Фармакоэкономический анализ применения препаратов ботулинического токсина в комплексной терапии постинсультной спастичности

Актуальность

В Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируют около 400 тыс. инсультов, основным осложнением которых является мышечный гипертонус (спастичность) [1-3]. В РФ уровень инвалидизации через год после перенесённого инсульта находится в диапазоне от 76 до 85%, в то время как в странах Западной Европы этот показатель составляет 25-30%. При этом, в РФ среди пациентов, перенёсших инсульт, не более 10-12% возвращаются к трудовой деятельности, 25-30% остаются до конца жизни глубокими инвалидами [4]. Важно отметить, что спастичность является хроническим патологическим состоянием, в связи с чем пациентам и членам их семей лечебные вмешательства требуются в течение всей жизни, с безусловным увеличением финансовых затрат. Согласно Европейским данным, затраты на лечение лиц со спастичностью, выживших в течение 12 месяцев после перенесённого инсульта, в четыре раза выше, чем таковые при терапии пациентов без спастичности [5]. Для коррекции мышечного гипертонуса используют различные методы физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, назначение системных миорелаксантов [6-9]. Появление в 80-е годы прошлого столетия препаратов ботулотоксина типа А (БТА) и начало их применения для лечения неврологических заболеваний вызвало значительный прогресс в терапии спастичности. В сравнении с имеющимися методами лечения, локальное введение БТА имеет ряд несомненных преимуществ [10].

Во-первых, лечение хорошо переносится пациентами.

Во-вторых, возможен выбор одной или нескольких мышц для инъекции и подбор индивидуальной дозы лекарственного средства (ЛС), обеспечивающей желаемую степень миорелаксации [11, 12].

В настоящее время в РФ разрешены к использованию по показанию «постинсультная спастичность» и наиболее часто применяются следующие препараты БТА: Ботокс® (Ирландия); Диспорт® (Франция); Ксеомин® (Германия). Расчёт дозы препарата Ботокс®, а также точки введения в мышцы-мишени при различных проявлениях постинсультной спастичности определяют по рекомендациям Brin M.F. and Spasticity Study Group [13]. Во многих исследованиях показано, что применение БТА в сочетании с другими методами восстановительной терапии оказывается более эффективно, чем монотерапия токсинами [14, 15]. Необходимо так же отметить, что ряд проведённых зарубежных фармакоэкономических исследований применения БТА показали их экономическую эффективность [16-21]. В связи с этим, целью настоящего анализа было определить целесообразность применения препаратов БТА Ботокс®, Диспорт® и Ксеомин® в комплексной терапии постинсультной спастичности при помощи фармакоэкономической оценки с позиции государственной системы здравоохранения в условиях Российской Федерации.

Методология

Методология решения указанной выше цели состояла из двух взаимодополняющих этапов.

Во-первых, был проведён опрос экспертов в области лечения спастичности с последующим применением метода Дельфи. Целью данного опроса было выявление мнения врачей по применению препаратов БТА при данной патологии в РФ. Подробно данный этап работ описан в опубликованной нами статье в 2014 году [22].

Во-вторых, было проведено клинико-экономическое моделирование. Использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования», применяемые в РФ, и экспертные рекомендации [23-27]. Применён анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis — CEA) с расчётом коэффициента эффективности затрат (cost-effectiveness ratio —     CER). Дополнительно выполнен анализ «влияния на бюджет» с годичной и трёхлетней перспективой [28]. Результаты были оценены по показателю «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, cost-effectiveness threshold), который рассчитан как трёхкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения на 2014 год.

Характеристика затрат и показателей эффективности. Был составлен перечень прямых затрат:

• стоимость курса терапии спастичности препаратами БТА;
• стоимость проведения лечения с помощью метода стандартной клинической практики;
• стоимость сопутствующего восстановительного лечения;
• стоимость сопутствующей медикаментозной терапии;
• стоимость санаторно-курортного лечения.

Затраты на лечение были оценены на основании данных Генерального тарифного соглашения, «Медлюкс — наличие ЛС в аптеках Москвы» [29], Государственного реестра предельных отпускных цен [30]. Для выявления эффективности лечения был проведён систематический анализ литературных данных (с использованием критериев включения и исключения) по применению ЛC ботулинического токсина в лечении постинсультной спастичности у пациентов, перенёсших инсульт.

