Экономический анализ применения лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда

Введение / Introduction

В настоящее время терапия гемофилии проводится в соответствии с клиническими рекомендациями, утверждёнными в 2023 году [1].

По достаточно редкой распространённости заболевания в общей популяции (1:10000 населения) гемофилию относят к группе орфанных (редких) заболеваний. Дорогостоящее лечение пациентов обеспечивается государственной программой льготного обеспечения в амбулаторных условиях пациентов, страдающих редкими и высокозатратными нозологиями (с 2020 г. — 14 ВЗН) [2].

Включение в программу 14 ВЗН гемофилии позволяет предоставить пациентам доступ к необходимой заместительной терапии современными лекарственными препаратами (ЛП) факторов свертывания крови на уровне, соответствующем показателям развитых стран, что позволяет улучшить прогноз течения заболевания и повысить качество жизни населения [3].

Необходимо отметить, что ежегодно общее число пациентов, находящихся в реестре 14 ВЗН, увеличивается. За последние пять лет количество пациентов возросло на 28,93%, а вместе с этим возникла необходимость в увеличении финансирования терапии таких пациентов (рис. 1) [4].

Динамика использования финансирования в соответствии с ростом общего числа пациентов является основным показателем для оценки использования бюджетных средств по программе 14 ВЗН. В 2018 году государство выделяло 56,83 млрд рублей на данную группу заболеваний, а уже в 2022 финансирование увеличилось до 85,99 млрд рублей, что соответствует увеличению в 1,5 раза (рис. 2) [4].

Доля пациентов, получающих терапию гемофилии А, В или болезни Виллебранда, в 2022 году составила 4,77% от общего числа пациентов, входящих в федеральный реестр ВЗН. При этом финансирование гемофилии в 2022 году составило 21,55 млрд рублей или 25,06% от общей стоимости заявки ВЗН.

Согласно клиническим рекомендациям формы гемофилии по степени тяжести классифицируют на лёгкую, среднетяжёлую и тяжёлую, базируясь на активности факторов свертывания крови (в %) VIII (FVIII) и IX (FIX). У пациентов со среднетяжёлой (1–5%) и тяжёлой (<1%) формами гемофилии наблюдаются преимущественно эпизоды спонтанного кровотечения или кровотечения при незначительной травме (преимущественно гемартрозы и гематомы мягких тканей различных локализаций) [1].

Стандартом медицинской помощи для лечения и профилактики кровотечений и их осложнений является поддержание адекватного уровня активности фактора свёртывания крови путём периодического внутривенного введения необходимой концентрации. Пациенты получают медикаментозную терапию в виде профилактики или в виде лечения по требованию для купирования эпизодов кровотечений. Для пациентов с тяжёлой формой кровотечения профилактическое лечение является стандартом терапии [5]. При отсутствии необходимой лекарственной терапии у пациентов с гемофилией А наступает ранняя инвалидизация, а продолжительность жизни не превышает 30–40 лет [6].

Цель данной работы / The purpose of this work заключалась в проведении экономического анализа применения лекарственных препаратов для терапии гемофилии А, В и болезни Виллебранда.

Материалы и методы / Materials and methods

В ходе исследования был проведён анализ стоимости терапии гемофилии А и В как профилактики, так и лечения по требованию. Материалами для анализа служат режим дозирования, выбранный на основе клинических рекомендаций, наличие ЛП в программе 14 ВЗН. Затраты на терапию ЛП, вошедших в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты), были рассчитаны согласно ценам Государственного реестра предельных отпускных цен на препараты ЖНВЛП (дата обращения — 25.06.2023 г.).

Была проведена оценка затрат на схемы профилактики и лечения по требованию гемофилии А и В согласно клиническим рекомендациям, и рассчитан интервал затрат для каждого МНН по всем торговым наименованиям (ТН) [1]. Средний вес взрослого человека приняли равным 70 кг.

