Полиморфизм гена цитохрома CYP2C19 и развитие кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии после острого коронарного синдрома

Введение / Introduction

У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) примерно в 7–15 % случаев, имеется сопутствующая фибрилляция предсердий (ФП), что в свою очередь требует назначения комбинированной антитромботической терапии, в том числе двойной в виде сочетания клопидогрела с антикоагулянтом (преимущественно прямым оральным антикоагулянтом (ПОАК) при неклапанном варианте аритмии) в среднем на срок до года [1–4]. Подобный алгоритм терапии помимо снижения риска ишемических событий сопровождается закономерным повышением риска геморрагических осложнений и диктует необходимость совершенствования подходов к данному направлению терапии. Имеются данные, что при монотерапии антиагрегантом риск жизнеугрожающего или клинически значимого кровотечения составляет 1,21–2 %, тогда как при комбинированной антитромботической терапии «антиагрегант + антикоагулянт» достигает уже 3,6 % [5][6].

С точки зрения возможностей индивидуального подхода к минимизации рисков геморрагических событий у пациентов, получающих комбинированную антитромботическую терапию, перспективным подходом является учёт генетически детерминированных особенностей метаболизма антитромботических препаратов, что составляет суть фармакогенетического подхода к персонификации алгоритмов ведения пациентов [4]. В частности, в аспекте снижения риска кровотечений, ассоциированных с применением клопидогрела, важной мишенью служит система цитохрома Р450 и в особенности изофермент 2С19, принимающий центральное участие в активации и метаболизме препарата [4][7]. Так, известно, что носительство полиморфного варианта CYP2C19*17 (быстрые метаболизаторы) может ассоциироваться с повышенным риском кровотечений, в то время как полиморфные варианты CYP2C19*2 и *3 (медленные метаболизаторы), наоборот, ассоциируются с повышенным риском ишемических событий, и их роль в развитии кровотечений изучена мало [8][9]. На сегодняшний день также недостаточно изучена взаимосвязь между носительством полиморфных вариантов гена CYP2C19 и развитием геморрагических событий у пациентов, получающих комбинированную антитромботическую терапию в виде сочетания клопидогрела и ПОАК у пациентов, перенёсших ОКС, и имеющих ФП. Исходя из вышеизложенного, нами было проведено исследование, целью которого явилось изучение возможной взаимосвязи между носительством полиморфных вариантов гена CYP2C19 (rs4244285, rs4986893, rs12248560) и развитием кровотечений у пациентов, перенёсших ОКС и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии.

Материалы и методы / Materials and methods

Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 11 от 13.09.2022 г.).

Дизайн исследования: открытое, проспективное, в параллельных группах.

Критерии включения: пациенты в возрасте ≥18 лет с ИБС, перенёсшие ОКС не менее 3 месяцев назад и принимающие клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии.

Критерии невключения: возраст <18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжёлой степени, ОКС <3 месяцев назад, скорость клубочковой фильтрации (CКФ) по CKD-EPI <15 мл/мин/1,73 м², клинически значимое активное кровотечение на момент включения; состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 месяцев; постоянный приём других ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов (кроме клопидогрела); обильное кровотечение любой локализации; состояние после перенесённого геморрагического инсульта (или ишемический инсульт с геморрагической трансформацией) в течение последних 12 месяцев; внутричерепное кровотечение в анамнезе; пациенты в стадии обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки; анемия (гемоглобин <100 г/л) или тромбоцитопения (<100х10⁹/л) любой этиологии; пациенты с известными артериовенозными мальформациями, аневризмами сосудов или патологией сосудов головного или спинного мозга согласно анамнезу); пациенты с системными заболеваниями соединительной ткани (васкулиты, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка и др.) по данным анамнеза; пациенты с заболеваниями крови, влияющими на гемостаз; пациенты с онкологическими заболеваниями; пациенты с выраженной печёночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд — Пью), холестатической желтухой или почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <15 мл/мин); пациенты с тяжёлыми психическими расстройствами.

