значимые отличия между группой № 2 (цефотаксим+сульбактам) против группы пациентов № 1 (ципрофлоксацин) (p‑value <0,0001) и между группой № 1 (ципрофлоксацин) против группы № 3 (бактериофаги) (p‑value <0,0001).

В группе № 2 (цефотаксим+сульбактам) уровень палочкоядерных нейтрофилов крови на 7 сутки наименьший (медиана 1,0), при сравнении с группой № 1 (ципрофлоксацин) (медиана 5,0) и группой № 3 (бактериофаги) (медиана — 4,5).

При межгрупповом сравнении температуры тела на 1 сутки были получены статистически значимые отличия между группой № 2 (цефотаксим+сульбактам) против группы № 1 (ципрофлоксацин) (p‑value = 0,0160).

Показатели температуры тела на 1 сутки у пациентов группы № 2 (цефотаксим+сульбактам) были ниже (медиана — 36,8 С°), при сравнении данного показателя с группой № 1, (ципрофлоксацин) (медиана — 37,5 С°). При межгрупповом сравнении температуры тела на 3 и 7 сутки — статистически значимых межгрупповых отличий нет (уровень значимости α = 0,05) (рис. 3).

При анализе полученных данных бактериологического анализа мочи на 3 сутки после выполнения оперативного вмешательства, бактериурия в группе № 1 (ципрофлоксацин) отмечена в 42,9 % случаев, в группе № 2 (цефотаксим+сульбактам) отмечалась в 70,4 % случаев, и в группе № 3 (бактериофаги) — в 67,9 % случаев (табл. 3).

На 7 сутки после выполнения оперативного вмешательства бактериурия в группе пациентов № 1 (ципрофлоксацин) отмечалась в 35,7 % случаев, в группе № 2 (цефотаксим+сульбактам) 65,2 % случаев, и в группе № 3 (бактериофаги) — 46,4 % случаев. (табл. 4).

Таким образом, необходимо отметить, что снижение послеоперационной бактериурии отмечено больше всего в первой группе, где применяли ципрофлоксацин, внутривенно в больших дозах — 1000 мг, в течение всей ПНЛТ и далее в послеоперационном периоде. Одна доза 1,5 г цефотаксим/сульбактама, в качестве периоперационной профилактики является недостаточной для снижения риска развития бактериурии после операции, однако она достаточна для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений и развития ССВР. Применение пиобактериофага поливалентного, очищенного в качестве препарата для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений, ССВР является достаточным. Несмотря на увеличение числа пациентов с бактериурией после операции на 3-и сутки (67,9 %) отмечается снижение бактериурии к 7 суткам, равным по значению к исходным цифрам до операции (46,4 % против 46,7 %), что можно объяснить медленным развитием вирусной инфекции среди бактерий (табл. 5).

Послеоперационный период не осложнился развитием острого пиелонефрита, сепсиса ни в одном случае во всех трёх группах. Из 90 пациентов синдром системной воспалительной реакции отметили у 20 пациентов (22 %). В группе пациентов № 1 (ципрофлоксацин) ССВР был у 8 пациентов (26,6 %); в группе пациентов № 2 (цефотаксим+сульбактам) ССВР наблюдали у 6 пациентов (20 %), и в группе № 3 (бактериофаги) также у 6 пациентов (20 %).

Обсуждение / Discussion

Поиск наиболее эффективной методики периоперационной антимикробной профилактики, а также конкретного препарата при ПНЛТ показал, что при использовании в качестве лекарственного препарата антибиотика группы хинолонов — ципрофлоксацина, либо ингибитор-защищённого цефалоспорина: цефотаксим/сульбактама или препарата бактериофагов: пиобактериофаг поливалентный очищенный не получено серьёзных инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде. Развитие синдрома системной воспалительной реакции после ПНЛТ на 1–3 сутки после операции (у 26,6 %; у 20 % и у 20 % пациентов во всех трёх группах, соответственно) нельзя соотносить только с использованными антимикробными препаратами и методом их введения (внутривенно, внутримышечно и перорально). Скорее всего, развитие ССВР больше связано с операционной травмой. Несмотря на различие методов послеоперационного ведения пациентов: внутривенное введение ципрофлоксацина, пероральный приём пиобактериофага и ведение пациентов 2 группы — без антибактериальной терапии в течение 3–5 дней после операции (кроме тех, у кого развился ССВР) к 4–7 — м суткам после ПНЛТ во всех 3-х группах пациентов отмечена нормализация показателей крови (лейкоциты, палочкоядерные нейтрофилы), температуры и общего самочувствия.

Развитие бактериурии после ПНЛТ на 3-и и 7-е сутки объективно обусловлено причинами, описанными во введении статьи, однако, необходимо отметить огромное значение соблюдения санитарно-гигиенических требований во время ПНЛТ, использование одноразового инструментария, стерильной ирригационной жидкости, длительности операции.

Заключение / Conclusion

Применение одной дозы цефотаксима/сульбактама, 1,5 г за 60 минут до ПНЛТ является достаточным для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде, однако развитие послеоперационной бактериурии требует дальнейших исследований по необходимости продолжения антимикробной терапии в раннем послеоперационном периоде.

Применение ципрофлоксацина в дозе 1000 мг внутривенно, в течение всей ПНЛТ эффективно в плане профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде. Продолжение лечения ципрофлоксацином в течение 3–5 дней после операции позволило снизить уровень бактериурии с 42,9 % до 35,7 %, однако рост резистентности к фторхинолонам (до 70 % среди внутрибольничных уропатогенов) и запрет на их применение в качестве антибактериальной профилактики из-за серьёзных нежелательных побочных действий во всём мире ограничивает применение фторхинолонов в качестве препаратов для антибактериальной профилактики инфекционных осложнений ПНЛТ.

Пиобактериофаг поливалентный очищенный в дозе 40 мл перорально, за 60 минут до ПНЛТ, назначенный строго по чувствительности к нему уропатогенов является эффективным и безопасным антимикробным препаратом для профилактики инфекционных осложнений после ПНЛТ в раннем послеоперационном периоде. Продолжение лечения пиобактериофагом пациентов после ПНЛТ (40 мл х 3 р/день, перорально) постепенно снижает уровень бактериурии.