Социально-экономическое бремя полипозного риносинусита в сочетании с бронхиальной астмой и влияние на него дупилумаба

Социально-экономическое бремя тяжёлой бронхиальной астмы (ТБА) как самостоятельного заболевания, так и в сочетании с атопическим дерматитом (АтД) тяжёлого течения в отечественных условиях рассчитано и опубликовано ранее [1][2]. Было показано, что генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) дупилумаб, эффективно предупреждая обострения ТБА и АтД, уменьшая вероятность развития осложнений, может позитивно влиять на экономическую составляющую этого бремени. Также были установлены его клинико-экономические преимущества перед другими ГИБП, применяющимися при ТБА, а его несомненное лидерство перед ними заключается также и в воздействии на АтД, чего лишены омализумаб, меполизумаб, бенрализумаб и реслизумаб [3]. В Российской Федерации (РФ) зарегистрировано ещё одно показание для дупилумаба — полипозный риносинусит (ПРС) — одно из самых распространённых сопутствующих БА заболеваний, осложняющее её течение [4]. В связи с этим ПРС рассматривается как фактор риска формирования ТБА, а лечение требует длительного времени [5][6]. В 1922 году F Widal впервые описал сочетание ПРС, БА и непереносимости НПВС, которое было названо аспириновой триадой. С каждым годом число пациентов с ПРС растёт — сейчас их в нашей стране около 1,5 млн человек [7]. Сочетание БА с ПРС выявлено у 45 % больных смешанной и неаллергической формой БА и у 37 % пациентов с аллергической формой БА, у четверти больных с астматической триадой при этом отмечается ещё и непереносимость НПВС, которая при атопической форме БА встречается намного чаще (37,27 %), что связано с общностью патогенеза этих заболеваний [8][9].

Безусловно, дупилумаб является весьма перспективным ГИБП для лечения БА и ПРС, где превалирует в основном T2-опосредованное воспаление [10]. Лечение ПРС у пациентов с БА улучшает течение БА, уменьшает число госпитализаций и посещений врача, снижает количество необходимых лекарственных препаратов и медицинских манипуляций. В 2019 г. Bachert C и соавт. провели два крупных многонациональных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследования (РКИ) в параллельных группах — LIBERTY NP SINUS-24 и LIBERTY NP SINUS-52, где оценивали в первую очередь эффективность дупилумаба в качестве дополнительного лечения к стандартной терапии у взрослых пациентов с тяжёлой формой ПРС [11]. Дупилумаб обеспечивал эффективный и стойкий контроль ПРС, улучшал качество жизни пациентов, снижал частоту рецидивов, что сводило к минимуму риск побочных эффектов системных глюкокортикостероидов (ГКС) и повторных полисинусотомий. У пациентов с ПРС в сочетании с БА лечение дупилумабом также значительно улучшало функцию лёгких и способствовало лучшему контролю БА. Снижение уровня биомаркеров воспаления в сыворотке крови и носовом секрете, наблюдаемое в этих исследованиях, соответствовало механизму действия дупилумаба и данным предыдущих исследований эффективного применения дупилумаба при БА [12][13].

Ещё один ГИБП — омализумаб — имеет зарегистрированное в нашей стране показание ПРС (14). Он применяется каждые 2–4 недели по схеме введения в дозах в зависимости от уровня IgE. Как показало недавно выполненное непрямое сравнение, омализумаб статистически значимо уступает дупилумабу в отношении снижения основных клинических проявлений ПРС в течение 24 недель применения [15] (рис. 1). При этом клинические эффекты дупилумаба не зависели от массы тела пациента и уровня IgE. При подгрупповом анализе у пациентов с коморбидной патологией (ПРС + ТБА) дупилумаб продолжал оказывать позитивное воздействие на оба состояния, более эффективно влияя на течение ПРС в сравнении с омализумабом. Это важное обстоятельство позволяет считать, что с помощью дупилумаба возможно более эффективно снижать необходимость оперативного вмешательства, в том числе повторного, на назальных полипах по сравнению с омализумабом, что должно отражаться на экономической составляющей болезни. На определённые преимущества ГИБП перед стандартной терапией указывают работы последнего времени [16]. Среди препаратов выбора упоминается дупилумаб, демонстрирующий лучшие клинические результаты по сравнению с омализумабом и меполизумабом (показание ПРС для последнего в РФ не зарегистрировано).