В исследование было включено 150 пациентов, которые были разделены на 2 группы: 1 группу составили 77 пациентов с ИБС, без сопутствующей ФП, получающие комбинацию клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (АСК), 2 группу — 73 пациента с сочетанием ИБС и ФП, которым были назначены клопидогрел + ривароксабан или апиксабан. Этническая принадлежность была установлена с помощью метода самоидентификации. Все участники исследования являлись европеоидами. При сравнении клинических параметров было выявлено, что медиана возраста у пациентов в группе ИБС+ФП была статистически значимо больше, чем у пациентов в группе ИБС (70 [ 61,5;74,0] лет и 63 [ 57; 71] лет, соответственно, р = 0,002) (табл. 1). В группе пациентов с ФП чаще встречались пароксизмальная (69,9 %) форма. При сравнительном анализе сопутствующих заболеваний обнаружено, что среди пациентов с наличием ИБС и ФП чаще встречались хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III функционального класса (ФК) (р = 0,016) и хроническая болезнь почек (ХБП) 3б стадии (р = 0,002). Соответственно, пациенты 2 группы имели более высокий уровень креатинина в крови (98,4 [ 87,2;116,5] мкмоль/л, р = 0,019) и более низкую СКФ (64,0 [ 50,1;76,7] мл/мин/1,73 м², р = 0,003) по сравнению с пациентами 1 группы (91 [ 80;103] мкмоль/л, 73,5 [ 61,3;84,6] мл/мин/1,73 м²). В группе ИБС без ФП было статистически значимо больше пациентов со стенокардией напряжения 1–3 ФК (р = 0,002) и атеросклерозом периферических артерий с клиническими проявлениями (р = 0,049).

При сравнении структуры лекарственных назначений выявлено, что пациенты с сопутствующей ФП статистически значимо чаще принимали амиодарон (16,2 против 2,6 %, р=0,004), диуретики, как петлевые (36,99 против 10,4 %, р = 0,001), так и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (48,7 против 26,0 %, р = 0,004) и нестероидные противовоспалительные препараты (8,1 против 1,3 %, р = 0,047). В группе ИБС без ФП чаще были назначены β-адреноблокаторы (85,7 против 74,0 %, р = 0,048). Ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали 52,7 % участника исследования, из них в группе ИБС без сопутствующей ФП — 52,0 % пациентов, а в группе ИБС и ФП — 53,4 % (различия между группами статистически незначимы). В обеих группах большинство пациентов принимали омепразол (29,9 % — в 1 группе, 28,8 % — во 2 группе). Пантопразол принимали 18,7 % пациентов (20,8 % — в 1 группе, 16,4 % — во 2 группе), а реже всего были назначены эзомепразол и рабепразол (0,7 % для обоих препаратов среди всех пациентов, включённых в исследование).

Для проведения фармакогенетического исследования был произведён забор 4 мл крови пациентов (n = 150) в вакуумные пробирки VACUETTE (Greiner Bio-One, Австрия) с К3 ЭДТА (этилендиаминтетраацетат). Материал хранился при температуре –40 °С до момента проведения тестирования. Выделения ДНК из лейкоцитов цельной крови осуществляли с помощью набора лабораторных реагентов для выделения ДНК из цельной крови «ДНК-ЭКСТРАН-1» (ЗАО «Синтол», Россия). Хранили выделенную ДНК при температуре –80 °C. Определение полиморфизмов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 проводили с помощью коммерческих наборов (ООО «ДНК-Технология», Россия; ЗАО «Синтол», Россия) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR) на приборе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., США).

Период наблюдения составил 16 недель ± 1 день. Исследование включало 5 визитов: 2 очных (первичный и заключительный визит) и 3 телефонных. Проспективная оценка наличия кровотечений была проведена на визитах 2, 3, 4 (телефонные), 5 (очный) через 4, 8, 12, 16 недель (± 1 день) после визита 1, соответственно. Детальная информация о кровотечениях была получена с помощью специального опросника по кровотечениям MCMDM-1 [10].

