Введение

Основным принципом контроля безопасности лекарственных средств (ЛС) является  непрерывная оценка отношения их пользы и риска (ОПР) на протяжении всего  жизненного цикла, начиная с разработки, доклинических и клинических испытаний  (мониторинг эффективности и безопасности) и заканчивая периодом их обращения на  рынке (фармаконадзор) [1—5]. Оценка ОПР в клинических исследованиях (КИ)  ограничена относительно небольшим количеством включённых в КИ испытуемых,  достаточно коротким периодом проведения исследований, а также исключением из  исследований отдельных категорий пациентов. Как показывает международная  практика, к моменту регистрации и выхода ЛС на рынок, у него выявляется лишь  только примерно 50% от всех присущих ему нежелательных реакций (НР). Как  правило, это частые НР (частота развития от 1 до 10%), связанные с фармакологическими свойствами ЛС, либо аллергические реакции. Для получения более полной и точной информации о всех рисках, связанных с  применением ЛС, необходимо постоянно контролировать их безопасность в пострегистрационном периоде. Именно на этом этапе можно выявить редкие и очень  редкие НР (частота возникновения 0,1% и ниже), оценить безопасность ЛС в  специальных группах пациентов, установить факторы риска развития HP, наличие  нежелательных взаимодействий ЛС, а также влияние ЛС на исходы заболевания и  уровень смертности. Важно, чтобы все заинтересованные лица, прежде всего  фармацевтические организации, являющиеся держателями регистрационных  удостоверений ЛС (ДРУ), а также производители и дистрибьюторы ЛС, медицинские работники, провизоры, пациенты и их родственники принимали участие в  сборе и коммуникации информации о безопасности и эффективности ЛС, и чтобы результаты их деятельности были отработаны надлежащим образом  компаниями-ДРУ и специалистами уполномоченных регуляторных органов. Одним из ключевых этапов процесса фармаконадзора является работа с сигналами о  безопасности ЛС [1,2]. Термин «сигнал» в фармаконадзоре определяется как  информация, поступающая от одного или нескольких источников, о наличии высокой  степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (П-СС) между НР и  применением ЛС, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточно информативными. Выявление сигналов и управление сигналами —  важная часть процесса фармаконадзора и является необходимой частью периодических отчётов по безопасности. В настоящее время в связи с развитием  электронных систем по безопасности ЛС процесс выявления сигналов получил  значительное развитие. В данной статье рассмотрен жизненный цикл возможного сигнала по безопасности ЛС на примере системы по фармаконадзору компании Flex  Databases, Россия. Данная система позволяет автоматизировать процессы фармаконадзора от планирования проекта до получения сообщений о нежелательных  явлениях (НЯ), их обработки, включая медицинское кодирование, представления в  глобальные офисы, уполномоченным регуляторным органам и в международные  системы контроля безопасности ЛС в соответствии с международными и локальными  требованиями. Внедрение валидированной системы в настоящее время необходимо для  обеспечения качества и надлежащей эффективности фармаконадзора в  компаниях-ДРУ, а также позволяет увеличивать скорость обработки данных и количество правильно обрабатываемых сообщений. 

Flex Databases стали первой  российской компанией, которая предложила готовое  локализованное решение для автоматизации процессов фармаконадзора для работы с  любыми (включая малые) объёмами информации и хорошо зарекомендовала себя на  международном рынке — международная организация MSSO (Maintenance and Support  Services Organization) внесла Flex Databases в официальный список вендоров,  поддерживающих MedDRA кодирование и SMQ запросы [6]. Система Flex Databases  успешно прошла независимый аудит международной компании и является стандартной  рабочей средой для уполномоченных лиц по фармаконадзору,  менеджмента и персонала медицинских департаментов компаний-ДРУ и компаний- разработчиков ЛС. Она используется многими ведущими фармацевтическими  компаниями в России — отечественными и международными, и рядом зарубежных и  международных фармацевтических компаний в Канаде и Швеции. Современные методы работы с сигналами в фармаконадзоре Работа системы с  сигналами по безопасности ЛС начинается с Уведомления о возможном появлении потенциального сигнала уже на этапе ввода индивидуального сообщения о  случае по безопасности (Individual Case Safety Reports (ICSR)) в базу данных. На этом  этапе система предупреждает о возможном появлении сигнала на основании  информации, которую он вводит в карточку сообщения о НР. Система Flex Databases  автоматически сообщает пользователю, обычно специалисту по фармаконадзору  (Пользователь), о наличии возможного сигнала в одном из следующих случаев [1, 2]: 

