Актуальность

Требования к качеству и целям контроля сахарного диабета (СД) значительно  изменялись с течением времени. В клинических исследованиях 1990 годов традиционную терапию понимали как лечение до достижения хорошего  самочувствия вне зависимости от показателей гликемического контроля, а впервые полученные в исследовании по контролю диабета и его осложнений (Diabetes Control  and Complications Trial, DCCT) знания о прямой корреляции уровня гликированного  гемоглобина и риска развития сосудистых осложнений СД явились стимулом к  формированию принципиально новых клинических рекомендаций и подходов к  проведению исследований [1]. В последствии отношение к выбору конечных точек  вновь изменилось. Так, по результатам рандомизированного клинического испытания  (РКИ) эффективности и безопасности розиглитазона RECORD было показано  двукратное увеличение риска развития сердечной недостаточности [2]. Повышение  кардиоваскулярного риска при назначении гипогликемического ЛС было показано  впервые и являлось в некотором роде случайной находкой — исследование не имело  цели оценить сердечно-сосудистую безопасность. Однако данный факт послужил  поводом к формированию новых требований к гипогликемическим лекарственным  средствам (ЛС): с 2008 года оценка сердечно-сосудистых рисков стала обязательной  для всех новых ЛС, а показатели гликемического контроля отошли на второй план [3]. Помимо изучения эффективности и безопасности гипогликемических ЛС при  проведении доклинических, клинических и пост-маркетинговых исследований  необходимо также изучение экономического эффекта применения ЛС, прежде всего с  целью принятия решения о включении ЛС в ограничительные списки (прежде всего в  перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП),  нормативные правовые акты и иные документы, определяющие порядок оказания  медицинской помощи), или исключения его из указанных перечня, актов и документов  [4]. Отчёт о проведённом фармакоэкономическом (ФЭ) исследовании при этом  предоставляется держателем регистрационного ЛС, согласно постановлению  Правительства РФ от 28.08.2014 N 871 «Об утверждении Правил формирования  перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального  ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской  помощи» [5]. Поскольку ФЭ анализ прежде всего служит для оценки показателя «затраты— эффективность» (costeffectiveness analysis (СЕА)), при его проведении необходимо  однозначно определить конечные точки, для которых оценивается эффективность. Эта  задача в ФЭ исследованиях гипогликемических ЛС является достаточно сложной в силу  вышеописанных динамических изменений подхода к определению критерия  эффективности. Американская диабетологическая ассоциация в качестве такового  рекомендует использование показателей дополнительно приобретённых лет жизни  (Life-Years Gained, LYG) и количества лет жизни с поправкой на качество (Quality- Adjusted Life Years, QALYs) или ожидаемую продолжительность жизни с поправкой на  качество (Quality-Adjusted Life Expectancy, QALE) [6]. В то же время, эти показатели в  ФЭ исследованиях нередко являются результатом математического моделирования и,  за исключением QALYs, не могут быть оценены другим способом. В качестве конечных  точек могут выступать прогнозируемое количество лет жизни без осложнений и  количество предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений на горизонте моделирования. Все показатели гликемического контроля (изменение гликированного  гемоглобина, вероятность достижения целевого уровня гликированного гемоглобина и  т.д.) являются суррогатными конечными точками, которые рекомендуется использовать  только для моделирования значений конечных точек с помощью валидированных симуляционных моделей СД [6]. 

Цель

Оценить соотношение твёрдых и суррогатных конечных точек, выбранных в качестве  критерия эффективности, при проведении фармакоэкономических исследований  гипогликемических ЛС, поданных для внесения в ограничительные списки в Российской  Федерации. 

