Лекарственные взаимодействия антитромботических препаратов как механизм реализации риска желудочно-кишечных кровотечений

Введение

Антитромботическая терапия широко применяется при сердечно-сосудистых патологиях: фибрилляции предсердий (ФП), ишемической болезни сердца (ИБС), остром коронарном синдроме (ОКС), венозных тромбоэмболиях (ВТЭ), а также при наличии механических протезов клапанов сердца [1-3]. Клиническая эффективность современных антитромботических препаратов подтверждена в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Так, при ФП переход на прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) сопровождается снижением риска геморрагического инсульта и системных эмболий в сравнении с варфарином [4, 5]. В рамках вторичной профилактики ИБС монотерапия ингибиторами P2Y12 демонстрирует значимое преимущество перед монотерапией аспирином по показателям риска инфаркта миокарда и геморрагического инсульта [6].

Несмотря на высокую клиническую эффективность антитромботических препаратов, их применение сопряжено с повышенным геморрагическим риском, реализующимся у 5-10% пациентов ежегодно [7]. Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) являются наиболее распространенным вариантом геморрагических осложнений, однако частота ЖКК может варьироваться в зависимости от основного заболевания, возраста пациента и сопутствующих патологий [1, 8, 9]. На фоне монотерапии аспирином ежегодная частота ЖКК составляет 1-3%; переход на двойную антиагрегантную терапию сопровождается её возрастанием до 2-3% [3]. Прогностическая значимость геморрагических осложнений определяется высокими показателями летальности: тридцатидневная летальность после крупного кровотечения в общей популяции составляет 10-11%, среди коморбидных пациентов — 17,7%, у лиц старше 60 лет — 12-25% [3, 9, 10]. Частота рецидивов геморрагий варьирует от 7,3 до 32,5% в зависимости от исходной патологии и тактики ведения [11]. Локализация кровотечений закономерно меняется с течением времени приёма антитромботических препаратов. В первый год после начала применения антитромботических препаратов чаще встречаются кровотечения из желудка и двенадцатиперстной кишки, тогда как в последующие годы превалируют кровотечения в тонкой кишке [12]. Клиническое течение также различается в зависимости от локализации источника. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ протекают тяжелее: внутривенное введение ингибиторов протонной помпы (ИПП) требуется примерно у 80% пациентов, трансфузия эритроцитарной массы — более чем у 80%, в отдельных случаях необходима операция или эмболизация. При кровотечениях из нижних отделов трансфузия требуется реже- примерно у 60% [13].

В основе патофизиологии ЖКК, возникающих на фоне приёма ПОАК, лежит не только системное угнетение гемостаза, но и локальное повреждающее воздействие неабсорбированных остатков препарата непосредственно на слизистую оболочку — данный механизм особенно характерен для ПОАК [14]. Риск подобных кровотечений значительно возрастает у пациентов старшей возрастной группы, отягощённых множественной коморбидностью [15, 16]. Дополнительным фактором риска выступает приём ульцерогенных препаратов, в частности нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [15], а также сопутствующее назначение антиагрегантов, повышающее вероятность кровотечения за счёт фармакодинамического взаимодействия [15]. Отдельно показано, что совместное применение ПОАК с амиодароном ассоциировано с повышенным риском ЖКК, вследствие ингибирования CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-gp) и связанного с этим нарушения дозирования антикоагулянта [15]. Ведение пациентов с уже развившимся ЖКК, нуждающихся при этом в продолжении антитромботической терапии, сопряжено с основной клинической проблемой: необходимостью выверенного баланса между риском геморрагических осложнений, с одной стороны, и тромбоэмболических с другой [17, 18, 19]. Если терапия возобновляется преждевременно, это может быть сопряжено с повышенным риском либо рецидива кровотечения, либо летального исхода [17, 18]. Если же препараты отменяются вовсе или пауза в лечении неоправданно затягивается, возрастает вероятность ишемического инсульта, системной эмболии и в отдельных группах высокого риска — летального исхода [18, 19, 20].

