Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов чёрной субстанции с накоплением в них белка α-синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви), которое проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных и др. (G20 — код по МКБ10) [9].

По данным российского сплошного эпидемиологического исследования (2003 г.) распространённость БП составляет 139,9 человек на 100 000 населения (среди лиц старше 40 лет — 268,2 на 100 000 населения. Заболеваемость БП составила 16,3 на 100 000 населения в год [10].

Среди лиц старше 60 лет распространённость достигает 1%, а среди лиц старше 80 лет — 4% [10].

Соотношение мужчин и женщин среди пациентов с БП в среднем составляет 1,46 [10].

В течение нескольких десятилетий в арсенале врачей для терапии БП были препараты леводопы, однако их длительный приём неизбежно приводит к появлению двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. В среднем частота моторных флуктуаций возрастает на 10% в год при длительной леводопотерапии [20]. Более того, согласно последним данным литературы, моторные флуктуации (колебания двигательной активности) и лекарственные дискинезии (насильственные движения) диагностируются на более ранних этапах лечения, если для их выявления используются специальные шкалы. Так, в течение двухлетнего периода лечения больных БП леводопой «истощение» эффекта дозы наблюдается в 38—50% случаев, феномен «включения—выключения» — в 5—10%, а лекарственные дискинезии — в 30%. Частота двигательных флуктуаций зависит и от стадии БП: на I стадии заболевания она составляет 10% случаев, на II стадии — 38%, а на III стадии — 50%. Патогенетическими факторами развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий являются: пульсирующая нефизиологическая стимуляция дофаминовых рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; утрата буферной функции нигростриарных нейронов; нарушение способности сохранившихся нигростриарных нейронов к захвату, депонированию леводопы и синтезу из неё дофамина; изменение функции постсинаптических дофаминовых рецепторов [20].

В настоящее время считается, что раннее назначение симптоматической терапии оказывает благоприятное влияние в отношении ближайшего долгосрочного улучшения двигательных симптомов (моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий) и качества жизни больных. Начало лечения сразу после диагностики заболевания рассматривается как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП [20].

При выборе противопаркинсонического препарата учитывают многие факторы: возраст больного, степень тяжести заболевания, наличие или отсутствие когнитивных расстройств, сопутствующие заболевания, стоимость лечения, социально-экономические факторы. Традиционно терапия ранних стадий начинается с назначения агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), амантадинов, реже ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), холинолитиков.

Cамому старейшему классу противопаркинсонических препаратов, применяемых с конца XIX века, относятся антихолинергические средства (холинолитики). В настоящее время они обычно назначаются относительно молодым пациентам (до 55 лет) с дрожательными формами БП при сохранных когнитивных функциях. Холинолитики незначительно влияют на ригидность и акинезию, постуральную нестабильность. Побочные эффекты (галлюцинации, дезориентация, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, задержка мочеиспускания, тахикардия и др.) при применении этой группы лекарственных средств встречаются значительно чаще, чем при применении других препаратов.

Амантадины увеличивают синтез дофамина и его высвобождение в синаптическую щель, вызывают торможение обратного захвата дофамина и, кроме того, обладают незначительным холинолитическим эффектом. Однако влияние на основные симптомы БП у амантадинов незначительное при их назначении в виде монотерапии.

Ингибиторы МАО типа В блокируют фермент, вызывающий окислительное расщепление моноаминов, в результате чего увеличивается количество дофамина в нейронах.

С 1971 г. в качестве терапии больных БП применяются АДР, которые благодаря своим химическим свойствам напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы, воспроизводя эффект дофамина [20]. Исторически они сначала назначались больным БП в качестве дополнения к леводопе, однако в дальнейшем было установлено, что на ранних стадиях АДР обладают сопоставимым по эффективности с леводопой эффектом. Кроме того, их раннее назначение приводит к уменьшению риска возникновения моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Они эффективно контролируют основные симптомы БП, в том числе тремор, уменьшают выраженность депрессии и тревоги, которые часто сопутствуют БП.

Современная терапия БП позволяет эффективно контролировать симптомы заболевания, но при этом не способна остановить или предотвратить дальнейшее повреждение дофаминсодержащих клеток. Проблема фармакотерапии БП связана с необходимостью длительной стимуляции высвобождения дофамина для снижения риска развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. В этой связи, поиск новых возможностей лечения был направлен на создание длительнодействующих препаратов с большим периодом полувыведения и пролонгированным высвобождением [11].

Период полувыведения из плазмы крови (Т1/2) АДР последнего поколения в 3–4 раза превышает период стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию дофаминовых рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность уже развившихся двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня леводопы в крови и изменением чувствительности рецепторов [20].