В карточке случая появляется признак Подозрение на возможный сигнал. Далее это сообщение может стать ключевым в серии случаев (striking case / index  case). На основе серии случаев при помощи количественных и качественных методов  Пользователь может сделать вывод о появлении возможного сигнала. Качественные методы выявления возможных сигналов и формирование серий случаев  основаны на клинической оценке со стороны специалиста по фармаконадзору, который  рассматривает имеющиеся данные, поступившие в составе ICSR для одного  или нескольких случаев, включая повторные сообщения и дубликаты, которые также  выявляются системой. Пользователь может сформировать серию случаев, чтобы использовать их как  доказательную базу для усиления и подтверждения сигнала. Пользователю системы  доступен набор фильтров по закодированным симптомам, попаданию в списки IME,  TME, DME, времени появления реакции после приёма препарата, вопросам Dechallenge  (прекращение использования препарата при наступлении НР) и Rechallenge (продолжение приёма препарата после его прекращения), критерии  серьёзности сообщения и др. Это трудоёмкая ответственная деятельность, требующая очень высокой квалификации  вовлечённых в непрерывный мониторинг специалистов по фармаконадзору.  Специалисты Уппсальского центра мониторинга ВОЗ в октябре 2017 г. за 7 рабочих  дней провели оценку 400 комбинаций «ЛС—НР», выявив среди них 15 потенциальных  сигналов. Количественные методы выявления возможных сигналов позволяют Пользователю  дополнительно провести по серии случаев статистическую проверку  диспропорциональностей в частоте сообщений о НР. Применение количественных  методов позволяет автоматизировать рутинные процессы, уменьшить субъективную  оценку специалиста, повысить качество и объём обработки информации, особенно при больших её количествах. Так, например, Уппсальским центром мониторинга ВОЗ  было выявлено и подтверждено 100 сигналов по результатам анализа ICSR,  поступивших в базу данных VigiBase за период с апреля 2013 по сентябрь 2017 гг. Эта  информация представлена в аналитическом инструменте Уппсальского центра  мониторинга — VigiLyse. К количественным методам выявления сигналов относят статистический анализ,  который позволяет выявить комбинации «ЛС—НР», встречающиеся чаще, чем можно  было бы ожидать исходя из ранее известных характеристик. Количественные методы делятся на традиционные статистические и DataMining. Это  методы обнаружения в имеющихся данных ранее неизвестных, нетривиальных,  практически полезных и доступных интерпретации знаний, необходимых для принятия решений. В основе используемых статистических методов лежит таблица  сопряжённости, которая связывает наблюдаемое количество случаев определённой НР  и определённого ЛС, со всеми другими НР и ЛС. Для выявления возможного сигнала между определённым ЛС и конкретной НР  рассматривается количество сообщений, содержащих комбинацию «ЛС—НР» в базе  данных системы. Все ниже представленные коэффициенты (PRR, ROR, RRR) позволяют выявить  вероятную связь между ЛС и НР: 

DataMining (Байесовские подходы):

Если решение нейросети принимает значение больше 0, то сочетание «ЛС—НР»  считается подозреваемым, как сигнал по безопасности (рис. 2).

Управление сигналами: валидация, приоритизация, оценка 

На основании методов, указанных выше, происходит валидация информации и  принятие решения о сигнале — нужно ли дальнейшее исследование этого сигнала или  нет. Если сигнал опровергнут — происходит дальнейший мониторинг стандартными  методами фармаконадзора, либо же сообщение о сигнале закрывается.Если же сигнал определён, то на основе серии случаев Пользователь системы Flex  Databases создаёт карточку возможного сигнала. В карточке сигнала Пользователь  может провести валидацию, приоритизацию и оценку сигнала, согласно рекомендациям Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) VIII  (Практические аспекты обнаружения сигналов в фармаконадзоре — отчёт рабочей  группы). 

Оценка сигнала представляет собой продолжение применения качественных методов  работы с сигналами — анализ серии случаев, существующих клинических данных,  поиск и обзор литературы, фармакоэпидемиологические исследования, рутинные исследования, дополнительные клинические исследования, включая  пострегистрационные исследования безопасности (ПРИБ) и другие виды исследований. 

Перспективные методы работы с сигналами 

Процессы фармаконадзора, и в частности методы работы с сигналами, постоянно  развиваются. Появляется всё больше новых, более точных методов выявления  сигналов. К таким методам можно отнести [1, 2]:

Заключение

Управление сигналами в фармаконадзоре — необходимый и важный процесс в  деятельности любой фармацевтической и исследовательской организации, требующий  обеспечения надлежащего выявления, приоритизации и оценки сигналов должным образом. Начиная с 6 мая 2017 г. эта деятельность является обязательной  для всех компаний-ДРУ и компаний-разработчиков во всех государства-членах ЕАЭС,  включая Россию [5]. Выявление сигналов должно осуществляться качественными и  количественными методами. Оценка сигналов должная быть использована для  документирования и формальной оценки только критических сигналов и для обеспечения управления непрерывной оценкой ОПР ЛС. Эта собранная и  оцененная информация должна быть легко доступна и управляема в электронных системах. Использование электронных систем по безопасности ЛС, таких как Flex  Databases, обеспечивает надлежащее исполнение требований законодательства в  части фармаконадзора, значительно облегчает процесс работы с сигналами, а также  позволяет решать другие важные задачи в рутинной работе специалистов по  фармаконадзору.