В качестве критерия эффективности была взята действенность (efficacy), оцениваемая по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) и мета-анализов. Основываясь на клинических исследованиях, базовые показатели эффективности описывали как следующие состояния и показатели:

• достижение эффекта терапии с общей оценкой по шкале успеха терапии в виде «улучшение»,
• «значительное улучшение»;
• длительность сохранения эффекта от проведенного лечения;
• количество повторных курсов терапии ботулиническими ЛС в течение года, их эффективность.

Дополнительно проводили вероятностный анализ чувствительности, который был выполнен путём многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность и стоимость ЛС.

Структура модели. Была использована модель «древо принятия решений» для клинико-экономической оценки применения препаратов Ботокс®, Диспорт®, Ксеомин®. В основу положены международные клинические исследования и российские рекомендации [3, 6-8, 14, 31-33]. Фармакоэкономическая модель «древо принятия решений» была построена таким образом, что в каждой из ветвей модели проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. На основании указанных российских Стандартов смоделирован объём сопутствующего восстановительного лечения и медикаментозной терапии, рассчитаны затраты на предоставление данного вида помощи в рамках стандартной клинической практики. К методам стандартной клинической практики относили сопутствующую медикаментозную терапию и восстановительное лечение. Терапию синдрома спастичности считали эффективной, если в рамках применения одной из стратегий достигали описанные критерии эффективности и не требовались иные медицинские вмешательства в течение 3-х месяцев, кроме сопутствующей медикаментозной терапии и восстановительного лечения. Терапию считали неэффективной, если не достигали указанные выше критерии эффективности и требовалась смена медицинской технологии. Период эффективности в течение 3-х месяцев указан на основании данных вышеуказанных исследований и минимальном периоде эффективности после инъекции препаратов БТА. В случае неэффективности применения оцениваемых стратегий подразумевали, что пациенту требовалось продолжение лечения в рамках стандартной клинической практики с отменой терапии БТА и последующим прохождением санаторно-курортного лечения по неврологическому профилю. В случае эффективной терапии при использовании различных медицинских технологий преодоления спастичности пациенты входили в цикл Маркова, описывающий регулярное применение определённой стратегии с учётом эффективности её применения. Конечным состоянием цикла Маркова считали неэффективность проведённого курса терапии вследствие отсутствия улучшения клинического состояния при очередном применении стратегии, требующим отмены препаратов БТА и использование стандартных методов терапии и санаторно-курортного лечения анализируемого синдрома. Длительность цикла — 12 месяцев, горизонт моделирования — 3 года. Временной промежуток в три года выбран вследствие планируемой оценки анализа «влияния на бюджет» с долгосрочной трёхлетней перспективой. В течение цикла применение каждой стратегии повторяли 3 раза, оценка эффективности терапии фиксировалась на конец цикла. Количество курсов применения препаратов БТА в год определено в соответствии с инструкциями по применению к анализируемым лекарственным средствам и данными РКИ, результаты которых использовали для показателей эффективности. Схематическое представление модели «древо принятия решений» и Марковского моделирования приведено на рис. 1 и 2.

Подобные схемы (рис. 2) были разработаны для локальной миорелаксации препаратами Диспорт® и Ксеомин® в сочетании со стандартной клинической практикой. Применение хирургических вмешательств не рассматривали как отдельную стратегию или как метод терапии постинсультной спастичности.

Источники данных для математического моделирования. В табл. 1 суммированы параметры модели и источники данных, а также показатели эффективности.

Поиск данных для Марковского моделирования включал оценку терапии пациентов с постинсультной спастичностью, анализ литературных данных по повторному использованию препаратов БТА с долгосрочной перспективой. Результаты выполненных исследований эффективности повторных курсов терапии оцениваемых препаратов БТА свидетельствуют о сохранении в течение года эффективности сравнимой с первоначальным применением данных лекарственных средств [16-18, 21, 36, 37]. Таким образом, допускалось, что показатели эффективности различных стратегий для модели Маркова соответствуют показателям эффективности для модели «древо принятия решений», при этом эффективность по каждой стратегии фиксировалась на конец года (конец каждого цикла) терапии.