Для расчёта требуемого количества ЛП для профилактического лечения гемофилии А приняли среднюю дозу (СД) вводимого препарата — 30 МЕ на 1 кг веса, кратность применения — 3 раза в неделю при разовом введении 2100 МЕ препарата за один год (52 недели). Общее количество ЛП на курс в МЕ получили согласно формуле (1):

(1)

где 30 МЕ/кг — средняя доза на 1 кг веса человека;

70 кг — средний вес взрослого человека;

3 раза в неделю — кратность применения препарата;

52 недели — 1 год приема ЛП.

Рассчитывали стоимость каждого ЛП по ТН по требуемому количеству для профилактики гемофилии А и В и болезни Виллебранда на год во всех его представленных дозировках согласно перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения [2].

Требуемое количество ЛП для профилактического лечения гемофилии В рассчитывали аналогичным образом: приняли среднюю дозу вводимого ЛП 30 МЕ на 1 кг веса, кратность применения — 2 раза в неделю при разовом введении 2100 МЕ ЛП за один год (52 недели). Общее количество ЛП на курс в МЕ получили согласно формуле (2):

(2)

В итоге оценивали стоимость разных ТН в разных дозировках всех представленных в реестре МНН согласно ценам Государственного реестра предельных отпускных цен на ЖНВЛП. По итогам исследования получили диапазон цен всех ТН лекарственных препаратов в пределах одного или нескольких МНН.

Расчёт для ЛП для терапии ингибиторной формы гемофилии провели на период в 1 месяц согласно формулам 3 и 4:

(3)(4)

где АКК — антиингибиторный коагулянтный комплекс;

Эпт — эптаког альфа.

Лечение по требованию / Treatment on demand

Средняя доза лечения по требованию рассчитывалась по формуле [1]:

Для гемофилии А:

СД_А = масса (кг) х (ТА-БА) х 0,5, (5)

Для гемофилии В:

СД_В = масса (кг) х (ТА-БА), (6)

где ТА (%) — требуемая активность, которая зависит от травмы;

БА (%) — базальная активность, которую в ходе исследования принимали за 1% при тяжёлой степени тяжести, 5% — при средней степени тяжести.

Требуемая активность (ТА) в зависимости от травмы составляет:

• Гемартроз (50%);
• Межмышечные гематомы (50%);
• Забрюшинная гематома (нач. 90% / поддерж. 50%);
• Внутричерепное кровоизлияние (нач. 90% / поддерж. 50%);
• Кровоизлияние в шею и горло (нач. 90% / поддерж. 50%);
• ЖКТ кровотечение (нач. 90% / поддерж. 50%);
• Почечное кровотечение (нач. 90% / поддерж. 50%);
• Оперативное лечение (нач. 90% / поддерж. 50%);
• Кровотечение из слизистых полости рта (нач. 90% / поддерж. 50%).

Для лечения по требованию вели расчёт, исходя из степени тяжести пациента: средняя степень тяжести (фактор свёртывания крови VIII или IX ниже 5%) и тяжёлая степень тяжести (уровень фактора свёртывания крови VIII или IX ниже 1%). Точками достижения результата принимали требуемую активность в поддерживающем состоянии 50% или начальную концентрацию свёртывания крови в 90%.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

Для гемофилии А количество представленных ЛП по МНН (по ГРЛС) составляет 7 наименований; ТН — 14; из них представлено отечественных препаратов — 1, Октофактор (АО «Генериум», Россия) (табл. 1). Дозировка представленных ЛП для лечения гемофилии А варьируется от 250 МЕ до 2000 МЕ в зависимости от ТН ЛП. При этом Эмицизумаб применяется только для пациентов с тяжёлой формой гемофилии А [1].

Для гемофилии В количество представленных ЛП по МНН (по ГРЛС) составляет 2 наименования; ТН — 6; представленных отечественных препаратов — 2 (табл. 2). Дозировка ЛП для лечения гемофилии В варьируется от 250 МЕ до 1200 МЕ.

Для терапии ингибиторной гемофилии представлено 2 МНН, входящих в перечень ЖНВЛП (табл. 3). При этом оба ТН эптакога альфа (активированного) являются ЛП отечественного производства (АриоСэвен и Коагил-VII).

Для антиингибиторного коагулянтного комплекса рекомендуемая доза для профилактики составляет 70–100 ЕД/кг массы тела через день, а эптаког альфа (активированный) вводят 90 мкг на кг массы тела один раз в день, длительность лечения — до трёх месяцев.

Согласно клиническим рекомендациям для лечения по требованию ингибиторной гемофилии применяют 2 МНН: эптаког альфа (активированный) в дозировке 90–120 мкг/кг каждые 2–4 часа до остановки кровотечения или однократно 270 мкг/кг в сутки и антиингибиторный коагулянтный комплекс в дозировке 30–100 Ед/кг каждые 12–24 часа, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 200 Ед/кг, а для пациентов, получающих эмицизумаб в качестве профилактического лечения гемофилии А, — не более 100 ЕД/кг/сут).

Диапазон стоимости ЛП для профилактического лечения гемофилии А составляет 2 584 764,00 — 9 955 517,21 руб., где минимальная стоимость представлена зарубежным ЛП Коэйт-ДВИ (Грифолз Терапьютикс ЛЛС, США) в дозировке 250 МЕ, 500 МЕ и 1000 МЕ, а максимальная стоимость выявлена у ЛП Адвейт (Такеда Мануфекчуринг АГ, Австрия) в дозировке 1500 МЕ. Для длительного лечения рассчитывали все доступные дозировки, исходя из базы государственного реестра предельных отпускных цен. Для отечественного ЛП Октофактор (АО «Генериум», Россия) минимальная стоимость профилактического лечения выявлена для дозировки 2000 МЕ — 3 439 800,00 руб., максимальная стоимость у дозировки 500 МЕ — 3 731 364,00 руб.

Для ЛП для профилактики болезни Виллебранда минимальная стоимость рассчитана для ЛП Фанди (Институто Грифолз С.А., Испания) в дозировке 500 МЕ+600 МЕ, а максимальная стоимость — для ЛП Вилате (СиЭсЭл Беринг ГмбХ, Германия) с дозировкой 250 МЕ+600 МЕ (рис. 3).

Для профилактического лечения гемофилии В рассчитывали все доступные дозировки по государственному реестру. Диапазон стоимости ЛП для профилактического лечения гемофилии В составляет 1 559 376,00–3 079 319,88 руб., где минимальная стоимость представлена отечественным ЛП Иннонафактор (АО «Генериум», Россия) в дозировке 250 МЕ, 500 МЕ и 1000 МЕ, а максимальная стоимость на годовой курс профилактики выявлена у ЛП Иммунин (Такеда Мануфeкчуринг, Австрия) в дозировке 1200 МЕ. Ещё один отечественный ЛП — Агемфил В (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Россия) является вторым по минимальной стоимости терапии после Иннонафактора (АО «Генериум», Россия), его стоимость составляет 2 236 066,56 руб. (рис. 4).

При расчёте стоимости ЛП для профилактики ингибиторной гемофилии на месяц получили, что средняя стоимость терапии антиингибиторным коагулянтным комплексом (Фейба, Австрия) составляет — 4 226 352,09 руб., а эптакогом альфа (активированным) (Коагил-VII, Россия) — 2 935 503,9 руб. или эптакогом альфа (активированным) (АриоСэвен, Россия) — 2 447 501,18 руб. (рис. 5).

Для гемофилии А диапазон стоимости разовой дозы лечения по требованию зависит от изначального состояния (БА в% — 1% или 5%) и от достигаемого результата (ТА в% — 50% или 90%), и минимальная стоимость составляет 15 780,00 руб. для ЛП Коэйт-ДВИ (Грифолз Терапьютикс ЛЛС, США) (рис. 6–1), а максимальная стоимость —для ЛП Адвейт (Такеда Мануфeкчуринг, Австрия) — 94 681,29 руб. (рис. 6–3).

Для гемофилии В минимальным по стоимости ЛП для лечения по требованию является отечественный ЛП Иннонафактор (АО «Эс Джи Биотех», Россия), а самым затратным ЛП — зарубежный препарат Иммунин (Такеда Мануфeкчуринг, Австрия) (рис. 7).

Так как длительность проведения купирования кровотечений выбирается исходя из конкретного случая, для лечения по требованию ингибиторной гемофилии рассчитали стоимость введения ЛП для купирования кровотечений за одни сутки и получили, что для антиингибиторного коагулянтного комплекса (Фейба, Австрия) необходимо в среднем 9 100 ЕД на 1 пациента, а средняя стоимость применения составляет — 430 863,52 руб.

Для эптакога альфа режим выбирается индивидуально для каждого пациента и каждого случая. Согласно клиническим рекомендациям рассчитали 2 варианта применения [1]:

• однократно в количестве 270 мкг/кг или 18,9 мг в сутки;
• средняя доза 105 мкг/кг каждые 4 часа или 176,4 мг.

С учетом разной стоимости ЛП АриоСэвен и Коагил-VII диапазон стоимости лечения по требованию представлен на рис. 8.

Максимальная стоимость выявлена у эптакога альфа (активированного) (Коагил-VII, Россия) при многократном введении пациенту 6 раз в сутки — 2 739 803,64 руб.

Заключение / Conclusion

В структуре лекарственного обеспечения пациентов с гемофилией отечественные ЛП представлены в количестве 5 наименований: Октофактор (АО «Генериум», Россия), применяемый в терапии гемофилии А; Агемфил В (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Россия) и Иннонафактор (АО «Генериум», Россия) — в терапии гемофилии В; АриоСэвен (ООО «ПСК Фарма» Россия) и Коагил-VII (АО «Эс Джи Биотех», Россия) — в терапии ингибиторной гемофилии. Для терапии болезни Виллебранда отечественные ЛП отсутствуют. Зарубежные ЛП представлены в количестве 5 МНН в 9 ТН для лечения гемофилии А, 1 МНН в 4 ТН — для лечения болезни Виллебранда, 1 МНН в 4 ТН — для лечения гемофилии В и 1 МНН в 1 ТН — для ингибиторной гемофилии.

ЛП с минимальной стоимостью для лечения гемофилии А является Коэйт-ДВИ (Грифолз Терапьютикс ЛЛС, США). Отечественный ЛП Октофактор (АО «Генериум», Россия) представлен в дозировке от 250 МЕ до 2000 МЕ. Стоимость курса для отечественного ЛП в 1,33–1,44 раза больше, чем для ЛП с минимальной стоимостью Коэйт-ДВИ (Грифолз Терапьютикс ЛЛС, США).

В тоже время наименее затратным ЛП для терапии гемофилии В является отечественный ЛП Иннонафактор (АО «Генериум», Россия), его стоимость на 50,64% ниже наиболее затратного ЛП для терапии гемофилии В Иммунина (Такеда Мануфeкчуринг, Австрия). Стоимость лечения гемофилии В Агемфилом В (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Россия) в 1,43 раза выше стоимости лечения Иннонафактором (АО «Генериум», Россия).

Среди ЛП для лечения ингибиторной гемофилии наименее затратными являются ЛП отечественного производства с МНН Эптаког альфа (Кoагил-VII (АО «Эс Джи Биотех», Россия) и АриоСэвен (ООО «ПСК Фарма», Россия)), стоимость которого в 1,4–1,7 раза ниже стоимости курса зарубежного ЛП антиингибиторного коагулянтного комплекса (Фейба, Такеда Мануфeкчуринг Австрия АГ Австрия).

Данные, полученные в результате экономического анализа применения ЛП для терапии гемофилии А, В и болезни Виллебранда, могут быть использованы при планировании годового бюджета программы 14 ВЗН.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Участие авторов. Фокина Д. С. — концепция и дизайн работы, сбор, анализ и интерпретация результатов работы, написание текста; Жукова О. В. — концепция и дизайн исследования, написание текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Хохлов А. Л. — редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Волкова С. А. — редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

Participation of authors. Fokina DS — concept and design of the work, collection, analysis and interpretation of the results of the work, writing the text; Zhukova OV — concept and design of the study, writing the text, approval of the final version of the article for publication; Khokhlov AL — text editing, approval of the final version of the article for publication; Volkova SA — text editing, approval of the final version of the article for publication.