Идеальная скорость набора пациентов в клинических исследованиях II–III фаз

Введение / Introduction

Международное руководство по надлежащей клинической практике (ICH GCP) требует определения скорости набора пациентов в клиническом центре (пункт 5.18.4). Для успеха протокола данный параметр должен быть в строгом соответствии с целевым набором [1]. Неуспешных исследований, по данным литературы, кратно больше, чем удачных [2, 3]. Кроме оценки скорости набора пациентов, авторами оцениваются финальный набор, и только единицы авторов оценивают предварительные цифры набора [4][5]. На скорость набора пациентов оказывают влияние множество различных факторов [6], которые в основном снижают скорость набора и в большинстве случаев до полного отсутствия набора. Исследование влияния факторов затруднено из-за их лабильности [7], связанной с большим их количеством и переплетением их взаимного действия, и, если в доклинических исследованиях некоторые процессы для более глубокого изучения можно воспроизвести отдельно и получить значения, то в клинических исследованиях это невозможно, но необходимость поиска значений набора пациентов, неподверженного влиянию факторов, остаётся актуальной по аналогии с поиском «стандартного человека» [8] или позже «условного человека» в анатомии [9]. Для выявления количественного влияния факторов применяют методику отношения шансов с уровнем статистической значимости равной 0,05 [10][11].

Методы и материалы / Methods and materials

Для изучения скорости набора пациентов были отобраны клинические исследования, успешно выполнившие поставленные цели по набору пациентов, по следующим нозологиям:

1. рак головы и шеи (распространённым первичным плоскоклеточным раком полости рта / мягкого нёба) — III фазы (CS001P3, EudraCT — 2010-019952-35);
2. рак лёгкого (немелкоклеточным раком лёгкого стадии IIIb или IV) (STA9090, EudraCT — 2011-
   001084-42);
3. колоректальный рак (колоректальным раком и рецидивирующими метастазами в печени) (LSO-OL006, EudraCT — 2006-004214-41);
4. идиопатическая пурпура (хроническая персистирующая) (SM101–201, EudraCT — 2009-014842-28).

Результаты набора пациентов и связанные с набором данные (скорость набора пациентов и другие) получены из клинических центров России, Украины и Белоруссии, а также для анализа включены основные результаты набора по всем клиническим центрам мира.

Всего набрано 622 пациента из 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона РУБ (Россия, Украина, Белоруссия). Общее количество вовлечённых пациентов по всему миру — 1919 [12].

В исследовании использованы следующие методы статистическго анализа:

1. Методы описательной статистики — расчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал для нижеперечисленных параметров и показателей до и после завершения набора пациентов:

• Тип сайта, предложенный для оценки набора;
• Параметр — финальный набор пациентов;
• Параметр — финальная скорость набора пациентов;

2. Метод расчёта отношения шансов (OR): (формула 1)

 , где (1)

А — количество потенциальных пациентов клинического центра (исходя из данных на сто тысяч населения в год по данным [13–15]), которые активно набирали пациентов, включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

В — количество потенциальных пациентов клинических центров, которые не набрали ни одного пациента;

С — количество потенциальных пациентов клинического центра, которые активно набирали пациентов, НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

D — количество потенциальных пациентов клинических центров, которые активно набирали пациентов и которые не набрали ни одного пациента,
НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов).

Доверительный интервал (ДИ) — 95 % рассчитывали по формуле (2):

ДИ (95 %) =  , где (2)

А — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые активно набирали пациентов, включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

В — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые не набрали ни одного пациента;

С — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые активно набирали пациентов, НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

D — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые активно набирали пациентов и которые не набрали ни одного пациента,
НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов).

Была использована модификация метода, учитывающая незарегистрированное количество заболевших той или иной нозологией, а количество населения с учётом распространённости патологии в данной области нахождения клинического центра с учётом пациентов, вошедших в протокол, и мы расценивали полученное значение как количественную степень влияния.

Результаты / Results

Данные нашего исследования получены в ходе проведения четырех международных мультицентровых рандомизированных исследований — рака головы и шеи, колоректального рака, рака лёгкого и идиопатической пурпуры.