Традиционные модифицируемые факторы риска объясняют лишь 37,3% популяционного избыточного риска ЖКК [21]. Среди патогенетически значимых предикторов особую роль приобретает полипрагмазия, регистрируемая у 40-77% коморбидных больных [22]. Сочетанный приём антитромботических средств с НПВС, ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и глюкокортикоидами выступает самостоятельным предиктором геморрагических осложнений [3, 23]. Отдельную патогенетическую группу составляют межлекарственные взаимодействия, выявляемые у 53% пациентов: из них 48% приходится на фармакодинамические механизмы, 5% на фармакокинетические [22, 23].

Несмотря на существование современных клинических рекомендаций, прогнозирование ЖКК у пациентов на антитромботической терапии остаётся сложной задачей. Существующие шкалы риска не учитывают лекарственные взаимодействия и не позволяют выявить все модифицируемые факторы риска. Это определяет необходимость анализа дополнительных клинико-фармакологических предикторов развития геморрагических осложнений.

Цель

Цель настоящей работы — провести обзор литературы, посвящённой лекарственным взаимодействиям антитромботических препаратов с иными группами лекарственных средств как патогенетической основе желудочно-кишечных кровотечений, систематизировать информацию о фармакодинамических и фармакокинетических механизмах данных взаимодействий, оценить их клиническую значимость и обосновать оптимальные стратегии снижения геморрагического риска в повседневной клинической практике.

Материалы и методы

Библиографический поиск проводился в базах данных PubMed, eLIBRARY.RU с использованием следующих ключевых слов и их сочетаний: «антитромботическая терапия», «antithrombotic therapy», «лекарственные взаимодействия», «drug-drug interactions», «желудочно-кишечные кровотечения», «gastrointestinal bleeding», «фармакокинетические взаимодействия», «pharmacokinetic interactions», «фармакодинамические взаимодействия», «pharmacodynamic interactions». Критериям включения отвечали полнотекстовые публикации на русском и английском языках — систематические обзоры, метаанализы, когортные исследования, обзорные статьи и описания клинических случаев, опубликованные в период с 2020 по 2026 год; дублирующиеся публикации исключались. Предметом анализа послужили данные о лекарственных взаимодействиях антитромботических препаратов с препаратами, способными потенцировать риск желудочно-кишечных кровотечений.

Классификация лекарственных взаимодействий

Классификация лекарственных взаимодействий ПОАК по механизму действия предполагает их деление на фармакокинетические и фармакодинамические [24]. Более широкую рамку описания составляют проблемы лекарственной терапии (drug-related problems; DRP) — ошибочный выбор препарата, дозы или способа применения выступает одной из возможных причин, тогда как межлекарственные взаимодействия являются лишь одним из вариантов такой причины [25, 26]. В амбулаторных условиях среди всех выявленных межлекарственных взаимодействий преобладали именно фармакокинетические механизмы, на их долю пришлось 61,3% [26]. Применительно же к взаимодействиям, вовлекающим потенциально неприемлемые для пожилых препараты, этот показатель оказался ещё выше, достигнув 71,1%, тогда как в условиях стационара преобладают фармакодинамические механизмы, составляющие 59,8% и 54,9% взаимодействий с участием потенциально неприемлемых препаратов [26].

Фармакокинетические взаимодействия

Под фармакокинетическими взаимодействиями понимают такие ситуации, когда один препарат воздействует на всасывание, распределение, метаболизм либо выведение другого, вследствие чего изменяется его концентрация в плазме крови. Для ПОАК эти взаимодействия обусловлены главным образом ингибированием либо индукцией Р-gp и, в меньшей степени, изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 [24, 27, 28].