В последнее время в России регуляторные органы требуют не только подтверждение клинической эффективности и безопасности, но и подтверждение фармакоэкономической целесообразности применения препаратов, чему и посвящена данная статья.

Цель анализа

Целью данного анализа являлась оценка фармакоэкономических показателей эффективности и полезности затрат, а также оценка «влияния на бюджет» у пациентов с болезнью Паркинсона при применении противопаркинсонических препаратов в режиме монотерапии.

Задачи анализа

Задачи анализа включали в себя:

Методология анализа

Анализ литературных источников. Нами был проведён анализ литературных источников, посвящённых клиническим и фармакоэкономическим исследованиям по БП в следующих базах данных: PubMed, Current Contents, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, www.elibrary.ru. Ключевыми словами для поиска информации были следующие: cost-effectiveness, cost-utility, budget impact, QALY, Parkinson, UPDRS, фармакоэкономика, фармакоэкономический анализ, клинико-экономический анализ, Паркинсон.

Анализ российского рынка противопаркинсонических препаратов. При анализе данных о рынке препаратов для лечения БП была использована база данных аналитической компании IMS Health за 2014 г. [3].

Перспектива применения. Влияние на состояние здоровья и стоимость лечения БП были рассчитаны с точки зрения лиц, причастных к лечению БП или лиц, принимающих решение о возмещении затрат пациентам и их родственникам на противопаркинсонические препараты: организаторов здравоохранения, клинических фармакологов, главных специалистов, невропатологов, психиатров и пр.

Целевая популяция. Вновь диагностированные пациенты с БП на ранних стадиях по функциональной клинической шкале Hoehn и Yahr (HY I—III стадия), старше 60 лет, которым показано назначение монотерапии противопаркинсоническими препаратами (1я линия терапии).

Временной горизонт. Модель анализа охватывает интервал равный 1 году.

Препараты сравнения. При выборе препаратов сравнения мы ориентировались на:

Критерий эффективности. Клинический эффект противопаркинсонических препаратов оценивался в проценте пациентов, ответивших на лечение.

Критерии полезности (утилитарности). Клинический эффект противопаркинсонических препаратов оценивался по количественной шкале UPDRS— Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, части II (дневная активность) и III (степень выраженности двигательных нарушений — моторика) [1].

Методология фармакоэкономического анализа. При проведении фармакоэкономического анализа был использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [13], который включал анализ «эффективности затрат» (CEA), анализ «полезности затрат» (CUA), дисконтирование, анализ «влияния на бюджет», анализ чувствительности. Все экономические анализы выполнены в программе MS Excel, 2012.

Стоимость терапии побочных эффектов. В фармакоэкономическом анализе была учтена стоимость развивающихся при терапии побочных эффектов.

Дисконтирование. Дисконтирование исходов и затрат не проводилось, т.к. временной горизонт анализа не превысил 1 год [21].

Анализ эффективности затрат (Cost Effectiveness Analysis / CEA). Так как у сравниваемых стратегий лечения БП разные показатели эффективности и затрат был проведён анализ показателя эффективности затрат (cost-effectiveness ratio — CER) для каждого препарата. Доминирующей стратегией считалась та, у которой был наименьший показатель CER, рассчитанный по следующей формуле:

CER = DC ÷ Ef,

где DC — прямые медицинские затраты на лечение 1 больного;

Ef — эффективность, выраженная в % ответивших на лечение.

Анализ полезности затрат (Cost Utility Analysis / CUA). Показатель «полезности затрат» (CUR — cost-utility ratio) рассчитывали по следующей формуле:

CUR = DC ÷ Ut,

где DC — прямые медицинские затраты на лечение 1 больного;

Ut — показатель полезности или утилитарности, выраженный в баллах по шкале UPDRS части II и III.

Анализ влияния на бюджет (Budget Impact Analysis / BIA). Расчет влияния на бюджет был произведён на основании данных об объёме тендерных закупок по данным IMS за 2014 г. и усреднённых дневных доз.

Анализ чувствительности. Для проведения анализа чувствительности полученных результатов мы пошагово (±5%) увеличивали и уменьшали стоимости, эффективность (% ответивших на лечение) и полезность (баллы по шкале UPDRS) до ±25%, что приводило к соответствующим изменениям показателей бюджетных затрат, CER и CUR.

Экономические показатели. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2015 года. Окончательные расчёты выражены в показателях CER и CUR.

Основные результаты анализа

Препараты сравнения

Проноран® — пирибедил перорального применения в лекарственной форме с контролируемым высвобождением.

Эффективность препарата Проноран® в качестве монотерапии или в комбинации с леводопой при лечении болезни Паркинсона изучалась в ходе 3х двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (2 исследования по сравнению с плацебо и одно — по сравнению с бромокриптином). В исследованиях участвовало 1103 пациента 1—3й стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn & Jahr), 543 из которых получали Проноран®.

