Сердечно-сосудистые осложнения терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета

Кардиотоксичность при лечении злокачественных новообразований остаётся актуальной проблемой. Создание высокоэффективных противоопухолевых препаратов, как правило, означает и появление новых побочных явлений. Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ) — это новый класс противоопухолевых лекарственных препаратов, отличный от традиционных химиотерапевтических и таргетных препаратов. Иммунотерапия с помощью ингибиторов контрольных точек иммунитета (моноклональных антител, нацеленных на цитотоксический Т-лимфоцитарный ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), программируемую клеточную гибель 1 (PD-1) и его лиганд (PD-L1)) значительно улучшила результаты лечения злокачественных опухолей. Эти препараты, регулируя противоопухолевый иммунитет, опосредуют регрессию рака и улучшают выживаемость, но также могут вызывать широкий спектр связанных с иммунитетом нежелательных явлений. Хотя кардиотоксичность, связанная с применением ИКТИ, встречается редко, она имеет важное значение из-за высоких показателей смертности. В течение последних лет всё чаще регистрируются случаи миокардита и фатальной сердечной недостаточности у пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек иммунитета. В данном обзоре обсуждаются изученные на сегодняшний день механизмы кардиотоксичности, способы профилактики и лечения данных нежелательных явлений. Тяжёлые сердечно-сосудистые последствия, связанные с применением ИКТИ, представляют собой важные вопросы для онкологов, кардиологов и иммунологов.

кардиотоксичность, ингибиторы контрольных точек иммунитета, миокардит, кардиоонкология

1. Cheng H, Force T. Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer therapeutics. Circ Res. 2010;106(1):21— 34.

2. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med. 2016;375(15):1457—1467.

3. Curigliano G, Cardinale D, Dent S, et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2016;66(4):309—325. DOI:10.3322/caac.21341

4. Nelson MH, Paulos CM. Novel immunotherapies for hematologic malignancies. Immunol Rev. 2015 Jan;263(1):90-105. DOI: 10.1111/imr.12245

5. Schadendorf D, van Akkooi ACJ, Berking C, et al. Melanoma. Lancet. 2018 Sep 15;392(10151):971-984. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31559-9

6. Насонов Е.Л. Ингибиция иммунных контрольных точеки аутоиммунитет: ревматологические проблемы // Научно-практическая ревматология. — 2018. — Т.56. — № 1. — С.5-9. DOI: 10.14412/19954484-2018-5-9

7. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13:227-42. DOI: 10.1038/nri3405

8. Jain V, Bahia J, Mohebtash M, Barac A. Cardiovascular complications associated with novel cancer immunotherapies. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017 May;19(5):36. DOI: 10.1007/s11936-017-0532-8

9. Atallah-Yunes SA, Kadado AJ, Kaufman GP, et al. Immune checkpoint inhibitor therapy and myocarditis: a systematic review of reported cases. J Cancer Res Clin Oncol. 2019;145:1527-1557. https://doi.org/10.1007/s00432019-02927-x

10. U.S. Department of Health and Human Services National Cancer Institute, Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 5.0, https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50. Accessed date: 1 July 2019.

11. Norwood TG, Westbrook BC, Johnson DB, et al. Smoldering myocarditis following immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):91. DOI: 10.1186/s40425-017-0296-4

12. Bajwa R, Cheema A, Khan T, et al. Adverse Effects of Immune Checkpoint Inhibitors (Programmed Death-1 Inhibitors and Cytotoxic T-LymphocyteAssociated Protein-4 Inhibitors): Results of a Retrospective Study. Journal of Clinical Medicine Research. 2019;11(4):225—236. DOI:10.14740/jocmr3750

13. Varricchi G, Galdiero MR, Marone G, et al. Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. ESMO Open. 2017;2:e000247. DOI:10.1136/esmoopen-2017-000247

14. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018 Apr 24;71(16):1755-1764. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.037

15. Michel L, Rassaf T, Totzeck M. Cardiotoxicity from immune checkpoint inhibitors. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019 Sep 7;25:100420. DOI: 10.1016/j.ijcha.2019.100420

16. Ganatra S, Neilan TG. Immune checkpoint inhibitor associated myocarditis. Oncologist. 2018 Aug;23(8):879-886. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0130

17. Frigeri M, Meyer P, Banfi C, et al. Immune checkpoint inhibitorassociated myocarditis: a new challenge for cardiologists. Can J Cardiol. 2018 Jan;34(1):92.e1-92.e3. DOI: 10.1016/j.cjca.2017.09.025

18. Roth ME, Muluneh B, Jensen BC, et al. Left ventricular dysfunction after treatment with ipilimumab for metastatic melanoma. Am J Ther. 2016;23:e1925—8

19. Yun S, Vincelette ND, Mansour I, et al. Late onset ipilimumab induced pericarditis and pericardial effusion: a rare but life threatening complication. Case Rep Oncol Med. 2015;2015:1—5. DOI: 10.1155/2015/794842

20. Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol. 2018 Sep;19(9):e447-e458. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30457-1

21. Voskens CJ, Goldinger SM, Loquai C, et al. The price of tumor control: an analysis of rare side effects of anti-CTLA-4 therapy in metastatic melanoma from the ipilimumab network. PLoS One. 2013;8:e53745

22. Villadolid J, Amin A. Immune check point inhibitors in clinical practice: update on management of immunerelated toxicities. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(5):560—75.

23. Jain V, Mohebtash M, Rodrigo ME, et al. Autoimmune myocarditis caused by immune checkpoint inhibitors treated with antithymocyte globulin. J Immunother. 2018 09;41(7):332-335.

24. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation 136.

25. Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю., Макаров А.С. Фармакоэкономическое исследование применения пембролизумаба и ниволумаба во второй линии терапии распространённого немелкоклеточного рака лёгкого // Эффективная фармакотерапия. — 2019. — Т.15. — № 24. — С.38—46. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-24-38-46