P-gp представляет собой транспортный белок, он ограничивает в кишечнике всасывание ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, и одновременно обеспечивает их выведение через почки и печень [24, 29, 30]. Все без исключения ПОАК являются субстратами данного переносчика [24, 29, 30, 31]. Когда же ингибиторы P-gp различной силы — сильные (кетоконазол, циклоспорин) и умеренные (верапамил, амиодарон, кларитромицин) — блокируют его работу, биодоступность и плазменная концентрация ПОАК заметно возрастают, а вместе с ними и риск серьёзных кровотечений [24, 29, 30, 31, 32]. Так экспозиция дабигатрана при сочетании с верапамилом может увеличиться в 2,5 раза, а эффект оказывается наиболее выраженным, если верапамил принят за час до дабигатрана [24, 29]. Схожим образом повышает риск кровотечений и комбинация ривароксабана с амиодароном [29]. Обратный эффект производят индукторы P-gp — рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой. Активируя работу транспортного белка, они, напротив, ускоряют выведение ПОАК из организма, вследствие чего их концентрация в крови снижается [24, 29, 31]. Результатом становится недостаточная антикоагуляция, а с ней риск тромбоэмболических осложнений и инсульта [29].

Степень зависимости различных ПОАК от CYP3A4 неодинакова. Наиболее выражена она у ривароксабана и апиксабана, однако опубликованные данные о вкладе CYP3A4 в их печёночный метаболизм существенно различаются и оцениваются в 18-50% и 20-25% соответственно [29, 30, 31, 32]. Дабигатран и эдоксабан данным путём практически не метаболизируются [29, 31].

Именно поэтому комбинированные ингибиторы CYP3A4 и P-gp — кетоконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ — способны вызывать резкий подъём концентрации препаратов в крови. Так, кетоконазол увеличивает экспозицию ривароксабана на 158%, а апиксабана — на 99%, тогда как ритонавир повышает экспозицию ривароксабана на 153%, вследствие чего делает совместное применение этих комбинаций противопоказанным [24, 29]. Противоположная картина наблюдается при сочетании с индукторами CYP3A4. Так, рифампицин снижает экспозицию ривароксабана, апиксабана и эдоксабана на 50%, 54% и 35% соответственно [31].

Основным ферментом, ответственным за метаболизм варфарина, является CYP2C9 [33]. Ряд антибиотиков — фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), триметоприм/сульфаметоксазол выступает в роли его ингибиторов [33, 34]. Замедляя тем самым распад варфарина, они провоцируют рост международного нормализованного отношения (МНО) и удлинение времени кровотечения [33]. Противоположным действием обладает рифампицин, являясь сильным индуктором печеночных ферментов, а именно CYP3A4, он, напротив, ускоряет метаболизм варфарина и снижает МНО, формируя гиперкоагуляционное состояние, которое требует повышения дозы препарата [33].

Клопидогрел, являясь пролекарством, приобретает фармакологическую активность лишь после превращения в активный метаболит, для чего необходимо участие фермента CYP2C19 [35]. ИПП — прежде всего омепразол и эзомепразол, подавляют его активность, вследствие чего нарушается метаболизм клопидогрела, снижается его эффективность и, как результат, возрастает частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [35]. В общей когорте пациентов сам по себе приём ИПП не приводил к значимому росту частоты сердечно-сосудистых событий. Однако значимая связь была выявлена у пациентов, изначально относящихся к нормальным метаболизаторам, то есть не имеющих LOF-аллелей CYP2C19 [35]. Именно у этой группы приём омепразола или эзомепразола сопровождался достоверным увеличением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, сопоставимым по масштабу с показателями носителей LOF-аллелей. Данное явление обозначают термином феноконверсия — под воздействием межлекарственного взаимодействия нормальные метаболизаторы фактически приобретают свойства «медленных», имитируя тем самым генетически обусловленный дефицит фермента [35].

Всасывание отдельных ПОАК, в частности, дабигатрана и эдоксабана находится в зависимости от кислотности желудочного содержимого. Применяемые ИПП способны снижать максимальную концентрацию и площадь под кривой (AUC) дабигатрана на 20-30% [24]. Однако на практике подобное фармакокинетическое изменение клинически значимым основанием для коррекции дозы не считается, более того, ИПП зачастую назначаются таким пациентам именно с целью профилактики желудочных кровотечений [24].

Антибиотики, прежде всего пенициллины и цефалоспорины, разрушают кишечные бактерии, синтезирующие витамин К, снижают его уровень в организме и тем самым усиливают фармакологическое действие варфарина, причем для цефалоспоринов и амоксициллина/клавуланата это происходит даже при отсутствии взаимодействия с системой цитохрома P450 [33]. У отдельных представителей класса пенициллинов (нафциллин, диклоксациллин), напротив, преобладает индукция цитохрома P450, ослабляющая эффект варфарина. Именно сочетание этих разнонаправленных механизмов и приводит в итоге к резким колебаниям МНО, повышая риск как кровотечений, так и тромбозов [33].

Следует также отметить и дозозависимый характер подобных взаимодействий. Взаимодействия классифицируют по степени изменения AUC ПОАК, сильное ≥5-кратное изменение, умеренное в 2-5 раз, слабое менее чем в 2 раза [36]. Так, применение дронедарона увеличивает AUC дабигатрана на 70-100% [24]. У пациентов пожилого возраста, получающих ПОАК, распространённость фармакокинетических взаимодействий составляет 16,9% на момент поступления, возрастая к моменту выписки до 20,7% [28], причем наиболее частыми оказываются сочетания амиодарона с апиксабаном (59,7% и 69,7% соответственно) и с ривароксабаном (26,0% и 21,8%) [28]. Около 85% онкологических препаратов не требуют коррекции дозы ПОАК ввиду отсутствия значимого фармакокинетического влияния [36].

Информация об основных фармакокинетических взаимодействиях представлена в табл. 1.

Таблица 1. Фармакокинетические взаимодействия антитромботических препаратов

Фармакодинамические взаимодействия

Сущность фармакодинамических взаимодействий состоит в том, что совместно назначаемые препараты воздействуют на систему гемостаза, тромбоцитарную функцию или слизистую оболочку желудка, независимо от концентрации самого антикоагулянта. Именно поэтому риск кровотечений при подобных сочетаниях возрастает существенно и напрямую [24, 26, 28, 37, 38]. Среди агентов, вовлечённых в такие взаимодействия, ведущую роль играют НПВС, антиагреганты и СИОЗС [24, 39, 40]. Как показало датское исследование, антиагреганты параллельно с ПОАК принимают порядка 18,6% пациентов [41]. Подобная комбинация повышает вероятность геморрагических осложнений на 25-50% в зависимости от конкретного антиагреганта [42]. Отдельного внимания заслуживает так называемая «тройная терапия» — сочетание антикоагулянта с двойной антитромбоцитарной терапией. Такое сочетание обычно назначается после стентирования коронарных артерий либо при остром коронарном синдроме и способно повышать риск кровотечений до 27% [43]. При этом имеет значение и конкретный выбор антиагреганта, замена клопидогрела прасугрелом в рамках комбинированной схемы более чем вчетверо увеличивает вероятность кровотечения (отношение шансов [ОШ] = 4,35) [43]. Применительно к когорте пациентов со средним возрастом 77 лет присоединение клопидогрела к ПОАК сопровождалось ростом риска кровотечений любой локализации на 37% (ОШ = 1,37) и желудочно-кишечных кровотечений — на 44% (ОШ = 1,44) [42].

Механизм действия НПВС связан с нарушением синтеза простагландинов, вследствие чего одновременно снижается защита слизистой ЖКТ и угнетается функция тромбоцитов [41]. Частота их применения на фоне антикоагулянтной терапии варьирует от 10,9% в Дании до 13,4% в США [41, 42]. В нескольких когортных исследованиях сочетание НПВС с антикоагулянтами ассоциировалось с существенным ростом риска осложнений [41, 44], хотя в одном из исследований (Medicare, США) статистически значимой связи выявлено не было [42].