В основе расчётов стоимости применения различных клинических стратегий — данные из нормативов финансовых затрат [38] и Генерального тарифного соглашения на 2014 г., действующих в соответствии с Правилами обязательного медицинского страхования (www.spboms.ru/kiop/main?page_ id=338) [39].

Стоимость применения методов стандартной клинической практики была сформирована из стоимости входящих в неё реабилитационных мероприятий (восстановительного лечения и сопутствующей медикаментозной терапии, согласно МЭС оказания медицинской помощи в раннем восстановительном периоде) и амбулаторного лечения больных по тарифу ОМС за законченный случай лечения «Поликлиника, неврология: Состояние после перенесённого ОНМК» [38].

1. Затраты на сопутствующее восстановительное лечение включали различные виды физиотерапевтических процедур, курс массажа определённой области, рефлексотерапию. В результате, стоимость восстановительного лечения, расчёт на 28 дней — 14 882,00 руб.
2. Амбулаторное лечение (8 обязательных посещений врача) больных по тарифу ОМС за законченный случай лечения «Поликлиника, неврология: Состояние после перенесённого ОНМК» — 12 600,90 руб.
3. Затраты на сопутствующее медикаментозное лечение в соответствии с указанным стандартом в расчёте на 1 месяц составили 8 474,95 руб. Цены на использованные ЛС, входящие в список ЖНВЛП, указаны на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен [30] и рассчитаны с учётом 14% предельной оптовой надбавки по г. Санкт-Петербург [40] и НДС 10%. 

В результате, итоговые затраты на применение методов стандартной клинической практики составили 35 957,84 руб.

Режим дозирования был выбран для пациентов в соответствии с инструкциями по применению данных ЛС (http://grls.rosminzdrav.ru/) [24] из расчёта максимальной суммарной дозы, необходимой при проведении медикаментозной локальной миорелаксации, а также с учётом доз, применявшихся в клинических исследованиях, используемых для оценки показателей эффективности терапии при моделировании [16-18, 21, 34-36]. Средства и дозы указаны в табл. 2.

III.         Затраты на проведение электромиографии (ЭМГ) ЭМГ проводят перед инъекцией БТА для выбора наилучших зон введения ЛС и выполняют перед каждым курсом. Стоимость процедуры — 477,32 руб. Итоговые затраты на стратегию с применением медикаментозной локальной миорелаксации в сочетании со стандартной клинической практикой представлены в табл. 3.

• стоимость применения методов стандартной клинической практики: восстановительного лечения, сопутствующей медикаментозной терапии и амбулаторной терапии больных;
• стоимость обследования для оформления санаторно-курортной карты по форме №072/ у-04 [41];
• стоимость санаторно-курортного лечения.

Итоговые затраты на продолжение лечения больных с постинсультной спастичностью в случае неэффективности оцениваемых медицинских стратегий составили 110 660,74 руб.

Результаты

Основная модель 

Стоимость болезни была оценена для каждой стратегии лечения пациента целевой группы (горизонт моделирования — 3 года). На рис. 3-4 представлены полученные результаты.

Как видно из данных представленных на рис. 3, при проведении одного курса терапии стратегия применения препарата Ботокс® являлась наименее затратной — 63 789 руб./курс. Затраты на стратегию с препаратом Диспорт® были немногим выше и составили 64 048 руб. Самые высокие затраты были выявлены при использовании стратегии препарата Ксеомин® — 71 819 руб., что на 12% выше соответствующих расходов в группе препарата Ботокс®. Были оценены общие затраты за трёхлетний период наблюдения. Общие прямые затраты на одного пациента в течение трёх лет представлены на рис. 4. Как видно из данных представленных на рис. 4, наименьшие прямые затраты по результатам лечения в течение трёх лет были у стратегии препарата Ботокс® — 671 401 руб. Несколько дороже была стратегия использования препарата Диспорт® — 682 414 руб. Наиболее дорогостоящей являлась стратегия применения препарата Ксеомин® — 762 398 руб., что на 13,6% выше стоимости стратегии с препаратом Ботокс®. При этом следует отметить, что по итогам трёхлетнего моделирования суммарные прямые затраты на стратегию с препаратом Ботокс® были более чем в два раза ниже порога готовности общества платить, равного 1 341 308 руб. Кроме того, необходимо заметить, что большая часть общих затрат при использовании стратегии с препаратом Ботокс® приходится на эффективное лечение: из 671 401 руб. — 540 618,54 руб. — затраты на эффективную терапию, в то время как затраты на неэффективную терапию при использовании других оцениваемых технологий, Диспорта® и Ксеомина®, были сравнимо выше и составили 162 620,19 руб. и 271 951,04 руб., соответственно.