Материалы и методы

Исходными данными послужили ФЭ исследования, включённые в досье  гипогликемических ЛС, поданных для включения в список ЖНВЛП в 2014—2017 гг.  Критериями включения в исследование были: наличие полнотекстовых данных о проведённых ФЭ исследованиях или наличие в резюме исследований достаточного  количества данных для определения оцениваемых показателей эффективности ЛС,  поданных для включения в список ЖНВЛП; проведение сравнительного анализа  эффективности оцениваемых стратегий в рамках ФЭ исследования. В каждом ФЭ исследовании, соответствующем критериям отбора, оценивали  следующие параметры: международное непатентованное наименование (МНН);  источник представления данных (резюме, полнотекстовая публикация, отчёт); авторы;  год публикации; показания к применению; количество критериев эффективности,  оцениваемых в ФЭ исследовании; количество твёрдых точек и суррогатных  показателей эффективности, оцениваемых в ФЭ исследовании. Все вошедшие в анализ  ФЭ исследования были разделены на две группы — инсулины и их аналоги и  гипогликемические ЛС кроме инсулинов. Также все ФЭ исследования были разделены  на группы в соответствии с годом их публикации. Для каждой из групп по указанным  выше классификационным признакам рассчитывали: 

— абсолютное количество всех исходов;— абсолютное количество твёрдых точек;— долю твёрдых точек (% от числа всех исходов);— абсолютное число суррогатных исходов;— долю суррогатных исходов (% от числа всех исходов).

В качестве твёрдых точек были выбраны:— дополнительно приобретенные годы жизни (LYG);— количество лет жизни с поправкой на качество (QALYs);— ожидаемая продолжительность жизни с поправкой на качество (QALE) [6];— количество предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений [3];— прогнозируемое количество лет жизни без осложнений как производное LYG и  количества предотвращенных осложнений.

В качестве суррогатных конечных точек были выбраны:

— лабораторные показатели гликемического контроля (изменение уровня  гликированного гемоглобина, изменение концентрации глюкозы плазмы натощак); — частотные показатели ответа на терапию (частота достижения целевых значений  гликированного гемоглобина или глюкозы плазмы натощак) и 

— количество пациенто-лет с целевым уровнем гликированного гемоглобина как  производное LYG и показателей гликемического контроля [6].

Результаты

Всего были отобраны 29 публикаций, соответствующих критериям включения.  Публикации, рассматривавшие комбинированную терапию двумя средствами и  поданные в досье двух ЛС, учитывали один раз. Две публикации были исключены из  анализа по причине отсутствия ФЭ анализа и две — в виду отсутствия сравнения  эффективности (анализ минимизации затрат). Ещё три работы представляли собой  частичное описание данных, представленных в более поздних публикациях тех же  коллективов авторов. Две публикации были исключены из анализа, так как являлись  полнотекстовыми публикациями по данным отобранных отчётов о проведении ФЭ исследований. Таким образом, в анализ включены 20 ФЭ исследований, касающиеся 10 ЛС (инсулины:  1 публикация; гипогликемические ЛС кроме инсулинов 15 публикаций) и 4  комбинаций ЛС (инсулины: 1 публикация; сочетание гипогликемических ЛС с  метформином — 3 публикации). Все исследования проводились для ФЭ оценки  стратегий использования ЛС при СД 2 типа. Схема отбора ФЭ исследований  представлена на рис.1.

В табл. 1 представлено распределение по наименованию конечных точек,  использованных при анализе эффективности сравниваемых стратегий в ФЭ анализе  гипогликемических ЛС, применяемых для контроля СД 2 типа. Всего были извлечены  данные о 41 исходе в 20 ФЭ исследованиях, из них 26 исходов (63%) были твёрдыми  конечными точками. Среди твёрдых конечных точек наиболее часто оценивался показатель количества приобретённых лет жизни с поправкой на качество  (QALYs) — 62% всех твёрдых точек, среди суррогатных точек — изменение уровня гликированного гемоглобина — 73% всех суррогатных точек. В табл. 2 приведена динамика по годам доли твёрдых конечных точек в отобранных ФЭ  исследованиях в 2008—2017 гг.

В 2012 г. из перечисленных ЛС в перечень ЖНВЛП входили инсулины глулизин и  аспарт, метформин и вилдаглиптин [7]. Следующее обновление перечня было  произведено на 2015 г., и в новый перечень вошли дополнительно ситаглиптин,  саксаглиптин и инсулин деглудек [8]. В 2016 г. в перечень были добавлены  линаглиптин, алоглиптин и дапаглифлозин [9]. В 2017 г. список ЛС для лечения СД,  входящих в перечень ЖНВЛП, не изменился по сравнению с перечнем 2016 г. [10]. 

Доля твёрдых точек в ФЭ исследованиях ЛС, вошедших в перечень ЖНВЛП, составила  50% (9 из 18) до 2014 г. и 60% (6 из 10) после 2014 г. — после пересмотра критериев  включения ЛС в перечень ЖНВЛП. Доля твёрдых точек в ФЭ исследованиях ЛС, не вошедших в перечень ЖНВЛП, составила 100% (6 из 6) до 2014 г. и 67% (4 из 6) —  после 2014 г. На момент написания статьи (сентябрь 2017 г.) в перечень ЖНВЛП не вошли ЛС из  группы агонистов глюкагоноподобного пептида 1 — ликсисенатид, эксенатид,  лираглутид (данная группа не представлена в перечне ни одним ЛС), а также  эмпаглифлозин. 

Обсуждение

В настоящее время выбор твёрдых конечных точек для проведения ФЭ исследований в  области диабетологии остаётся неоднозначным. Данная проблема представляется  связанной, прежде всего, с отсутствием обновленных рекомендаций по симуляционному моделированию СД, в которых были бы отражены новые подходы к  проведению клинических исследований гипогликемических ЛС. Рекомендации  Американской Диабетологической Ассоциации 2004 года [6] в настоящее время уже не  отвечают на вопросы, которые ставят перед исследователем современные  представления о плейотропном эффекте новых классов гипогликемических ЛС. В первую очередь, нерешённым остаётся вопрос о месте показателя количества  предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений при смене одной стратегии  терапии на другую. В 2008 г. оценка частоты развития сердечно-сосудистых исходов  при назначении гипогликемических ЛС впервые была установлена в качестве  обязательного компонента исследования регистрируемых ЛС [3]. Эта рекомендация  нашла отражение в некоторых ФЭ исследованиях как в виде оценки твёрдых конечных  точек «количество предотвращённых осложнений» [11— 14] или «количество  пациенто-лет без осложнений» [15]. Несмотря на то что в 4 исследованиях из 8, упоминавших число осложнений, данный показатель прогнозировали только для  расчёта затрат [16—19], они, тем не менее, учитывались в настоящем анализе как  использованная конечная точка. Кроме того, сердечно-сосудистые осложнения,  развитие которых спрогнозировано в горизонте моделирования, учитываются при  расчёте медицинских затрат во всех ФЭ исследованиях гипогликемических ЛС. В то же время, результаты последних РКИ и обсервационных исследований сердечно- сосудистой безопасности некоторых гипогликемических ЛС [20—24] подводят к  формированию нового понимания роли сердечно-сосудистых осложнений в ФЭ  моделировании. Кардиопротективный эффект лираглутида, семаглутида,  эмпаглифлозина и канаглифлозина, показанный в РКИ [20—23], является не только  статистически, но и клинически значимым. Этот результат представляет особенный  интерес в контексте конечной цели любой терапии СД — а именно, в снижении  сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и позволяет моделировать  кардиопротективный эффект данных ЛС напрямую, а не через изменения клиническо- лабораторных параметров пациента, как это происходит по настоящее время на  основании многочисленных симуляционных моделей, валидированных для кардио- нейтральных ЛС [25—27]. Всё это в совокупности позволяет говорить о сердечно- сосудистых исходах, как об одной из твёрдых конечных точек при оценке  эффективности ЛС, и поднимает вопрос о возможности поставить показатель  количества предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений в один ряд с  показателем изменения качества жизни. Роль другой твёрдой точки — приобретённых лет жизни с поправкой на качество  (QALYs) не вызывает сомнений. Оценка QALYs рекомендуется Американской  Диабетологической Ассоциацией [6], является ключевым критерием оценки  эффективности ЛС в зарубежных ФЭ исследованиях и, согласно результатам  настоящего анализа, была произведена в 15 из 22 работах (68%). Возможно ли в ФЭ исследованиях гипогликемических ЛС использовать только твёрдые  конечные точки? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо принять во внимание, что  показатель QALYs, оцениваемый при СД 2 типа, является результатом моделирования, при этом в модели учитываются сердечно-сосудистые осложнения,  значение индекса массы тела [14], а в некоторых ФЭ исследованиях — дополнительно  частота гипогликемических эпизодов и тип терапии [28]. При этом широко  используемая во всём мире модель IMS Core Diabetes Model (CDM) [29] учитывает  значения возраста, ИМТ, гипогликемических эпизодов и значения гликированного  гемоглобина [30]. Количество предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений в  некоторых ФЭ исследований в настоящий момент также является моделируемым значением — функцией от уровня гликированного гемоглобина [15].  Несмотря на наличие доказанного кардиопротективного эффекта эмпаглифлозина в крупном РКИ EMPA-REG OUTCOME [22], в отчёте по ФЭ анализу применения  эмпаглифлозина (2016 г.) эти данные используются только для расчёта затрат на  терапию осложнений СД, а количество предотвращённых сердечно-сосудистых  осложнений не рассматривается как критерий эффективности [31]. Такой подход является абсолютно правомерным, поскольку данные о  кардиопротективном эффекте эмпаглифлозина не внесены в инструкцию по применению лекарственного препарата. В то же время, 25 августа 2017 г. U.S. Food  and Drug Administration (FDA) одобрила новое показание препарата Виктоза (лираглутид) — снижение риска основных нежелательных сердечно- сосудистых явлений у взрослых пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями [32], что в некоторых случаях  позволяет в дальнейшем рассматривать количество предотвращённых сердечно- сосудистых осложнений как критерий эффективности на основании результатов  LEADER [20], не прибегая к математическому моделированию. В остальных случаях  изменение уровня гликированного гемоглобина, являясь суррогатной конечной точкой,  тем не менее используется для оценки твёрдых конечных точек и вносится в  отчёт по ФЭ исследованию и нередко является одним из показателей, для которых  рассчитывается показатель «затраты—полезность» [11, 13, 33, 34]. В то же время, на  данный момент список ЛС с доказанным кардиопротективным эффектом ограничен, и  при сравнении этих ЛС с ЛС, данные по влиянию которых на риск сердечно-сосудистых  осложнений отсутствуют, уровень гликированного гемоглобина может  быть (помимо QALYs) единственно возможной конечной точкой для сравнения  эффективности, и его полное исключение из перечня конечных точек для ФЭ исследований не представляется возможным. Тем не менее, уровень гликированного  гемоглобина в качестве изолированного показателя не имеет клинического смысла с  точки зрения современных представлений о конечной цели терапии СД. 