Статистический анализ выполнялся в программном пакете IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные данные представлены в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей, качественные показатели — в виде абсолютных значений и соответствующих им частот. Значения «р» рассчитывались с помощью критерия χ²-квадрат/точного критерия Фишера для категориальных переменных и t-критерия Стьюдента или U-критерий Манна — Уитни для независимых выборок для количественных переменных. Различия между группами считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты / Results

При оценке встречаемости полиморфного варианта rs4244285 гена CYP2C19 выявлено 113 (75,3 %) носителей генотипа GG, 33 (22,0 %) носителей генотипа AG и 4 (2,7 %) носителя генотипа AA. Относительно полиморфного варианта rs4986893 гена CYP2C19 среди включённых в исследование пациентов обнаружено 147 (98,0 %) носителей генотипа GG и 3 (2,0 %) носителя генотипа AG. При анализе встречаемости полиморфного варианта rs12248560 CYP2C19 установлено, что 89 (59,3 %) пациентов являлись носителями генотипа GG, 52 (34,7 %) пациента — генотипа AG и 9 (6,0 %) пациентов — генотипа AA.

Распределение генотипов всех изучаемых полиморфизмов CYP2C19 соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (p > 0,05) (табл. 2).

За период наблюдения (16 недель) кровотечения имели место у 26 (17,3 %) пациентов. Самыми частыми кровотечениями являлись носовые кровотечения (42,3 %), синяки (30,8 %) и кровотечения из полости рта (26,9 %). Структура и сравнительная характеристика кровотечений у пациентов обеих групп представлены в таблице 3.

При сравнительном анализе распределения генотипов по полиморфным вариантам rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 было выявлено, что среди пациентов с кровотечениями статистически значимо чаще встречались носители генотипа ТТ по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, чем в подгруппе пациентов без кровотечений (19,2 против 3,2 % соответственно, р = 0,008) (табл. 4).

Далее мы изучили подобные ассоциации среди пациентов с ИБС без сопутствующей ФП (1 группа) и получили аналогичные результаты: среди пациентов с кровотечениями за период наблюдения статистически значимо чаще встречались носители генотипа ТТ по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, чем среди пациентов без кровотечений (21,4 против 3,2 % соответственно, р = 0,039).

В зависимости от типа метаболизма пациенты были разделены на следующие фенотипы: сверхбыстрый (*17/*17), быстрый (*1/*17), нормальный (*1/*1), промежуточный (*1/*2, *1/*3, *2/*17) и медленный (*2/*2, *2/*3) метаболизаторы. В результате сравнения групп с наличием и отсутствием кровотечений за период наблюдения было выявлено, что среди пациентов с наличием кровотечений было статистически значимо больше сверхбыстрых метаболизаторов по сравнению с больными без кровотечений (19,2 против 3,2 % соответственно, р = 0,008). Подробная информация представлена в табл. 5.

В группе ИБС без сопутствующей ФП обнаружена сходная тенденция (21,4 против 4,8 % соответственно (р = 0,07).

Обсуждение / Discussion

Несмотря на растущее количество исследований, доказывающих преимущество фармакогенетического тестирования при назначении клопидогрела, необходимо учитывать, что при разных нозологиях и среди разных этнических групп влияние полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19, а, следовательно, и назначаемое лечение может отличаться.

Согласно результатам настоящего исследования, за период наблюдения (16 недель) кровотечения имели место у 26 (17,3 %) пациентов. Самыми частыми кровотечениями являлись носовые кровотечения (в 42,3 % случаев), синяки (в 30,8 % случаев) и кровотечения из полости рта (в 26,9 % случаев). Среди пациентов с кровотечениями за период наблюдения статистически значимо чаще встречались носители генотипа ТТ по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, чем среди пациентов без кровотечений (19,2 против 3,2 % соответственно, р = 0,008). При оценке подобной ассоциации среди пациентов с ИБС без сопутствующей ФП (1 группа) мы обнаружили аналогичную закономерность: среди пациентов с кровотечениями за период наблюдения статистически значимо чаще встречались носители генотипа ТТ по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, чем среди пациентов без кровотечений (21,4 % против 3,2 % соответственно, р = 0,039).

Данные научной литературы о более высоком риске развития кровотечений у носителей аллеля Т / генотипа ТТ по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, получающих терапию клопидогрелем, противоречивы.

Полученные нами результаты аналогичны проведённым ранее исследованиям, в которых принимали участие пациенты с ОКС [11–13]. Так, например, Sibbing D et al. [11] наблюдали пациентов со стабильной / нестабильной стенокардией, ОКС с подъёмом / без подъёма сегмента ST, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием, госпитализированных в кардиологический центр Мюнхена, Германия (n = 1524, средний возраст 67,5±10,7 лет). Нагрузочная доза клопидогрела составила 600 мг, а после проведённого оперативного лечения пациенты принимали двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТТ) (клопидогрел 75 мг/сут + АСК по 100 мг 2 раза в сутки). Оценивали влияние носительства CYP2C19*17 на индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов, тромбоз стента, а также на риск кровотечений по шкале TIMI (большие и незначительные кровотечения). Период наблюдения в этом исследовании составил 30 дней. С помощью множественной логистической регрессии было обнаружено, что носительство аллеля Т по полиморфному варианту CYP2C19*17 является независимым предиктором развития кровотечений в течение 30 дней после проведения ЧКВ (отношение рисков (ОтнР) 1,85; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,19–2,86 для гетерозиготных носителей аллеля Т CYP2C19*17; ОтнР 3,41; 95 % ДИ 1,42–8,17 для гомозиготных носителей (генотип ТТ) — в обоих случаях по сравнению с отсутствием носительства аллеля Т; р=0,006). После поправки на факт приёма ИПП, функцию почек (показатели креатинина) и временной интервал между приёмом нагрузочной дозы клопидогрела и интервенционным вмешательством различия по прежнему были статистически значимыми: носительство аллеля Т статистически значимо ассоциировалось с повышенным риском кровотечений (ОтнР 1,80; 95 % ДИ 1,03–3,14); при этом самый высокий риск наблюдался у гомозигот (χ²-тест, р = 0,01, при сравнении носителей *1/*1 и *17/*17 — ОтнР 3,27; 95 % ДИ 1,33–8,10).

Частота малых кровотечений у носителей *1/*1 составила 2,0 %, у носителей *1/*17–2,9 % и у носителей *17/*17–6,6 % (ОтнР для объединённой группы «*1/*17 + *17/*17» по сравнению с *1/*1 = 1,72; 95 % ДИ 0,92–3,22; ОтнР для *1/*1 против *17/*17 = 3,46; 95 % ДИ 1,30–9,27; значение р для общего тренда = 0,025). В случае анализа только больших кровотечений по шкале TIMI частота их встречаемости в зависимости от генотипа по полиморфному варианту CYP2C19*17 была следующей: 0,6 % — у пациентов с генотипом *1/*1; 1,1 % — у пациентов с генотипом *1/*17 и 1,3 % у пациентов с генотипом *17/*17 (χ² тест на тенденцию, p = 0,22; *1/*17 и *17/*17 по сравнению с *1/*1: ОтнР 2,04; 95 % ДИ 0,68–6,12; *1/*1 против *17/*17: ОтнР 2,39; 95 % ДИ 0,95–2,10).

В исследовании Campo G et al. [12] пациенты после перенесённого ОКС (n = 300) принимали клопидогрел 75 мг (нагрузочная 600 мг) + АСК 100 мг (нагрузочная 300 мг) в сутки. В течение 1 года оценивали как большие, так и малые, клинически незначимые кровотечения по шкале TIMI и любые кровотечения по BleedScore. Кровотечения возникли у 6,3 % пациентов, чаще всего (5 %) возникали малые, клинически незначимые кровотечения по шкале TIMI. По шкале BleedScore произошло 5 угрожающих, 21 внутреннее и 30 малых (спонтанные внутрикожные кровоизлияния, кровотечения от небольших порезов, петехии, синяки) кровотечений. По данным многофакторного регрессионного анализа, носительство аллеля Т по полиморфному варианту CYP2C19*17 было статистически значимо ассоциировано с развитием кровотечений (ОтнР 2,3, 95 % ДИ 1,03–5,3, p = 0,03).

При анализе результатов рандомизированного контролируемого исследования (the Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO) [13] (пациенты после перенесённого ОКС (n = 4886), принимали клопидогрел 75 мг или тикагрелор 180 мг в сутки, период наблюдения 1 год, оценивали только большие кровотечения) обнаружено, что у носителей аллеля Т по полиморфному варианту CYP2C19*17, принимавших клопидогрел, частота кровотечений (11,9 %) была статистически значимо выше по сравнению с таковой у пациентов, у которых данный аллель отсутствовал (9,5 %; p = 0,022).