Из причин заболеваемости и смертности все злокачественные заболевания занимают второе место и составляют 17 % после заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) — 33 %. В мире рак лёгкого занимает 1-е место в ряду злокачественных заболеваний, колоректальный рак занимает 3-е место, плоскоклеточный рак головы и шеи находится на 6-м месте [16–20].

Заболеваемость идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в мире составляет
1,6–3,9 на 100 тыс. населения в год. Среди взрослых и детей распространённость колеблется от 4,5 до 20 на 100 тыс. населения [16–21].

Клинические исследования проводились в 70 городах трёх стран. Данные о распространённости заболевания, финальном наборе пациентов и типах центров представлены в табл. 1.

В представленных данных табл. 1 можно увидеть очень большой разброс количества набранных пациентов — то есть при наличии заболеваемости — отсутствие пациентов и, наоборот, при отсутствии заболеваемости — наличие набора в центрах, и, видно, что клинических центров, не набравших пациентов (26 центров = 37 %), значительно больше, чем центров, набравших максимальные цифры (12 центров = 17 %).

Далее мы проанализировали скорость набора пациентов (см. табл. 2).

На основании фактической скорости набора пациентов мы провели типирование клинических центров (см. табл. 3) по значениям среднего и среднеквадратичного отклонения с расчётом статистической разницы по критерию Стьюдента на:

• молчащие клинические центры со скоростью набора 0 пациентов в месяц;
• низкорекрутинговые клинические центры — скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц (то есть 1 пациент за 5 месяцев);
• среднерекрутинговые клинические центры — скорость набора от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц (то есть 1 пациент за 5–1,4 месяца);
• высокорекрутинговые клинические центры — скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1–0,3 месяца).

Для поиска количественной оценки влияния фактора нозологии мы рассчитали отношение шансов набора пациентов, исходя из распространённости заболевания (см. табл. 4).

Градация влияния представлена на рис. 1.

На рис. 1 видно, что значения отношения шансов протокола по раку головы и шеи меньше единицы, то есть мы можем говорить об отсутствии влияния нозологии этого протокола на скорость набора пациентов.

Обсуждение и выводы / Discussion and conclusions

По данным National Center for Biotechnology Information (NCBI) за 2010 год, количество центров, в которых на всем протяжении исследования не было пациентов, составляло до 50 % [22]. Наши данные показывают, что количество таких центров составляло 37 %. Такой высокий процент компенсируется, по нашим данным, 17 % клинических центров, которые набирают максимальные цифры пациентов. Тем не менее, наши данные показывают значительное снижение фактической скорости набора пациентов до 17 % по сравнению с целевой. По данным литературы [23–27] только 2 из 13 клинических исследований выполняют набор пациентов в запланированный срок по протоколу и наблюдается очень большой разброс в количестве набранных пациентов в клинических центрах, и, по нашим данным, мы также наблюдали большой разброс в клинических центрах по набранным пациентам. Влияние факторов на набор пациентов отмечено многими авторами и, в частности, скорость набора пациентов в онкологических исследованиях III фазы составляет 1,47–2,13 пациента в месяц [28], а в исследованиях орфанных заболеваний очень низкая из-за редкости патологии. По нашим данным, скорость набора пациентов с онкологическим заболеванием составляла 1,1 пациента в месяц, с ИТП — 0,06 пациента в месяц, что согласуется с данными литературы. Мы впервые рассчитали количественное влияние фактора нозологии протокола на скорость набора пациентов, и влияние нозологии ИТП как орфанного заболевания составило наибольшее значение — 7,02, в то время как влияние рака головы и шеи было минимальным, что подтверждало отсутствие влияния этого фактора. На основании данного факта, мы можем говорить о том, что скорость набора пациентов в изученном нами протоколе по раку головы и шеи являлась идеальной.

Мы впервые попытались проанализировать скорости набора пациентов под влиянием фактора нозологии. На основании нашего анализа впервые была выявлена идеальная скорость набора пациентов в месяц, что позволит учитывать полученные данные при планировании клинических исследований II–III фаз.