С учётом вышеизложенного можно сделать вывод о появлении эффективной опции лечения больных с ПРС + ТБА с помощью ГИБП, при этом в настоящее время наиболее действенным препаратом для этих целей следует считать дупилумаб. Понятно, что для успешного внедрения данной методики в широкую клиническую практику необходимо и экономическое обоснование. При этом следует понимать, что само социально-экономическое бремя ТБА в сочетании с ПРС в нашей стране не изучено. Поэтому целью данного исследования была оценка социально-экономического бремени ПРС в сочетании с ТБА в РФ и влияния на него дупилумаба.

Задачи / Tasks:

• поиск и анализ публикаций по распространённости ПРС и ТБА в мире и в РФ;
• опрос экспертов (оториноларингологи) о рутинной практике ведения пациентов с ПРС в РФ;
• разработка «модели» медпомощи при ПРС + ТБА для анализа затрат;
• расчёт экономического бремени ПРС + ТБА;
• оценка возможного влияния на уровень экономических затрат применения дупилумаба при ПРС +ТБА.

Гипотеза исследования / Research hypothesis: сочетанная патология ПРС + ТБА характеризуется значительным социально-экономическим бременем, которое возможно снизить, применяя дупилумаб.

Дизайн исследования / Research design: метод клинико-экономического анализа «стоимость болезни» (COI — cost of illness) с использованием восходящего подхода и анализ влияния на бюджет (АВБ) с позиции «государство» [17]. Горизонт исследования — 1 год.

Материалы и методы / Material and methods

Прямые медицинские и немедицинские затраты, а также непрямые затраты определены по формуле:

Cost = DC_m + DC_nm + IC,

где Cost — общая стоимость;
DC_m (medical Direct Costs) — прямые медицинские затраты;
DC_nm (non-medical Direct Costs) — прямые немедицинские затраты;
IC (Indirect Costs) — непрямые затраты.

С учётом того, что ТБА и ПРС являются хроническими заболеваниями, требующими длительного лечения и наблюдения, анализ включал в себя оценку затрат на нескольких этапах, итоговая формула имела следующий вид:

Cost = Cost (диагностика) + Cost (амбулаторный этап) + Cost (стационарный этап),

где Cost — общая стоимость терапии;
Сost (диагностика), Cost (амбулаторный этап), Cost (стационарный этап) — общая стоимость отдельных этапов.

В ходе опроса экспертов уточнялись: частота ТБА у пациентов с ПРС, назначения лекарственных препаратов, врачебных манипуляций, включая оперативное лечение, а также вероятность обострений. Экспертный опрос был проведён среди специалистов Москвы, Санкт-Петербурга, Республики Татарстан и Забайкальского края. Опрос позволил за короткое время получить достаточный объём информации и проанализировать частоту возникновения обострений, необходимость проведения оперативного лечения, частоту рецидивов и повторных хирургических вмешательств у пациентов с ПРС.

Оценка затрат на оказание медицинской помощи взрослым пациентам с ПРС и ТБА проводилась с учётом: прямых медицинских затрат (лекарственные и на оказание различных видов медицинской помощи), прямых немедицинских затрат (выплаты по временной и стойкой утрате трудоспособности, ВУТ и СУТ), непрямых затрат (потерь валового внутреннего продукта (ВВП)).

На первом этапе были определены прямые медицинские затраты на ГИБП в рамках текущей клинической практики. Для этого на основании данных Регистра пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой (по состоянию на 31.12.2020 года) [18] были определены следующие показатели: частота применения ГИБП у данной группы пациентов, частота применения различных ГИБП у пациентов с ТБА и среднемесячные дозы применяемых ГИБП. Для пациентов с ПРС частота применения ГИБП была определена на основании результатов опроса экспертов.

Режим дозирования препаратов определялся с учётом данных официальной инструкции по применению, затраты на лекарственную терапию определялись на 1 пациента в течение первого года.

Для моделируемой практики применения препарата дупилумаб у взрослых пациентов с ТБА и ПРС учитывался следующий режим дозирования: в начальной дозе 600 мг подкожно (2 инъекции по 300 мг), затем по 300 мг подкожно каждые 2 недели.

Прямые медицинские (лекарственные затраты) при использовании ГИБП определены нами ранее [3]. Затраты на базисную терапию пациента с ТБА составили 15 959 руб./пациент на фоне приёма ГИБП и 23 044 руб./пациент на фоне базисной терапии в течение 1 года. При оценке затрат на базисную терапию была учтена доля пациентов, получающих ГИБП (8 %), доля пациентов, получающих только базисную терапию, составила 92 % соответственно [19].