Однако литературные данные по данному вопросу неоднозначны [11][14]: результаты некоторых других работ были отличными от полученных нами данных [14] и от результатов, цитируемых выше исследований [11–13]. Так, например, в субанализе 2 исследований (n = 5059) [14] были рассмотрены пациенты с ОКС без подъёма сегмента ST (исследование the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events, CURE) и пациенты с ФП, принимавшие клопидогрел 75 мг в сутки /плацебо + АСК 75–100 мг в сутки, в связи с отсутствием возможности применения варфарина (исследование The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events, ACTIVE A). В обоих исследованиях оценивали большие кровотечения. Период наблюдения в исследовании CURE составил 3–12 месяцев (в среднем 9 месяцев), а в исследовании ACTIVE A медиана наблюдения составила 3,6 лет. В исследовании СURE частота больших кровотечений при приёме клопидогрела по сравнению с приёмом плацебо статистически значимо не различалась как в подгруппе пациентов, прошедших фармакогенетическое тестирование — 4,0 против 3,0 % (ОтнР 1,33; 95 % ДИ 0,99–1,79); так и в общей популяции всех пациентов — соответственно, 3,7 против 2,7 % (ОтнР 1,38; 95 % ДИ 1,13–1,67). У носителей аллеля Т по полиморфному варианту CYP2C19*17 кровотечения возникли у 41 пациента, принимавших клопидогрел, и 32 человек в группе плацебо; а у пациентов с отсутствием носительства аллеля Т — у 61 пациента на фоне приёма клопидогрела и у 43 пациентов при приёме плацебо (p = 0,86 по log-rank test). Вероятно, эти различия в полученных результатах обусловлены тем, что в CURE и ACTIVE A [14] оценивали развитие только больших кровотечений, а в нашем исследовании и в ряде других исследований анализировали все кровотечения, возникающие у включённых пациентов [11][12].

В ретроспективное когортное исследование Patel PD et al. [15] были включены пациенты с бессимптомным стенозом сонной артерии, т. е. без перенесённого инсульта (n = 1110), принимающие ДАТТ (преимущественно клопидогрел + АСК). Большинство участников этнически представляли европеоидов (91,9 %). По результатам фармакогенетического исследования пациентов разделили на следующие группы: носители одного или двух аллелей потери функции (*2, *3, *4, *5, *6, *7, *8); носители полиморфного варианта гена CYP2C19, ведущего к усилению функции изофермента были определены как носители *1/*17 или *17/*17, а носители *1/*1 представляли дикий тип. Медиана периода наблюдения составила 2,8 [ 0,8–5,3] года, исследователи оценивали внутричерепные кровоизлияния, которые возникли у 1,4 % пациентов. При однофакторном регрессионном анализе не выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения внутричерепных кровоизлияний между носителями аллеля Т по полиморфному варианту CYP2C19*17, носителями дикого типа и носителями одного или двух аллелей потери функции (*2, *3, *4, *5, *6, *7, *8) (χ² = 1,07, p = 0,785, df = 3). Также при однофакторном регрессионном анализе не выявлено взаимосвязи между развитием внутричерепных кровоизлияний и носительством аллеля Т (ОтнР 1,6, 95 % ДИ 0,6–4,2, p = 0,386). Различия в полученных данных между нашим исследованием и исследованием Patel PD et al. [15] так же, как и в предыдущем случае были обусловлены тем, что мы анализировали частоту любых кровотечений, а Patel PD et al. [15] — только внутричерепных.