Крупное когортное исследование, проведённое на материале британской базы данных, выявило трёхкратное увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений (отношение рисков [ОР] = 3,01) и повышение риска больших кровотечений в 2,77 раза (ОР = 2,77) [44]. Более того, присоединение НПВС способно ослабить терапевтический эффект антикоагулянтов. Риск инсульта, включая ишемический и геморрагический подтипы, у таких пациентов возрастает в 2,71 раза (ОР = 2,71). Отмечалась тенденция к повышению риска системной эмболии (ОР = 3,02), однако различие не достигло статистической значимости (95% ДИ 0,82-11,07) [44].

Что касается СИОЗС, то их влияние на гемостаз опосредовано серотонином, необходимым для полноценной активации и агрегации тромбоцитов. Подавляя его обратный захват, флуоксетин, пароксетин, циталопрам и другие представители данной группы истощают тромбоцитарные запасы серотонина и тем самым нарушают функцию тромбоцитов [37]. Кроме того, они способны усиливать секрецию желудочной кислоты, провоцируя язвообразование [37]. Параллельно с ПОАК подобные антидепрессанты принимают около 16% пациентов [42]. Согласно масштабному метаанализу, охватившему 32 исследования и свыше 1,84 млн пациентов, добавление СИОЗС к антикоагулянтной терапии повышает риск кровотечений любой локализации на 39% (ОШ = 1,39) [37]. При этом риск больших кровотечений возрастает на те же 39% (ОШ = 1,39), желудочно-кишечных — на 34% (ОШ = 1,34), а внутричерепных кровоизлияний — на 31% (ОШ = 1,31) [37]. Если же антидепрессанты назначаются одновременно с антиагрегантами, вероятность больших кровотечений увеличивается уже на 45% (ОШ = 1,45) [37]. Применение СИОЗС на фоне ПОАК значимо повышает частоту как желудочно-кишечных, так и общих геморрагических осложнений [42].

Неблагоприятное влияние на слизистую ЖКТ оказывают и системные глюкокортикоиды сами по себе [42]. Их сочетание с ПОАК достоверно повышает риск кровотечений любой локализации на 26% (ОШ = 1,26) и желудочно-кишечных кровотечений — на 33% (ОШ = 1,33) [42].

Фармакодинамические взаимодействия представлены в табл. 2.

Таблица 2. Фармакодинамические взаимодействия антитромботических препаратов

Под DRP (drug-related problems) понимают проблемы, связанные с лекарственной терапией, которые фактически или потенциально препятствуют достижению желаемого терапевтического результата [25]. К ним относят ошибки при выборе лекарственного препарата, режима дозирования и способа его применения, а также недостаточную приверженность пациентов лечению [25, 45]. Среди кардиологических пациентов, получающих антитромботическую терапию, подобные проблемы выявляются с высокой частотой более чем у 75% пациентов, по данным структурированного фармацевтического обзора медикаментозной терапии [25]. В исследовании с участием 8432 пациентов DRP, связанные с ошибками назначения ПОАК, зафиксированы у 9,8% участников (n=827) [45]. Большинство DRP связано с безопасностью терапии, тогда как влияние на эффективность медикаментозного лечения, встречается значительно реже [25]. Наиболее распространёнными причинами являются неправильный выбор препарата и ошибки при подборе дозы [25]. Среди DRP при приёме ПОАК преобладают нарушения режима дозирования, чаще всего обусловленные некорректной оценкой функции почек, что приводит как к необоснованному снижению, так и к превышению рекомендованных доз [45]. При этом среди самих случаев с апиксабаном занижение дозы встречалось чаще, чем передозировка, тогда как в целом по когорте наиболее часто заниженную дозу получали пациенты, принимавшие ривароксабан (63,2%) [45].

Клиническая значимость

Локализация геморрагических осложнений во многом определяется межклассовой и внутриклассовой гетерогенностью антитромботических препаратов; распределение рисков по механизмам, факторам риска и лекарственным взаимодействиям в зависимости от конкретного антикоагулянта представлено в табл. 1 [46, 47]. Выявленные различия обуславливают необходимость применения стандартных алгоритмов. Выбор препарата базируется на строгом балансе между системной профилактикой тромбоэмболий и риском развития местных кровотечений на фоне приёма конкретного антикоагулянта [46, 47, 49].

Вероятность геморрагических осложнений дополнительно возрастает у коморбидных пациентов за счёт сочетания фармакокинетических сдвигов и исходного повреждения тканей [50, 51]. Независимым предиктором тяжёлых кровотечений выступает возраст старше 75 лет [50, 51]. На фоне возрастного снижения скорости клубочковой фильтрации и хронической болезни почек происходит снижение ренального клиренса, что неизбежно вызывает системную кумуляцию препаратов [51, 52, 53]. Параллельно инволюция слизистых оболочек способствует формированию анатомических дефектов — дивертикулярной болезни кишечника и эрозивно-язвенных поражений [53]. Сочетание высоких плазменных концентраций антитромботических средств и структурной несостоятельности тканей выступает основным пусковым фактором массивных кровотечений, требующих экстренной госпитализации и проведения интенсивной терапии [53, 54].

Полипрагмазия усугубляет геморрагические риски и способствует развитию жизнеугрожающих состояний с высокой краткосрочной летальностью [54]. Рост числа осложнений в первую очередь обусловлен межлекарственными взаимодействиями на фоне сочетанного применения антикоагулянтов и антиагрегантов [50, 53]. С позиций фармакодинамики сопутствующий приём НПВС, кортикостероидов или СИОЗС напрямую повреждает слизистую оболочку и угнетает первичный гемостаз [52, 54]. Параллельно развиваются фармакокинетические сдвиги: воздействие других препаратов на изоферменты цитохрома P450 и эффлюксную помпу P-gp провоцирует колебания биодоступности антикоагулянтов. Комплексное влияние этих факторов препятствует адекватному контролю системного гемостаза. Как следствие, развиваются тяжёлые рефрактерные кровотечения, резко ухудшающие клинический прогноз [54].

В подобных условиях шкалы оценки геморрагического риска HAS-BLED и ORBIT демонстрируют лишь умеренную и сопоставимую друг с другом предсказательную способность [55]. Их точность ограничивает статичный набор критериев. Данные алгоритмы учитывают базовые демографические и анамнестические показатели, но полностью исключают влияние межлекарственных взаимодействий и транзиторных эпизодов физиологической декомпенсации [52]. Игнорирование фармакокинетических сдвигов на фоне полипрагмазии закономерно снижает прогностическую ценность балльных систем при ведении коморбидных больных [52, 55]. Оценки рисков исключительно по стандартизированным шкалам недостаточно. Адекватная профилактика кровотечений требует индивидуального клинико-фармакологического подхода, который гибко адаптируется к изменениям соматического статуса пациента и корректировкам сопутствующей терапии [52, 55].

Минимизация риска

Начальный этап снижения геморрагических рисков заключается в оптимизации листа назначений и устранении модифицируемых факторов [56]. В первую очередь необходим отказ от использования НПВС для рутинного купирования болевого синдрома. Сочетанный приём НПВС с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами кратно увеличивает частоту жизнеугрожающих желудочно-кишечных кровотечений [56].

Для обеспечения адекватной защиты слизистой оболочки пищеварительного тракта без усугубления проблемы полипрагмазии требуется гастропротекция с использованием ИПП, которая оправдана у пациентов с исходно высоким риском геморрагий — лиц старшего возраста и больных, получающих двойную антитромбоцитарную терапию [56, 57, 58]. В этих когортах превентивная терапия обладает доказанной эффективностью и оправдывает риски полипрагмазии. Если же дополнительные факторы риска отсутствуют, рутинное профилактическое применение ИПП клинически нецелесообразно, что требует строго индивидуального подхода к защите слизистых оболочек [57].

Другим ключевым условием безопасной антитромботической терапии служит индивидуальный подбор дозы препаратов на фоне регулярного контроля функции почек [56]. Режим дозирования ПОАК должен гибко корректироваться с учётом возраста, массы тела и клиренса креатинина пациента [56]. Так, возраст старше 75 лет или масса тела менее 50-60 кг значимо повышают плазменную концентрацию дабигатрана и апиксабана, потенцируя риск развития осложнений [56].