Перечень лекарственных препаратов для базисной терапии пациентов с ПРС и режим их дозирования определены на основании клинических рекомендаций [20][21], частота их назначения и продолжительность — на основании опроса экспертов. Было принято научное допущение, что при ПРС тяжёлого течения требуется назначение препаратов в максимальных дозировках, указанных в инструкциях по медицинскому применению.

Для всех препаратов, включённых в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), учитывались зарегистрированные цены [14] с учётом НДС и региональных оптовых надбавок, для остальных препаратов — данные дистрибуторов [22]. Для расчёта стоимости 1 единицы (мкг, мг) лекарственного препарата были проанализированы все представленные данные, при наличии нескольких зарегистрированных цен был произведён расчёт медианы стоимости 1 единицы. Расчёт производился по международному непатентованному наименованию (МНН) с учётом формы выпуска.

В амбулаторных условиях затраты рассчитывались на основании норматива финансовых затрат на 1 обращение по поводу заболевания согласно Программе государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год [23]. Затраты на стационарное лечение рассчитывали на основании норматива финансовых затрат на один случай лечения в условиях круглосуточного/дневного стационара за счёт средств обязательного медицинского страхования (ОМС) [23][24] с учётом коэффициента затратоёмкости (КЗ) для соответствующих клинико-статистических групп (КСГ).

Все расчёты для стационарной помощи (круглосуточный и дневной стационар) осуществлялись по следующей формуле:

С = H × КЗ × ПК,

где С — средняя стоимость законченного случая госпитализации, включённого в КСГ;
H — средний норматив финансовых затрат на 1 случай госпитализации;
КЗ — коэффициент затратоёмкости КСГ;
ПК — поправочный коэффициент, отражающий нижний уровень базовой ставки от норматива финансовых затрат, установленного
ПГГ (для дневного стационара — 0,6, для круглосуточного стационара — 0,65).

Для пациентов с ПРС отдельно рассматривались затраты на оперативное лечение — функциональная эндоскопическая хирургия и стандартное оперативное вмешательство (петлевая полипотомия и др.). Они определялись как средневзвешенные на 1 пациента с ПРС в течение 1 года с учётом частоты выявления пациентов с аспириновой триадой (триадой Самтера) — по данным опроса экспертов, частота составила 20,6 %. Данные представлены в таблице 1.

Также в ходе опроса экспертов была определена частота обострения БА после оперативного лечения ПРС — она составила 18 %, у пациентов с аспириновой триадой — 24 %. Затраты на купирование данного обострения рассчитывали на основании норматива финансовых затрат на один случай лечения в условиях круглосуточного стационара за счёт средств ОМС [23–25] — для соответствующей КСГ «бронхиальная астма, взрослые, st23.005» был определен КЗ=1,1.

Частота обострений ПРС и тактика ведения больных были определены на основании опроса экспертов. Данные представлены в таблице 2.

Общая характеристика прямых медицинских затрат (за исключением лекарственной терапии) представлена в таблице 3.

При оценке прямых немедицинских затрат средняя продолжительность временной утраты трудоспособности (ВУТ) при ПРС была определена на основании опроса экспертов, при ТБА — на основании данных Регистра больных ТБА [18]. Средняя заработная плата в 2020 г. в РФ составляла 51 352 руб./мес., или 1 688,3 руб./день [26]. Размер социальной пенсии по инвалидности и ежемесячной денежной выплаты составил 110 658,84 руб./год на инвалида I гр. и 94 486,92 руб./год на инвалида II гр. [27].

Расчёт непрямых затрат осуществлялся на один год из расчёта на 1 пациента с ТБА или ПРС. Недополученный ВВП вследствие потерь государства из-за ВУТ и инвалидизации граждан в трудоспособном возрасте рассчитывали исходя из количества дней нетрудоспособности за год и частоты инвалидизации, умноженных на размер недополученного ВВП в сутки, равного 6 208,23 руб./день [25][26][28]. В случае инвалидности размер недополученного ВВП рассчитывали не только на период, равный 1 году в связи с временным горизонтом исследования, но и до достижения пенсионного возраста, который с учётом установленного в РФ пенсионного возраста, среднего возраста пациентов [19], а также доли мужчин и женщин [18] составил 8,1 года (средневзвешенное значение).

На следующем этапе проводилась оценка целевой популяции — пациенты в возрасте 18 лет и старше, страдающие ТБА в сочетании с ПРС. Для оценки размера анализируемой популяции было применено несколько подходов. В рамках первого варианта было сделано допущение — принять размер популяции пациентов с ТБА равной 2 937 человек [18] и на основании доли пациентов с ПРС тяжёлого течения, полученной в ходе опроса экспертов (31 %), определить ориентировочный размер популяции пациентов с сочетанной патологией, которым необходимо назначение ГИБП. Так как реальный размер популяции пациентов с ТБА отличается от данных, полученных на основании Регистра пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой, то в качестве второго варианта размер целевой популяции пациентов определялся на основании официальных статистических данных [29] с учётом доли пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением среди стоящих на учёте (90,2 %, по данным Федеральной целевой программы «Бронхиальная астма» (2011–2015 гг.)). На основании допущения, что соотношение пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением, состоящих на учёте, составляет 1:1, среди пациентов с ТБА были выделены пациенты, получающие
терапию 5-й ступени согласно GINA (17,8 % [19]). И далее с учётом данных, полученных в ходе опроса экспертов, определялся размер целевой популяции пациентов, имеющих сочетанную патологию ТБА и ПРС тяжёлого течения.

Математическая обработка результатов произведена с помощью прикладных программ пакета Microsoft Excel.

Результаты / Results

Проведённый опрос экспертов является первым отечественным опытом по оценке рутинной клинической практики ведения пациентов с ПРС, который позволил рассчитать затраты на данную когорту пациентов. На основании опроса экспертов также выявлено, что до 21 % пациентов при обострении ПРС не обращаются за медицинской помощью, только 55 % из них оформляют листы ВУТ (табл. 4).

При оценке влияния применения дупилумаба на общий уровень затрат у пациентов с ТБА и ПРС оценивалось несколько параметров клинической эффективности. Частота обострений у пациентов с ТБА, не получающих ГИБП, составляет 0,87 в год, при этом дупилумаб снижает её как минимум в несколько раз [13][30]. Около 4 % больных нуждаются в госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а у 5 % всех больных проводится искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ), в случае проведения ИВЛ летальность больных может достигать 9,8 % [31]. При ПРС применение дупилумаба позволяет сократить использование системных ГКС и частоту оперативных вмешательств — необходимость в системных ГКС в группе плацебо составила 30,8 %, а в группе дупилумаба — всего 9,4 % (HR 0,26; 95 % ДИ 0,17–0,37), оперативное лечение — в группе плацебо 7,7 %, в группе дупилумаба — 1,1 % (HR 0,17; 95 % ДИ 0,06–0,46) [12].

Результаты оценки средневзвешенных затрат на 1 пациента с ТБА представлены в таблице 5. Суммарные средневзвешенные затраты на 1 пациента с ТБА в течение 1 года составили 1 647 665,68 руб. Наибольшая доля затрат пришлась на непрямые затраты (79 %) в связи со снижением трудоспособности и ранней инвалидизацией лиц трудоспособного возраста.

Суммарные средневзвешенные затраты на 1 пациента с ПРС представлены в таблице 6. Суммарные затраты в рамках текущей клинической практики составили 234 217,71 руб. на 1 пациента в год.

Анализ показал, что применение дупилумаба у пациентов с ПРС приведёт к снижению затрат до 144 634,03 руб. в год на 1 больного (без учёта стоимости ГИБП). Результаты суммарных затрат на ведение и лечение 1 пациента с ТБА и ПРС, а также анализа влияния применения препарата дупилумаб представлены в таблице 7.

По данным Регистра, размер популяции пациентов с ТБА составил 2 937 человек [18], с учётом полученной в ходе опроса экспертов частоты встречаемости сочетанной патологии ТБА и ПРС (31 %), ориентировочный размер популяции пациентов с ТБА и ПРС, требующих назначения дупилумаба, составил 896 человек. По другим оценкам, размер целевой популяции пациентов, имеющих сочетанную патологию ТБА и ПРС, может достигать 39 тыс. человек.

Результаты анализа «стоимости болезни» показали, что общее экономическое бремя ТБА и ПРС в условиях текущей практики на территории РФ составляет 1 686 868 332,03 руб. для пациентов, которые уже входят в Регистр [18]. При этом внедрение в широкую практику терапии дупилумабом позволит не только добиться улучшения показателей клинической эффективности, качества жизни пациентов, но и уменьшить экономическое бремя ТБА и ПРС на 258 801 108,69 руб. в год. Дополнительный анализ размера популяции пациентов с сочетанной патологией ТБА и ПРС показал, что экономическое бремя может доходить до 73 431 089 930,77 руб., при этом выделение когорты пациентов с указанной патологией и назначение им ГИБП дупилумаба позволит сэкономить значительную часть финансовых средств, размер которой может достигать 11 265 874 831,99 руб.

Обсуждение / Discussion

В настоящее время отсутствуют точные данные о распространённости ПРС в целом в популяции. Мало крупных популяционных эпидемиологических исследований, которые проводятся с использованием современной диагностики риносинуситов, и ещё меньше исследований, которые конкретно определяют долю пациентов с ПРС. Несмотря на это, уже имеются данные о том, что ПРС сопровождается существенными экономическими затратами [32]. В зарубежной литературе в течение последних 5 лет отмечается значительный рост интереса к данной проблематике.

В работе Bhattacharyya N и др., 2019 [33] представлена оценка экономического бремени ПРС в США, было показано, что по сравнению с общей популяцией пациентов без риносинусита ПРС приводит к дополнительным ежегодным тратам в размере $11507 на 1 больного, при этом наличие коморбидных состояний (необходимость повторных хирургических вмешательств, наличие БА, необходимость применения системных ГКС или макролидов) ещё больше увеличивает общий уровень затрат: до $26724, $22456, $20695 и $20990 на 1 пациента соответственно. В Нидерландах была проведена оценка прямых и непрямых затрат, связанных с ПРС, которые составили €1501 и €5659 на 1 пациента в год соответственно. Суммарное экономическое бремя ПРС оценено как €1,9 млрд в год [34].

В настоящее время отсутствуют сравнительные фармакоэкономические исследования применения различных ГИБП у пациентов с ПРС, однако в ряде работ представлены попытки оценить экономическую эффективность применения дупилумаба по сравнению со стандартными методами лечения, например в работе Scangas GA и др., 2021 по сравнению с эндоскопическим хирургическим вмешательством [35], в работе Yong M и др., 2021 [36] в группе пациентов с аспириновой триадой по сравнению с десенситизацией аспирином.

Анализ отечественной литературы показал, что оценка экономического бремени ПРС для России ещё не проводилась. Однако следует принять во внимание, что проградиентное течение, высокая распространённость, степень инвалидизации и уровень затрат при коморбидном состоянии ТБА и ПРС обуславливают значительное социальное и экономическое бремя не только на экономическую систему Российской Федерации, но и на общество в целом. Настоящая проблема требует внедрения современных подходов к терапии пациентов данной группы, таких как применение ГИБП, которые позволят не только улучшить показатели клинической эффективности, но и сэкономить бюджетные средства.

Выводы / Conclusion

• Настоящая работа является первым опытом по оценке экономического бремени ПРС отдельно и в сочетании с ТБА среди взрослых пациентов в РФ.
• Затраты, связанные с ведением 1 пациента с ПРС, составили 234 217,71 руб. в год при условии оказания пациенту различных видов медицинской помощи (амбулаторной и стационарной).
• Средневзвешенные затраты на 1 пациента с ПРС + ТБА составили 1 881 883,39 руб., причём значительная часть приходится на непрямые затраты.
• Оценка влияния применения препарата дупилумаб показала, что его назначение позволит снизить затраты на 1 пациента с ПРС + ТБА до 1 593 162,87 руб. (на 15,3 %) в год.
• Размер целевой популяции для анализа составил 896 человек с ПРС + ТБА, которым показано назначение ГИБП, с учётом данных Регистра пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой. Дополнительный анализ размера популяции выявил, что потенциальное число таких пациентов может достигать 39 тыс. человек.
• Результаты анализа «стоимости болезни» показали, что общее экономическое бремя ПРС + ТБА в настоящее время в РФ составляет около 1,7 млрд руб. в год.
• Применение препарата дупилумаб у пациентов с ПРС + ТБА позволяет снизить экономическую нагрузку на бюджет и общество на 259 млн руб. в год.
• Скрытое экономическое бремя ПРС + ТБА может достигать 73,4 млрд руб., при этом применение препарата дупилумаб у расчётной когорты позволит сэкономить до 11,3 млрд руб. в год.

Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке АО «Санофи Россия», получены научные независимые результаты.

Conflict of interest. Th is work has been supported by JSC Sanofi Russia, results are independent.

Участие авторов. Крысанов И. С. — разработка концепции исследования, научное консультирование, редактирование текста рукописи; Крысанова В. С. — обзор литературы по теме, расчёты, анализ и интерпретация результатов, написание статьи; Ермакова В. Ю. — сбор и обработка материала.

Participation of authors. Krysanov IS — concept, scientific consultation, editing of the manuscript; Krysanova VS — literature review, calculation, interpretation of results, writing of the manuscript; Ermakova VYu — sources and working with materials.