В проведённом нами исследовании было выявлено, что среди пациентов с наличием кровотечений за период наблюдений было статистически значимо больше сверхбыстрых метаболизаторов по сравнению с пациентами без кровотечений (19,2 против 3,2 % соответственно, р=0,008). Сходные результаты были получены Harmsze AM et al. [16], Saiz-Rodríguez M et al. [17] и Galeazzi R et al. [18]. Так, например, Harmsze AM et al. [16] наблюдали пациентов после проведения ЧКВ со стентированием, все они принимали ДАТТ (клопидогрел 75 мг + АСК 80–100 мг). Помимо агрегационной способности тромбоцитов авторы оценивали факт развития больших кровотечений по шкале TIMI через 30 дней и 12 месяцев после интервенционного вмешательства и обнаружили, что у быстрых и сверхбыстрых метаболизаторов (*1/*17, *17/*17) риск развития кровотечений был статистически значимо выше более чем в 2,5 раза по сравнению с нормальными метаболизаторами (*1/*1): ОтнР 2,6, 95 % ДИ 1,0–6,4, р = 0,046. Результаты оставались статистически значимыми и после поправки на спутывающие переменные (скорректированное ОтнР: 2,7, 95 % ДИ 1,1–7,0, р = 0,039), а также после включения данных об агрегационной способности тромбоцитов в качестве потенциального спутывающего фактора (скорректированное ОтнР: 2,8, 95 % ДИ 1,1–7,7, р = 0,038, для анализа Verify Now P2Y12: скорректированное ОтнР: 2,4, 95 % ДИ 1,0–6,3, р = 0,046). У нормальных метаболизаторов и у промежуточных / медленных метаболизаторов (*1/*2, *2/*17, *2/*2) риск развития больших кровотечений был сопоставим (ОтнР 1,3, 95 % ДИ 0,45–4,0, р = 0,60). В работах Saiz-Rodríguez M et al. [17] и Galeazzi R et al. [18] частота геморрагических событий была статистически значимо выше в группе сверхбыстрых метаболизаторов (по сравнению с таковой у нормальных / промежуточных / медленных метаболизаторов, p = 0,041 в исследовании Saiz-Rodríguez M et al. [17]; по сравнению с таковой у медленных / нормальных метаболизаторов — ОтнР 1,31; 95 % ДИ 1,033–1,67; χ² = 5,676; p = 0,048 в исследовании Galeazzi R et al. [18]).

Однако данные научной литературы, посвящённые этому вопросу, противоречивы [14–18]. Так, например, в субанализе популяционного исследования Lee SH et al. [19] оценили возможную взаимосвязь между носительством полиморфных вариантов гена CYP2C19 (*2, *3, *17) и показателями эффективности и безопасности приёма клопидогрела у пациентов, перенёсших ЧКВ с установкой стента с лекарственным покрытием. Во вторичную конечную точку входила оценка больших кровотечений (тип 3–5) по шкале BARC. В течение 5-летнего периода наблюдения кровотечения возникли у 4,8 % быстрых (*1/*17) / нормальных (*1/*1) метаболизаторов и у 5,3 % промежуточных (*1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17) / медленных (*2/*2, *2/*3, *3/*3) метаболизаторов (log-rank р = 0,939). Вероятнее всего, различия в полученных результатах обусловлены разным дизайном исследований и особенностями выборки пациентов. В исследованиях с результатами, отличными от нашего исследования, авторы оценивали исключительно большие кровотечения, в т. ч. клинически значимые, требующие госпитализации, внутричерепные кровоизлияния [14][20] либо вид кровотечений не указан вовсе [21]. В то время как в нашем исследовании мы оценивали факт развития любых кровотечений. Кроме того, в исследовании Lee SH et al. [19] были включены только пациенты азиатской расы (в нашем исследовании все пациенты были европеоидной расы), а как известно, носительство полиморфных вариантов CYP2C19*17 не так распространено в азиатской популяции и, следовательно, мало сопоставимо с европеоидами [22]. К тому же имеются данные научной литературы, демонстрирующие отсутствие связи между носительством полиморфных вариантов CYP2C19*17 и развитием кровотечений именно среди лиц азиатской расы [23].

Заключение / Conclusion

Таким образом, полученные нами результаты указывают на то, что носительство генотипа ТТ по полиморфному варианту rs12248560 (*17) гена CYP2С19 взаимосвязано с наличием геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих двойную антитромботическую терапию на основе клопидогрела. Аналогично сверхбыстрый фенотип (*17/*17) по CYP2C19 ассоциирован с повышенной частотой кровотечений у пациентов, перенёсших ОКС и находящихся на двойной антитромботической терапии, включающей клопидогрел.

Полученные нами данные иллюстрируют важность продолжения изучения возможностей фармакогенетики в повышение безопасности антитромботической терапии у полиморбидных пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболевания и могут позволить в полной мере реализовывать персонифицированный подход в фармакотерапии.