Выводы

1. Хотя бы одна твёрдая конечная точка оценивалась в 19 из 20 ФЭ исследованиях  (95%), и их общее количество составило 26 из 41 (63%) всех оцениваемых конечных  точек.2. 62% всех твёрдых конечных точек составил показатель QALYs, количество  предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений оценивалось в два раза реже  (31% всех твёрдых конечных точек). 3. Уровень гликированного гемоглобина был наиболее часто оцениваемой суррогатной  конечной точкой (73% всех суррогатных конечных точек) и оценивался в качестве  критерия эффективности в 8 ФЭ исследованиях из 20 (40%). 4. Показатель количества предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений в  настоящее время занимает промежуточную позицию между критерием эффективности  и критерием безопасности, и его роль в ФЭ исследованиях гипогликемических ЛС  требует дальнейшего обсуждения. 5. Показатель гликированного гемоглобина не должен являться основным аргументом  в пользу принятия решений о целесообразности затрат на гипогликемические ЛС, хотя  и может быть предоставлен в отчёте. 6. По мере внесения данных о кардиопротективном эффекте ряда ЛС в инструкции по  медицинскому применению лекарственных препаратов следует ожидать отражения  этих результатов в отчётах о ФЭ исследованиях не только для расчёта затрат на  лечение осложнений СД, но в качестве твёрдой конечной точки эффективности ЛС.

Рекомендации

1. Ограничить использование суррогатных конечных точек при проведении ФЭ  исследований до 1 точки на 1 исследование (изменение уровня гликированного  гемоглобина или достижение целевого значение уровня гликированного гемоглобина).2. Отдавать предпочтение оценке твёрдых конечных точек (QALYs, количество  предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений). 3. Оценивать количество предотвращённых сердечно-сосудистых осложнений не  только для расчёта затрат, но и в качестве одного из критериев эффективности  гипогликемических ЛС, обладающих доказанным кардиопротективным эффектом.