Эффективность антитромботической терапии напрямую зависит от межлекарственных взаимодействий в системе цитохрома Р450, способных вызывать феноконверсию [56, 58]. В частности, омепразол и эзомепразол конкурентно блокируют изофермент CYP2C19, необходимый для биоактивации клопидогрела, поэтому совместное назначение данных препаратов не рекомендовано [58]. В подобных ситуациях целесообразен перевод больных на альтернативные ингибиторы P2Y12-рецепторов — тикагрелор или прасугрел. Антиагрегантная активность этих молекул не подвержена влиянию генетических полиморфизмов с потерей функции гена CYP2C19 [58, 59]. Если отмена клопидогрела невозможна, препаратами выбора для гастропротекции становятся пантопразол или рабепразол. За счёт минимального сродства к CYP2C19 и метаболизма альтернативными путями они не снижают эффективность антитромбоцитарной защиты [58].

Безопасное ведение таких пациентов строится на мультидисциплинарном взаимодействии кардиолога, гастроэнтеролога и клинического фармаколога [56, 57]. При этом оценка геморрагических рисков должна носить непрерывный характер. Требуется регулярный пересмотр значений по шкале HAS-BLED в сочетании со скринингом на инфицирование Helicobacter pylori. Своевременная эрадикация возбудителя выступает обязательным условием первичной и вторичной профилактики язвенных кровотечений [56, 60].

Успех лечения также определяется качественным обучением больных, повышающим приверженность назначенным схемам. Пациентам необходимо разъяснять опасность самостоятельного приёма безрецептурных обезболивающих средств. Самовольная отмена антитромботических препаратов на фоне неосложненных геморрагических эпизодов недопустима, так как кратно увеличивает риск летального исхода [56, 58].

Краткий алгоритм минимизации рисков представлен на рис. 1.

Рис. 1. Алгоритм минимизации риска желудочно-кишечных кровотечений
при проведении антитромботической терапии

Источник: Теплова Н.В. и соавт., 2026

Заключение

ЖКК на фоне антитромботической терапии представляют собой многофакторное осложнение. Развитие фатальных геморрагий чаще обусловлено полипрагмазией и межлекарственными взаимодействиями, а не прямым изолированным действием отдельного препарата. В основе возникающих фармакокинетических сдвигов лежит конкуренция молекул за изоферменты цитохрома P450 (в частности, CYP3A4, CYP2C19) и эффлюксную помпу P-gp. Это приводит к непредсказуемой кумуляции лекарственных средств либо к развитию феноконверсии. Дополнительную нагрузку создаёт фармакодинамический синергизм: сопутствующее назначение ульцерогенных препаратов, таких как НПВС, кортикостероиды или СИОЗС, усиливает повреждение слизистой оболочки. На фоне уязвимого соматического статуса — старческого возраста и дисфункции почек — сочетание этих факторов многократно повышает вероятность тяжёлых кровотечений.

При оценке подобных рисков стандартизированные шкалы HAS-BLED обладают ограниченной прогностической ценностью, поскольку их статичные алгоритмы не учитывают динамику сопутствующей фармакотерапии. Безопасность лечения требует индивидуального клинико-фармакологического контроля, отмены необоснованных назначений и проведения таргетной гастропротекции. Выбор ИПП при этом осуществляется строго с учётом профиля их межлекарственных взаимодействий. Обязательным условием остаётся мониторинг почечного клиренса и готовность к замене антитромботического препарата при угрозе нежелательных реакций.

Разработка новых прогностических моделей и систем поддержки принятия врачебных решений невозможна без использования непрерывно обновляемых клинических данных. В расчётные алгоритмы необходимо закладывать параметры фармакокинетических взаимодействий, генетический профиль пациента и сведения о транзиторных нарушениях функции органов. Только мультидисциплинарный подход способен обеспечить клинический баланс между адекватной профилактикой тромбоэмболий и минимизацией риска массивных кровотечений.