Показано, что Проноран® в дозировке 150–300 мг/сут эффективен при действии на все моторные симптомы с 30% улучшением по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS, III часть — двигательная) в течение более 7 мес. при монотерапии и 12 мес. в комбинации с леводопой. Улучшение по II части шкалы UPDRS — активность в повседневной жизни — было оценено в тех же значениях [5].

При монотерапии статистически значимое соотношение пациентов, нуждающихся в экстренном лечении леводопой, получавших пирибедил (16,6%), было меньше, чем в группе пациентов, получавших плацебо (40,2%).

При монотерапии БП Проноран® назначают от 150 до 250 мг (от 3 до 5 табл.) в день, разделив на 3 приёма; при необходимости приема препарата в дозе 250 мг рекомендуется принять 2 табл. по 50 мг утром и днём и 1 табл. вечером; в комбинации с препаратами леводопы — 150 мг (3 табл.) в день, разделив на 3 приёма.

При подборе дозы в случае её увеличения рекомендуется титровать дозу, постепенно увеличивая её на 1 табл. (50 мг) каждые 2 нед. [14].

Мирапекс® ПД (прамипексол). В 2012 г. в РФ был зарегистрирован прамипексол пролонгированного действия под торговым названием Мирапекс® ПД. К его преимуществам относятся: однократный приём в сутки, стабильная концентрации препарата в плазме крови, 24часовая продолжительность действия, а также увеличение комплаентности (приверженности больного к терапии).

Фармакотерапевтическая эффективность препарата Мирапекс ПД® была изучена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием большого числа пациентов с ранней стадией БП [2].

Мирапекс® ПД следует принимать 1 раз/сут., приблизительно в одно и то же время дня. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, их нельзя разжёвывать, разламывать или измельчать, но можно принимать независимо от приёма пищи. Если время очередного приёма препарата было пропущено, то в случае если с момента обычного времени приёма не прошло более 12 ч, следует принять препарат в суточной дозе. Если же прошло более 12 ч, то принимать препарат не следует, очередной приём должен состояться на следующий день в обычное время.

Пациентов, которые уже принимают Мирапекс®, можно перевести на приём Мирапекс® ПД в течение суток, в той же дозе.

При начальной терапии, как представлено ниже, дозу следует постепенно увеличивать, начиная со стартовой дозы 0,375 мг/сут. и затем повышать каждые 7 дней. Для предотвращения нежелательных побочных эффектов, дозу следует подбирать до достижения максимального терапевтического эффекта [14].

Если необходимо дальнейшее увеличение дозы, суточную дозу повышают на 0,75 мг через недельные интервалы до максимальной дозы 4,5 мг/сут.

В дальнейшем, при поддерживающем лечении, терапевтическая доза должна находиться в интервале от 0,375 мг до максимальной дозы 4,5 мг/сут. В основных исследованиях, проведённых в начальной и развёрнутой стадиях БП, в ходе повышения дозы, эффективность лечения наблюдалась, начиная с суточной дозы 1,5 мг. Это не исключает того, что у отдельных пациентов суточная доза может быть выше 1,5 мг, что может привести к дополнительному терапевтическому эффекту.

Реквип Модутаб® (ропинирол) является селективным неэрголиновым агонистом дофаминовых D2- и D3-рецепторов. Возможный механизм действия при лечении БП связан со стимулирующим влиянием на постсинаптические D2-рецепторы базальных ядер мозга (хвостатое ядро/скорлупа) [14].

Компенсируя дефицит дофамина, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами паркинсонизма. Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена «включения/ выключения» и эффект «конца дозы», связанные с длительной терапией препаратами леводопы, и позволяет уменьшать суточную дозу леводопы [14].

Препарат назначают внутрь 1 раз/сут. в одно и то же время вне зависимости от приёма пищи. Таблетки принимают целиком, не разжёвывая, не разламывая.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата.

Рекомендуется снижение дозы в том случае, если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы. При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с последующим постепенным увеличением дозы.

Следует иметь в виду необходимость титрования дозы при пропуске дозы (одной и более). При монотерапии рекомендованная начальная доза препарата Реквип Модутаб® составляет 2 мг 1 раз/сут. в течение одной недели. Впоследствии дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг/сут. [14].

Если после подбора дозы терапевтический эффект недостаточно выражен или является нестойким, можно продолжить увеличение суточной дозы препарата на 4 мг с интервалами 1–2 недели (до достижения необходимого терапевтического эффекта). Доза может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта и увеличена до максимальной дозы 24 мг 1 раз/сут.