Основными составляющими прямых затрат были расходы на эффективную терапию БТА в сочетании со стандартной клинической практикой. В случае использования стратегии препарата Ботокс® данный показатель был 81%. При этом в случае с препаратом Ксеомин® расходы на эффективную терапию составили лишь 64% от суммарных прямых затрат. Оставшаяся часть прямых затрат приходилась на расходы в случае неэффективности терапии БТА. 

Вероятностный анализ чувствительности. Вероятностный анализ чувствительности выполняли путём многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность и стоимость ЛС. В результате, при одновременном многократном изменении параметров стратегия препарата Ботокс® продолжала оставаться менее затратной стратегией в сравнении со стратегиями использования препаратов Диспорт® и Ксеомин®, являясь одновременно и наиболее эффективной стратегией при комплексной терапии синдрома спастичности.

Анализ влияния на бюджет. Были рассчитаны суммарные прямые затраты бюджета здравоохранения РФ за три года при применении препаратов Ботокс®, Диспорт® и Ксеомин® для лечения 1 000 пациентов со спастическим синдромом. В результате, наиболее предпочтительной стратегией с точки зрения анализа «влияние на бюджет» является стратегия с применением препарата Ботокс®, которая позволяет сохранить значительную часть бюджета. При этом сэкономленные средства позволяют пролечить данной стратегией дополнительно до 136 пациентов. В зависимости от распространённости применения указанной стратегии, экономия средств составит от 27 298 989 руб. до 90 996 630 руб.

Дополнительная модель 

Были также проведены параллельные расчёты разработанной фармакоэкономической модели с использованием данных, полученных в ходе фармакоэпидемиологического исследования и применения метода Дельфи, с последующим сравнением результатов с данными основного сценария. Аналогично основной модели, стоимость болезни была оценена для каждой стратегии лечения пациента целевой группы (горизонт моделирования — 3 года) с учётом данных и показателей для расчётов, полученных в ходе фармакоэпидемиологического исследования и применения метода Дельфи. Сравнение итоговых суммарных прямых затрат для основной модели и результатов с учётом данных и показателей для расчётов, полученных в ходе фармакоэпидемиологического исследования и применения метода Дельфи, представлено на рис. 7.

Как видно из данных представленных на рис. 7, Ботокс® был наиболее дешёвой стратегией в обоих случаях. При этом, в случае использования данных из фармакоэпидемиологического исследования затраты на данную стратегию понизились на 7%. Одновременно с этим, наблюдался рост суммарных прямых затрат на стратегии использования препаратов Диспорт® и Ксеомин® — на 4,8% и 0,5% соответственно относительно затрат, рассчитанных в основной модели. Результаты сравнения эффективности с данными основной модели представлены на рис. 8. Как показывает анализ полученных данных (рис. 8), терапия синдрома спастичности с помощью инъекций препарата Ботокс® при расчёте с использованием данных фармакоэпидемиологического исследования продолжала оставаться наиболее эффективной: 80% против 70% в случае использования Диспорта® и Ксеомина®, соответственно. По итогам трёхлетнего наблюдения Ботокс® продолжал показывать более высокую эффективность: 51,2% против 34,3% в группах препаратов Диспорт® и Ксеомин®. С точки зрения соотношения затрат и эффективности при изменении данных в расчётах для основной модели стратегия применения препарата Ботокс® также обладала наибольшей эффективностью по сравнению с другими оцениваемыми медицинскими технологиями, при этом она являлась и более дешёвой альтернативой. Таким образом, стратегия с препаратом Ботокс® являлась доминирующей. Коэффициенты CER на терапию одного пациента в течение трёх лет для стратегий препаратов Ботокс®, Диспорт® и Ксеомин® в данном случае составили, по возрастающей: 780 191 руб., 1 021 686 руб. и 1 094 385 руб., соответственно.

Вероятностный анализ чувствительности. При одновременном многократном изменении таких параметров как эффективность и стоимость ЛС стратегия с препаратом Ботокс® продолжала оставаться менее затратной стратегией в сравнении со стратегиями использования препаратов Диспорт® и Ксеомин®, являясь одновременно и наиболее эффективной стратегией при комплексной терапии синдрома постинсультной спастичности.

Анализ влияния на бюджет. Как и в случае с основной моделью, были рассчитаны суммарные прямые затраты бюджета здравоохранения РФ за три года при применении препаратов Ботокс®, Диспорт® и Ксеомин® для лечения 1 000 пациентов со спастическим синдромом (при расчётах использовались данные фармакоэпидемиологического исследования и применения метода Дельфи). В результате, при использовании данных фармакоэпидемиологического исследования Ботокс® также является наиболее предпочтительной стратегией с точки зрения анализа «влияние на бюджет». Использование стратегии с применением препарата Ботокс® позволяет сохранить до 141 млн. руб. бюджетных средств. При этом сэкономленные средства позволяют пролечить данной стратегией дополнительно до 227 пациентов.

Обсуждение полученных данных 

Впервые в российских условиях был проведён сравнительный фармакоэкономический анализ применения препаратов ботулинического токсина типа А в комплексной терапии синдрома постинсультной спастичности. Совместно с клинико-экономическим моделированием проводили анализ «типичной практики» с помощью опроса экспертов (врачей неврологов) с последующим применением метода Дельфи. Оценивали три медицинские технологии лечения постинсультной спастичности в сочетании со стандартной клинической практикой: лечение с использованием медикаментозной локальной миорелаксации препаратом Ботокс®, Диспорт®, Ксеомин®. По результатам Марковского моделирования была оценена эффективность через три года после начала лечения. Было выявлено, что при проведении одного курса терапии стратегия применения препарата Ботокс® являлась наименее затратной и наиболее эффективной, как в случае рассмотрения одного курса терапии, так и по итогам трёхлетнего наблюдения. При этом, в случае использования данных из фармакоэпидемиологического исследования, затраты на данную стратегию понизились на 7%. Одновременно с этим, наблюдался рост суммарных затрат на стратегии использования препаратов Диспорт® и Ксеомин® — на 4,8% и 0,5% соответственно относительно затрат, рассчитанных в основной модели. По итогам анализа эффективности затрат для терапии различных стратегий, стратегия применения препарата Ботокс® являлась доминирующей. Данный результат наблюдался как при рассмотрении действенности в качестве критерия эффективности, так и при рассмотрении эффективности по итогам трёхлетнего моделирования использования рассматриваемых стратегий лечения. Результаты вероятностного анализа чувствительности подтвердили выводы, полученные в основном сценарии.

По результатам проведённого анализа «влияние на бюджет», Ботокс® является наиболее предпочтительной стратегией, т.к. позволяет сохранить значительные средства бюджета, при этом сэкономленные средства позволяют пролечить стратегией препарата Ботокс® дополнительно до 227 пациентов.

Таким образом, оценка полученных данных проведённого фармакоэпидемиологического анализа и соотнесение с показателями настоящего фармакоэкономического моделирования отражает достаточную приближённость разработанной модели к условиям реальной клинической практики.

Выводы и рекомендации 

1. Применение препарата Ботокс® в сочетании со стандартной клинической практикой в терапии синдрома постинсультной спастичности является экономически целесообразной медицинской технологией.
2. Для данной стратегии характерны высокая клиническая эффективность при наименьших затратах среди применяемых медицинских технологий лечения спастического синдрома у пациентов после перенесённого инсульта.
3. C позиции анализа «влияние на бюджет», широкое применение препарата Ботокс® в сочетании со стандартной клинической практикой позволит дополнительно сэкономить до 90 996 630 руб. в течение трёх лет, из расчёта на 1 000 постинсультных больных.
4. Полученные при математическом моделировании результаты соотносятся с данными «типичной» клинической практики.