Азилект® (разагилин). Максимальная концентрация разагилина в плазме крови достигается менее чем через один час после приёма; также препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Ввиду необратимого характера ингибирования МАО-B длительность эффекта разагилина не лимитирована периодом полужизни и его частый повторный приём не требуется. Поэтому разагилин принимается однократно в день (рекомендуемая средняя дозировка 1 мг/сут). Этот факт в сочетании с тем, что для разагилина не нужен период титрации, одинаково возможен приём с едой и натощак, а также обычно не требуется изменение дозировки у пожилых лиц, что значительно упрощает соответствующие схемы лечения и повышает комплаентность больных.

Препарат безопасен и у пациентов с когнитивными нарушениями. В отличие от ингибитора МАО первого поколения (селегелин) при метаболизме разагилина (Азилект®) не образуется амфетамин, в силу чего препарат не оказывает неблагоприятного влияния на психическую сферу.

Отсутствие необходимости в титровании дозы, безопасность препарата, возможность приёма 1 мг 1 раз в день резко повышают его привлекательность.

На ранней стадии заболевания разагилин (Азилект®) можно применять в качестве монотерапии. В дальнейшем к нему могут быть добавлены препараты АДР, амантадин или другие.

В результате проведённых расчётов, стоимость первого года терапии при использовании сравниваемых препаратов составила (табл.4):           

Стоимость первого года терапии с учётом лечения побочных эффектов (табл. 5) составила на препарате:                             

Эффективность препаратов сравнения

Были проанализированы данные клинических исследований: пирибедил [5], прамипексол [4], ропинирол [7], разагилин [6]. Сравнительная эффективность препаратов показана в табл. 6.         

Анализ «эффективности затрат»                       

При анализе «эффективности затрат» (CEA) мы получили, что препарат Мирапекс® ПД имеет наименьший показатель CER равный 31 499 руб. Таким образом, препарат Мирапекс® ПД является доминирующей схемой терапии, будучи одновременно наиболее эффективной и наименее затратной альтернативой (табл. 7).

Анализ «полезности затрат»

При анализе «полезности затрат» (CUA) мы получили, что препарат Мирапекс® ПД имеет наименьший показатель CUR равный 2 562 руб. за снижение степени нарушения дневной активности и выраженности двигательных нарушений на 1 балл по шкале UPDRS (табл. 8).

Анализ «влияния на бюджет»

В анализе «влияния на бюджет» учитывались только расходы на противопаркинсоническую терапию, поскольку предполагалось, что препараты для коррекции нежелательных реакций приобретаются за личные средства пациентов. Анализ затрат на терапию препаратами сравнения в течение 1 года (табл. 9) показал, что применение препарата Мирапекс® ПД приводит к значительной экономии за трат в системе здравоохранения.

Также был проведён анализ стоимости 1 года терапии препаратами сравнения с учётом возможной смены терапии по причине неэффективности (табл. 6), по истечении 6 месяцев с начала приёма (табл. 10).               

При этом стоимость терапии переключения была рассчитана исходя из предположения, что вероятности назначения каждого из оставшихся препаратов сравнения будут равны 33,3%.

Расчёт стоимости первого года терапии с учетом смены терапии по причине неэффективности (табл. 10) показал следующие затраты на 1 пациента в год:       

Затраты на одного пациента в год при замене терапии на терапию препаратом Мирапекс® ПД, с учётом замены назначенного препарата при неэффективности терапии после 6 месяцев приведены в табл. 11.                                         

Проведённый анализ «влияния на бюджет» (табл.9 и 11) показал, что наибольшая экономия бюджетных средств достигается при терапии БП препаратом Мирапекс® ПД.

Анализ чувствительности                  

В  настоящем  исследовании  проводился  двухфакторный анализ чувствительности.  Показатели эффективности и, отдельно, показатели полезности терапии пошагово ±5% изменяли в сторону увеличения, при одновременном снижении показателя стоимости терапии. Аналогично, изменяли показатели в сторону снижения эффективности / полезности и увеличения стоимости. Изменения значений показателей CER и CUR представлены на рисунках 1 и 2. Результат анализа чувствительности показал, что препарат Мирапекс® ПД остаётся наиболее затратно-эффективным (рис. 1) и утилитарно-эффективным (рис. 2) во всём диапазоне изменений показателей. Таким образом, анализ чувствительности подтвердил полученные результаты.

Основные выводы

Фармакоэкономический анализ показал:

Результаты проведённого фармакоэкономического анализа являются научным обоснованием для рассмотрения Мирапекс® ПД препаратом первой линии терапии при лечении ранних стадий болезни Паркинсона, как наиболее экономной и затратно-эффективной терапии.

Ограничения исследования

Проведённые нами фармакоэкономические анализы «эффективности затрат» и «полезности затрат» сравниваемых препаратов для лечения болезни Паркинсона имеют ряд ограничений: